腫瘤分子靶向醫(yī)治進展

1、腫瘤分子靶向醫(yī)治進展【關(guān)鍵詞】腫瘤分子靶對無法手術(shù)切除的腫瘤，化療和放療仍然是目前的一線醫(yī)治方式，盡管隨著新一代化療藥物如紫杉醇、吉西他賓的應用，患者的生存取得必然益處，但大多數(shù)癌癥患者的預后仍較差。近數(shù)十年來化療要緊利用細胞毒性藥物，研究人員一直在試圖尋覓新的化療藥物以殺滅腫瘤細胞并盡可能減少對正常細胞的損害，盡管在這方面的研究花費龐大，但進展卻超級緩慢。另外，機體對化療藥物的耐藥性也使其療效進一步降低。由于連年來無法提高傳統(tǒng)醫(yī)治方式的療效，使癌癥研究人員盡力尋覓一條醫(yī)治癌癥的全新途徑。最近幾年來分子靶向醫(yī)治研究取得重大進展1，這些研究通過對調(diào)劑細胞增殖和轉(zhuǎn)移通路的深切了解，發(fā)覺了新的腫瘤醫(yī)

2、治靶點，并進一步增進了靶向醫(yī)治的進展，新的抗腫瘤藥物的數(shù)量不斷增加，在目前正在進行臨床實驗的抗腫瘤藥物中，有近一半是血管生成抑制劑。這些新藥物與傳統(tǒng)醫(yī)治方式的結(jié)合有望成為醫(yī)治腫瘤的有效手腕，顯著提高腫瘤醫(yī)治的療效。1 血管生成與腫瘤進展人類腫瘤大多數(shù)是上皮組織來源，正常上皮細胞向腫瘤細胞的惡性轉(zhuǎn)化是一個超級復雜的多步驟進程。所有腫瘤發(fā)生都需要有部份基因突變，通常需要涉及多種基因如原癌基因、抑癌基因和調(diào)劑細胞周期的基因。一旦細胞失去對生長與割裂的正常操縱，就會大量增殖形成初始腫瘤灶，在這一時期腫瘤通常比較小，其營養(yǎng)通常由臨近的血管彌散供給，隨著腫瘤細胞數(shù)量的增加至107以上或腫瘤灶慢慢增大至2m

3、m3時，彌散作用就不能知足腫瘤的生長需要2,癌腫開始缺乏營養(yǎng)成份如氧和葡萄糖，這時腫瘤內(nèi)部微環(huán)境中內(nèi)皮抑制因素與血管生成刺激因素之間的平穩(wěn)打破，血管生成機制開始啟動，而這一機制與腫瘤的血管靶向醫(yī)治緊密相關(guān)3。盡管有證聽說明這一機制可能與腫瘤細胞進展進程中的不可逆轉(zhuǎn)變有關(guān)，更多研究說明血管生成是在腫瘤形成進程中由于缺乏氧和其他營養(yǎng)成份的微環(huán)境所誘導形成的，例如許多正常細胞在缺氧的情形下會釋放血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。血管生成機制啟動后，新生血管進入腫瘤以維持腫瘤的生長和進展。另外，腫瘤中的新生血管由于其排列紊亂和不成熟的特性，使腫瘤細胞容易發(fā)生播散和轉(zhuǎn)移4。2 腫瘤血管生成抑制劑腫瘤的生長需

4、要血管生成，抗血管生成能夠成為有效的抗癌策略，這一觀點已經(jīng)提出連年，但直至20世紀90年代才由Folkman等學者大力提倡2,5，隨后關(guān)于血管生成的研究慢慢增多，并取得了關(guān)鍵性進展。有兩個觀點增進了腫瘤抗血管生成的研究，第一：健康成人一樣新生血管較少，因此通常以為抗血管生成副作用較?。坏诙貉苌蛇M程中所涉及的內(nèi)皮細胞是正常細胞，不存在基因組不穩(wěn)固性，這就意味抗血管生成醫(yī)治不太會產(chǎn)生耐藥性。許多癌癥引發(fā)的死亡是由于腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移，一旦腫瘤轉(zhuǎn)移超出局部區(qū)域，手術(shù)和放療就難以發(fā)揮作用而需要進行全身系統(tǒng)性醫(yī)治，Weidner等研究說明血管生成活性與腫瘤轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)6,抗血管生成能夠?qū)⑥D(zhuǎn)移性病灶作為

