中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的總體設(shè)計(jì)思路

1、2 中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的總體設(shè)計(jì)思路從理論上講，中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的研制與西藥緩控釋制劑沒有本質(zhì)上的區(qū)別，然而，由于中藥及其復(fù)方具有多成分、多作用、多途徑、多靶點(diǎn)整合調(diào)節(jié)的作用，它不同于結(jié)構(gòu)清楚、成分單一、作用靶點(diǎn)明確的化學(xué)藥品，加之中藥緩控釋制劑的發(fā)展相對較晚，還未形成自己的理論與技術(shù)體系，其理論與技術(shù)的應(yīng)用大多是從西藥的緩控釋制劑中照搬過來，由于中藥固有的特性，西藥緩控釋理論及技術(shù)往往并不完全適用于中藥。目前，中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的理論及技術(shù)體系尚處于研究與完善階段，制備中藥緩釋、控釋制劑還存在許多困難，在制劑過程及質(zhì)量評價(jià)中還存在很大的難度。中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的研究常分為以下幾個(gè)步驟：藥材

2、的前處理，有效成分的確定及其藥代動(dòng)力學(xué)研究，緩控釋制劑處方設(shè)計(jì)（輔料、制備方法），緩控釋制劑的質(zhì)量綜合評價(jià)（體外釋放度、有效成分的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、生物利用度、），緩控釋制劑的釋藥機(jī)理研究2.1藥材的前處理研制中藥及復(fù)方緩控釋制劑的前提是，明確其藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，最起碼要明確中藥及復(fù)方中每一中藥起藥效作用的有效部位或有效成分群及其主要的有效成分。這樣才能明確中藥提取分離的對象，為中藥制劑制備過程的前處理及緩釋制劑的設(shè)計(jì)、制備與評價(jià)打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。中藥成分復(fù)雜，即使是單味中藥，往往含有數(shù)類、幾十種甚至于上百種化學(xué)成分，其活性成分往往不明確，雜質(zhì)含量較高，服用量大，使得中藥緩釋制劑的研究很

3、難進(jìn)行。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)處方的功能主治，結(jié)合藥效學(xué)試驗(yàn)，對中藥進(jìn)行提取、分離、純化，這是中藥緩釋制劑與西藥緩釋制劑最大區(qū)別之處，也是中藥緩釋制劑制備的關(guān)鍵技術(shù)之一，是中藥制劑成型工藝的基礎(chǔ)。近年來，超臨界流體萃取法、超聲提取法、加壓逆流提取法、酶法、旋轉(zhuǎn)提取法等新提取方法的廣泛應(yīng)用，大大地提高了提取效率，降低了有效成分的損耗。同時(shí)，新的分離與純化方法如絮凝法、大孔樹脂吸附法、超濾法、高速離心法、分子蒸餾技術(shù)等的應(yīng)用，使中藥提取物“去粗存精”更加完善。不僅使分離純化的操作易于進(jìn)行，雜質(zhì)去除比較完全，而且能很好地保存有效成分。2.2 主要有效成分的確定及其藥代動(dòng)力學(xué)研究中藥及其復(fù)方成分復(fù)雜

4、，包括有效成分、無效成分、毒性成分，如何確定中藥或中藥復(fù)方中的有效成分呢？首先必須選擇適宜的溶媒，將藥材進(jìn)行提取，應(yīng)用化學(xué)分離手段，按化學(xué)性質(zhì)將復(fù)雜的化學(xué)成分或組分進(jìn)行分類，然后在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，根據(jù)處方的功能主治選擇合適的藥理模型和指標(biāo)，對分離的各部分進(jìn)行體內(nèi)外的藥效學(xué)試驗(yàn)，確定有效組分或有效成分，最后對有效成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析與鑒定。有效成分必須被機(jī)體吸收進(jìn)入血液循環(huán)，傳輸?shù)桨衅鞴?、靶組織才能發(fā)揮療效，也就是說方劑中的有效成分必須是能被機(jī)體吸收利用并在體內(nèi)產(chǎn)生與方劑治療作用相關(guān)的藥效作用的化學(xué)成分。在有效成分確定的基礎(chǔ)上，對有效成分進(jìn)行體內(nèi)藥代動(dòng)學(xué)試驗(yàn)及藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，獲取吸收速度常數(shù)(K

