丹參制劑與抗血小板化藥聯(lián)用現(xiàn)狀的思考

1、丹參制劑與抗血小板化藥聯(lián)用現(xiàn)狀的思考李春曉河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河南鄭州 450000內(nèi)容提要 血栓性疾病嚴重威脅人類健康，以活血化瘀為治法治則的含丹參類中成藥制劑在抗栓治療中地位顯要，現(xiàn)今抗血小板化藥的“抵抗”現(xiàn)象與指南推薦的尷尬境地，把抗血小板中藥的研究被推上風頭浪尖，找出安全有效的抗血小板中藥成為研究的重點。隨著丹參制劑及其單體和有效成分抗血小板作用實驗和臨床研究逐漸深入，丹參制劑在血栓性疾病中的治療地位被肯定。在實際臨床使用中，丹參制劑與抗血小板化藥聯(lián)合使用的情況確實普遍存在，對患者的血小板聚集率、凝血功能等可能引起患者出血的安全性風險問題研究缺乏?，F(xiàn)今在聯(lián)合抗血小板化藥安全性方面

2、的研究鳳毛麟角，故而針對丹參制劑抗血小板作用的研究提出應結(jié)合臨床實際使用狀況，注重藥物間相互作用，充分考慮效益風險比。對丹參制劑聯(lián)用抗血小板化藥研究可分別從實驗研究和臨床研究開展，注重藥物間安全性的探討?？衫盟幬锪餍胁W的方法為該類特點的聯(lián)合用藥提供方法學手段和評價體系，提高中成藥與化學藥聯(lián)合用藥安全性。關(guān)鍵詞 丹參制劑；抗血小板；聯(lián)用；現(xiàn)狀隨著臨床藥師制度的逐步推行，越來越多的臨床藥師深入到臨床實踐活動中，成為臨床治療團隊中的一員，參與患者治療的全過程，發(fā)現(xiàn)并解決臨床用藥中存在的問題。筆者在神經(jīng)內(nèi)科實踐當中發(fā)現(xiàn)具有活血化瘀作用的丹參制劑在臨床治療中占據(jù)著重要的地位，以治療缺血性腦卒中和冠心

3、病為例，在臨床實際治療過程中，除使用抗血小板阿司匹林、氯吡格雷等化藥外，通常還聯(lián)合使用丹參制劑。在我院承擔的一項大樣本多中心的流行病學研究關(guān)于丹紅注射液上市后不良反應集中監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)在缺血性腦卒中、冠心病住院患者中聯(lián)合使用阿司匹林或氯吡格雷的病例達36.43%，作為一名臨床藥師針對該使用現(xiàn)狀查閱文獻，探究臨床聯(lián)合使用的原因，聯(lián)合使用后的有效性和安全性。1抗血小板化藥的“抵抗”現(xiàn)象與指南推薦的尷尬血栓疾病嚴重威脅著人類的健康，血栓形成或栓塞是導致心、腦和外周血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死和致殘的直接原因。在血栓以及動脈粥樣硬化的形成等過程中，血小板粘附、聚集、釋放等功能異常起著重要的作用。因此，在

4、血栓性疾病中抗血小板治療占有十分重要地位。在血栓性疾病中，缺血性腦卒中、冠心病是臨床常見的需要抗血小板治療的疾病。而近10余年來，有較多關(guān)于阿司匹林等不良反應或治療失效的報道，綜合各類研究結(jié)果表明有5.5-61%人群存在阿司匹林失效1-3,4-30%的缺血性血管疾病患者未能從氯吡格雷抗血小板治療中獲益，即部分患者盡管服用了阿司匹林或氯吡格雷，仍未能避免缺血性血管事件發(fā)生3-5。故最近有學者提出阿司匹林“抵抗”和氯吡格雷“抵抗”的概念，抗血小板藥物的“抵抗”現(xiàn)象引起了較多的關(guān)注。在2010年AHA/ASA缺血性卒中和TIA二級預防指南中對非心源性栓塞的缺血性卒中或TIA抗血小板治療建議中不常規(guī)推

5、薦阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷，對于正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者，指出并沒有證據(jù)顯示增加阿司匹林劑量可使患者額外獲益，而對于正在服用阿司匹林期間發(fā)生腦卒中事件的患者，盡管通常考慮替換抗血小板藥物，但目前尚無關(guān)于此類病情中單藥或聯(lián)用藥物的研究。因此，抗血小板中藥的研究被推上風頭浪尖，找出安全有效的抗血小板中藥成為研究的重點。2丹參制劑在血栓性疾病中的治療地位被肯定目前具有抗血小板聚集作用的中成藥在我國被廣泛用于治療缺血性腦卒中、冠心病有多年，特別是以丹參制劑為主的以活血化瘀為治則治法的中成藥占據(jù)著重要的地位。越來越多的中醫(yī)中藥治療被納入了臨床診治指南中指導臨床用藥，在2010年的中國急性缺血性腦卒中