5、重要作用靶點發(fā)揮療效。大量研究證明VEG醫(yī)腫瘤血管生成調(diào)劑的關(guān)鍵因素7,VEGF是內(nèi)皮細胞的特異性生長因子，在血管生成活躍組織(如腫瘤、傷口、女性生殖道組織等)之外較少表達，因此VEGFIg夠作為抗血管生成的關(guān)鍵分子靶點。目前普遍以為VEGFW導血管生成是由VEGFW位于血管內(nèi)皮細胞表面的VEGF5體2(VEGFR2)結(jié)合所介導，VEGFfVEGFR2結(jié)合后引發(fā)VEGFR2形成二聚體誘使酪氨酸激酶(TKO介導的磷酸化，并進一步激活相關(guān)下游信號轉(zhuǎn)導通路。Ferrara等研究說明VEG用)封鎖型抗體能夠抑制大鼠中人種植性腫瘤的生長9,這一結(jié)果增進了抗VEGF復合物作為抗癌藥物的進展，包括抗VEGF

6、抗體如Bevacizumab(Avastin)和抑制VEGFR2酪氨酸激酶活性的小分子制劑9,10。3新的抗腫瘤藥物的關(guān)鍵分子靶點血管生成是目前研究的熱點，VEG刑VEGFR2都是靶向醫(yī)治的關(guān)鍵分子，除此之外還存在其他新的抗癌藥物和靶向醫(yī)治的關(guān)鍵分子如表皮生長因子受體EGFR（HER1）和相關(guān)受體HER二、BcrAbl、cKit和CD2淮11。目前臨床上已經(jīng)批準或正在進行臨床實驗的分子靶向藥物能夠分為兩類：單克隆抗體和小分子TK酶抑制劑，單克隆抗體能夠使特定癌細胞過度表達的受體封鎖12,而與TK酶活性有關(guān)的跨膜受體那么是調(diào)劑腫瘤或腫瘤血管生長的調(diào)劑因子，TK酶抑制劑的作用位點就在TK酶與這些受

7、體的ATP酶結(jié)合點上13。目前臨床上應用的單克隆抗體有Bevacizumab（抗VEG航體）和Cetuximab（抗EGF而體）用于結(jié)直腸癌14、Herceptin（抗HER2抗體）用于乳腺癌15、Rituximab（抗CD2噴體）用于B細胞非霍杰金淋巴瘤16;小分子TK酶抑制劑有Gefitinib（IressaEGFR抑制劑）用于非小細胞肺癌17、Glivec（cKit抑制劑）用于慢性粒細胞性白血病和胃腸道間質(zhì)瘤18。分子靶向藥物具有選擇性作用，作用于單個靶點的藥物可能具有較好的耐受性9,因此增加了聯(lián)合用藥的可能，但是單靶點藥物的有效性更易致使腫瘤耐藥13,因此長期抗腫瘤醫(yī)治需要一種能作用于

8、多條通路多個靶點的單分子藥物或多個單靶點藥物的序貫聯(lián)合應用。前者例如ZD6474能夠抑制腫瘤中兩條關(guān)鍵通路：VEGFB托的腫瘤血管生成和VEGF腋托的腫瘤細胞增殖19。分子靶向藥物還能夠與其他抗癌方式如化療、放療等結(jié)合而沒有顯著增加毒性作用。4靶向醫(yī)治的臨床應用分子靶向藥物的臨床應用或評判能夠了解在多大程度上能夠?qū)崿F(xiàn)靶向醫(yī)治的預期療效，最近Bevacizumab在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的成功應用證明了抗VEGF途徑醫(yī)治作用，Hurwitz等比較了Bevacizumab聯(lián)合IFL方案（伊列替康、5FU和亞葉酸鈣）與單用IFL方案醫(yī)治晚期結(jié)直腸癌患者的療效，Bevacizumab聯(lián)合IFL方案的中位