5、a)、表觀分布容積(V)、消除速度常數(shù)(K)、絕對生物利用度(F)等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并依據(jù)各主要有效成分在制劑的地位或權(quán)重，通過獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)緩釋給藥系統(tǒng)的劑量與用量，為理想中藥緩釋制劑研究奠定基礎(chǔ)。2.3緩控釋制劑處方設(shè)計(jì)首先應(yīng)根據(jù)處方中主要有效成分的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)，如有效血藥濃度、生物半衰期等確定處方劑量及給藥途徑，選擇滿足于臨床需要的劑型。再根據(jù)各種劑型的制備特點(diǎn)，選擇相應(yīng)的制備方法及輔料。如果是以中藥中提取分離的單體成分作為中藥緩控釋制劑的中間體，由于其純度高、結(jié)晶性好，物理化學(xué)性質(zhì)比較清楚，易于篩選出適宜的緩釋輔料和設(shè)計(jì)出合理的制劑處方制成理想的緩控釋制劑，其制備成型工藝與化學(xué)

6、藥品緩控釋制劑研究無本質(zhì)上的區(qū)別。然而，大多數(shù)中藥及其復(fù)方很難以一個(gè)或幾個(gè)單體成分作為中間體原料，一般為有效部位或有效成分群，是由許多成分組成的混合體，其形式一般為膏狀物或無定形粉末，物理化學(xué)性質(zhì)也比較復(fù)雜，給緩控釋輔料的篩選及制劑處方的設(shè)計(jì)加大了難度。因此，大多數(shù)中藥緩控釋制劑的研究不能完全照搬化學(xué)藥品緩控釋制劑的方法，必須根據(jù)中間體的性質(zhì)，借鑒化學(xué)藥品緩控釋制劑的理論與技術(shù)，通過大量的試驗(yàn)研究，篩選適宜的緩釋制劑的的輔料，并對制劑處方及成型工藝進(jìn)行優(yōu)化，是中藥緩釋制劑研究的關(guān)鍵之一。2.4緩控釋制劑的質(zhì)量綜合評價(jià)長期以來，中藥制劑的質(zhì)量控制一直制約著中藥的現(xiàn)代化，其主要原因是中藥化學(xué)成分復(fù)

7、雜、影響因素多、有效成分不清楚、并且含量低，難以使中藥制劑的質(zhì)量達(dá)到穩(wěn)定可控的要求。并非所有的中藥有效成分都能作為指標(biāo)成分來對制劑的質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控，因?yàn)槟壳爸兴幹械暮芏嘤行С煞纸Y(jié)構(gòu)并不清楚，沒有相應(yīng)的對照品及檢測方法。如何選擇中藥制劑的指標(biāo)成分呢？首先，指標(biāo)成分應(yīng)該是中藥中的特征成分，并能反映該中藥在制劑中的存在及程度；其次，該成分應(yīng)具有穩(wěn)定、可行的檢測手段和方法；再次，該成分應(yīng)是活性成分，最好是有效成分。指標(biāo)成分確定后，才能有效地監(jiān)控中藥制劑的質(zhì)量，建立相應(yīng)的質(zhì)量評價(jià)體系（檢測項(xiàng)目、方法、標(biāo)準(zhǔn)）。中藥緩釋制劑的質(zhì)量評價(jià)體系，應(yīng)該包括以下5個(gè)方面的內(nèi)容。(1)制劑學(xué)常規(guī)項(xiàng)目的檢查，如片劑的外觀、

8、片重差異等，小丸的水分、圓整度、重量差異等，微球的外觀特性、粒度分布、流動(dòng)性等。(2)定性檢查，包括化學(xué)特征反應(yīng)檢識、薄層色譜檢識等 (3)指標(biāo)成分的定量測定。(4)制劑體外釋藥特性與體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程，及體內(nèi)外釋藥的相關(guān)性測定。（5）建立中藥緩釋制劑色譜的指紋圖譜。對中藥緩釋制劑的質(zhì)量進(jìn)行綜合評價(jià)，保證制劑臨床的有效性及質(zhì)量的可控性。92.5中藥緩控釋制劑釋藥機(jī)理的研究10中藥緩控釋制劑的釋藥機(jī)理與化學(xué)藥品緩控釋制劑的釋藥機(jī)理是相同的，只是由于中藥本身固有的復(fù)雜性，其影響因素多，使得其釋藥機(jī)理的研究有相當(dāng)?shù)碾y度，目前關(guān)于中藥緩控釋制劑的釋藥機(jī)理的研究還處于探索階段，這方面的研究也逐漸增多