6、診治指南中明確把中醫(yī)中藥治療納入推薦范圍，可見中醫(yī)中藥治療在臨床地位不容小覷。在Stroke發(fā)表的一項系統(tǒng)評價6共納入191項臨床試驗，涉及21種中成藥共189項臨床試驗(19180例患者)的Meta分析明確表明21種中成藥可以改善神經(jīng)功能缺損，其中丹參制劑等中成藥顯示有相對更好的論文和病人數(shù)目。另外在針對相關(guān)丹參制劑治療效果的系統(tǒng)評價中得出的結(jié)果均是肯定的，其中關(guān)于復方丹參注射液治療腦中風的Meta分析7中提示對腦梗死治療有一定效果；在針對丹紅注射液治療腦梗死的系統(tǒng)評價8中表明丹紅注射液治療腦梗死的療效優(yōu)于目前臨床的常用藥物；另有兩項針對復方丹參滴丸所做的系統(tǒng)評價9-10均表明治療冠心病安全

7、有效。3丹參制劑及其單體和有效成分抗血小板作用實驗和臨床研究逐漸深入目前國內(nèi)針對丹參制劑的復方和單味研究以及有效成分和單體的實驗研究11均表明丹參制劑具有較好的抗血小板作用。丹參能有效抑制血小板聚集，降低血液粘稠度，擴張微血管，加快血流速度，增加血流量12，其體內(nèi)、體外實驗13-14均證實丹參可降低血小板的聚集性，防止血小板活化，阻止血栓形成的作用。有學者觀察到8種丹參素衍生物15均具有體外抗血小板聚集活性，另外有研究14針對丹參對全血粘度、紅細胞和血小板聚集功能的影響得出與華法令相當。在丹參與燈盞花素研究比較下16，得出丹參具有較強的抗血小板活性。丹參制劑從諸多實驗和臨床研究均證實其具有明顯

8、抗血小板聚集作用，復方丹參滴丸也被證實是從多部位、多層面和多靶點地抑制血小板的活化及聚集功能17。丹紅注射液也分別從實驗研究和臨床研究證實具有改善血液流變學、抗血小板聚集的作用，丹紅注射液是中藥丹參和紅花提取的中藥制劑，眾多研究顯示丹參能多層面、多部位、多靶點的抑制血小板聚集，紅花具有活血化瘀的療效且亦可以抑制血小板聚集18-19。4丹參制劑與抗血小板化藥聯(lián)合使用方面實驗研究和臨床研究現(xiàn)狀丹參制劑與抗血小板化藥聯(lián)用的實驗研究報道至今為止未檢索到，臨床研究報道也甚少。有臨床研究丹紅注射液聯(lián)合阿司匹林治療腦梗死療效確切20,丹紅注射液與氯吡格雷聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛患者臨床觀察中治療組在臨床癥狀、

9、血流動力學及血小板聚集率改善優(yōu)于對照組21。在當歸、紅花與硫酸氫氯吡格雷抗血小板聚集的相互作用的研究中當歸、紅花能顯著增強氯吡格雷抗ADP誘導的大鼠血小板聚集和動一靜脈旁路血栓的形成，顯著延長出血時間22。復方丹參滴丸干預阿司匹林抵抗的臨床試驗研究中表明復方丹參滴丸協(xié)同阿司匹林對冠心病患者血小板聚集功能的影響優(yōu)于單獨應用阿司匹林，復方丹參滴丸對非冠心病患者的血小板聚集也有明顯的降低作用，治療前后相比差異有統(tǒng)計學意義23。復方丹參滴丸可以增強患者對阿司匹林的敏感性，兩藥有協(xié)同抗血小板作用24。復方丹參滴丸還可以增強患者對氯吡格雷的敏感性，減輕氯吡格雷抵抗，兩藥有協(xié)同抗血小板聚集作用25。5展望以

10、上研究報道說明丹參制劑在血栓性疾病治療中的效果是肯定的，但也可發(fā)現(xiàn)存在的問題。目前研究方向大部分限于丹參制劑本身的實驗和臨床研究，且只注重研究抗血小板治療有效性作用，并沒有涉及研究藥物之間的量效關(guān)系，更沒有涉及藥物間的安全性。目前有專家在2010年天壇國際卒中會議中講述“卒中治療中中西醫(yī)藥物聯(lián)合應用存在的問題”中結(jié)合案例提出了中醫(yī)藥治療腦血管病安全性存在一定問題，并特別指出某些中成藥與阿司匹林聯(lián)合應用的安全性。在臨床實際使用中，丹參制劑與抗血小板化藥聯(lián)合使用的情況確實普遍存在，作為醫(yī)療團隊中的一員需要思考聯(lián)合使用后對患者的血小板聚集率、凝血功能等可能引起患者出血的安全性風險問題。而現(xiàn)今在聯(lián)合抗

11、血小板化藥安全性方面的研究鳳毛麟角，故而針對丹參制劑抗血小板作用的研究應結(jié)合臨床實際使用狀況，注重藥物間相互作用，充分考慮效益風險比。臨床研究有利于證實藥物的安全性和有效性，實驗研究有利于發(fā)現(xiàn)藥物深層次作用機制，對丹參制劑聯(lián)用抗血小板化藥研究可分別從實驗研究和臨床研究開展，注重藥物間安全性的探討。可利用藥物流行病學的方法為該類特點的聯(lián)合用藥提供方法學手段和評價體系，提高中成藥與化學藥聯(lián)合用藥安全性。如這方面取得重大進展，可為丹參制劑聯(lián)合抗血小板化藥安全合理使用提供依據(jù)，對抗血小板中藥的發(fā)展及與血小板相關(guān)復雜性疾病的防治都將具有重要意義。參考文獻:1 Hovens M M,Snoep J D,E

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