9、生存期為個月，而單用IFL方案的中位生存期為個月20,這一結(jié)果不僅證明了VEGF言號通路能夠作為癌癥醫(yī)治的有效靶點，同時也證明了分子靶向醫(yī)治在臨床上能夠取得較好療效，使患者能從中獲益，Bevacizumab和其他分子靶向藥物對初期腫瘤的作用還有待更多的臨床實驗。這些藥物與其他抗腫瘤方式或分子靶向藥物之間的聯(lián)合應用可能是最適宜的醫(yī)治策略，Hurwitz等研究說明Bevacizumab只有與細胞毒性藥物聯(lián)合利用才有顯著的臨床作用，單獨利歷時療效較差20。研究人員推測Bevacizumab不僅能夠抑制腫瘤新生血管形成而且能夠通過去除多余的VEG襁腫瘤血管“正常化”，增加血流量使隨后應用的細胞毒性藥物

10、能發(fā)揮出更為有效的作用2122。抗血管生成醫(yī)治如何發(fā)揮其抗腫瘤的確切機制和在如何設計最正確的醫(yī)治方案等方面還有許多問題有待進一步研究。5靶向醫(yī)治的研究展望臨床實驗證明Bevacizumab能夠抑制但卻不能完全阻止腫瘤的生長，抗血管生成醫(yī)治為何無法取得更為長期的療效乃至是治愈腫瘤呢？這一問題無疑超級復雜，一個可能的說明是VEG環(huán)是腫瘤產(chǎn)生的唯一的血管生成因子，事實上許多研究結(jié)果已經(jīng)說明多數(shù)腫瘤能夠產(chǎn)生多種血管生成因子如胰島素樣生長因子1(IGF1)、腫瘤壞死因子0c(TNF%)、轉(zhuǎn)化生長因子(3(TGF(3)等2324,腫瘤內(nèi)不同壓力因素能夠誘導產(chǎn)生不同的血管生成因子，例如缺氧能夠誘使VEGF勺

11、產(chǎn)生25,而氧化劑除誘使VEG產(chǎn)生外還能夠誘使強烈血管生成劑IL8的產(chǎn)生26。Brown等研究說明在大鼠膀胱癌模型中，封鎖型抗VEG航體能夠使腫瘤縮小50%而在大鼠飲用水中同時加入氧化劑那么能夠使腫瘤消失27。另一種引發(fā)關(guān)注的抗癌方式是腫瘤血管靶向醫(yī)治28,作用靶點也是血管內(nèi)皮細胞，與抗血管生成醫(yī)治相較其策略是破壞腫瘤血管而不是抑制新生血管形成，這兩種方式能夠聯(lián)合利用，腫瘤血管靶向醫(yī)治能夠破壞腫瘤血管使腫瘤崩解，然后長期利用抗血管生成藥物能夠抑制腫瘤的再生長。可否給患者帶來臨床益處是評判任何一種靶向醫(yī)治藥物成功與否的最終依據(jù)，在目前有關(guān)抗血管生成藥物的臨床實驗中，需要有一種快速有效的生物標志物

12、來提高實驗設計以確信藥物的劑量并監(jiān)測臨床反映。Miller等溫習了一系列有關(guān)腫瘤血管顯影技術(shù)的文獻，腫瘤血管顯影技術(shù)包括正電子發(fā)射成像(PET、運算機斷層掃描（CD、磁共振成像（MRD、超聲和光顯影等，文獻指出這些方式目前已經(jīng)在臨床中利用并討論了哪些方式在監(jiān)測腫瘤醫(yī)治反映方面較為靈敏，這些技術(shù)將成為評判新藥物臨床有效性的重要輔助工具29。目前臨床上已經(jīng)有多種靶向醫(yī)治藥物正在利用，既有針對腫瘤細胞的也有針對腫瘤血管的，但是分子靶向醫(yī)治還存在很多挑戰(zhàn)，靶向醫(yī)治的許多方面有待進一步明確，包括醫(yī)治方案的合理設計、如何與傳統(tǒng)抗腫瘤方式的聯(lián)合應用、靶向醫(yī)治藥物之間聯(lián)合應用和如何識別那些可能對靶向醫(yī)治起作用

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