9、。緩控釋系統(tǒng)按結(jié)構(gòu)及聚合物的性質(zhì)不同，可以分為貯庫型或膜控型、滲透泵型、骨架型和生物降解型。貯庫型或膜控型釋藥系統(tǒng)的釋藥機(jī)理是擴(kuò)散控釋，主要是通過大孔膜、微孔膜和無孔膜的途徑進(jìn)行擴(kuò)散，釋藥速率主要取決于聚合物膜的性質(zhì)、形狀、厚度、面積以及系統(tǒng)存在的形式。滲透泵型是靠系統(tǒng)中水溶性物質(zhì)或固體鹽產(chǎn)生的高滲壓將系統(tǒng)中的藥物泵出，其釋藥速率與半透膜的厚度、孔徑、孔率、片芯的處方以及釋藥小孔的直徑有關(guān)，而與胃腸道的PH值無關(guān)。骨架型按系統(tǒng)在釋藥過程中完整性可分為溶蝕型骨架系統(tǒng)、溶脹型骨架系統(tǒng)、整塊系統(tǒng)。溶蝕型骨架系統(tǒng)在釋藥過程中骨架被溶解或降解，其釋藥機(jī)理與生物降解型相似；溶脹型系統(tǒng)在整個(gè)釋藥過程中系統(tǒng)不

10、被液體介質(zhì)溶蝕，但能吸收大量的液體介質(zhì)（約30%-90%）而體積脹大，形狀可能改變，系統(tǒng)的釋藥速率與藥物本身的擴(kuò)散性質(zhì)及水分子攝入速率有關(guān)；整塊系統(tǒng)是藥物溶解或分散于不溶蝕型聚合物材料中，在釋藥過程中保持系統(tǒng)的完整性，按藥物在系統(tǒng)中的存在形式，整塊系統(tǒng)又分為整塊溶解系統(tǒng)和整塊分散系統(tǒng)，整塊溶解系統(tǒng)是藥物溶解在非溶蝕性聚合物的骨架系統(tǒng)，其釋藥機(jī)理較復(fù)雜，完整地計(jì)算釋藥過程比較困難。整塊分散系統(tǒng)是藥物分散在非溶蝕性聚合物的骨架系統(tǒng)，其釋藥過程受到聚合物材料、藥物溶解度、幾何形狀、載藥量以及藥物粒子在釋藥時(shí)溶解擴(kuò)散的動(dòng)態(tài)過程等因素的影響。生物降解型系統(tǒng)是藥物被包裹、溶解或分散于聚合物中，主要通過聚合

11、物的降解釋藥，按聚合物降解的方式可分為非均勻降解（又稱表面降解）和均勻降解（又稱本體降解），系統(tǒng)的釋藥過程與聚合物的降解方式和藥物在聚合物中的擴(kuò)散行為有關(guān)，表面降解的釋藥速率與系統(tǒng)的表面積/體積比以及系統(tǒng)的形狀有關(guān)，面本體降解的釋藥過程與聚合物的降解方式和藥物在聚合物中的擴(kuò)散行為無關(guān)，隨著聚合物的降解，其釋藥速率增加。中藥緩控釋系統(tǒng)的各種釋藥模式較為復(fù)雜，往往是多種釋藥模式同時(shí)共存。中藥緩控釋機(jī)理的研究還需要作大量的工作和努力。2.6中藥緩控釋給藥系統(tǒng)研究總體思路流程圖處方藥材前 處 理提 取分離純化炮制加工提取溶媒提取方法超臨界流體萃取超聲提取逆流提取酶法提取有效成分的確定及藥代動(dòng)力學(xué)研究制劑處方設(shè)計(jì)質(zhì)量綜合評價(jià)釋藥機(jī)理研究主要物質(zhì)組分藥效學(xué)篩選有效物質(zhì)組分有效成分藥代動(dòng)力學(xué)研究有效成分藥動(dòng)學(xué)參數(shù)處方劑量給藥途徑劑型選擇