IND(API部分)研發(fā)流程

1、IND（API部分）研發(fā)流程小試工藝研究一 工藝路線的開(kāi)發(fā)階段（一）：工藝路線的選擇質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，不同的工藝路線導(dǎo)致API的雜質(zhì)譜會(huì)有較大的區(qū)別。故在工藝路線開(kāi)發(fā)階段，需要對(duì)路線全面的工藝分析（反應(yīng)條件是否苛刻，是否用到有毒物料）。對(duì)不同的工藝路線，分析每個(gè)反應(yīng)步驟的反應(yīng)機(jī)理，后處理方案等，對(duì)工藝路線的雜質(zhì)譜有一個(gè)大致的判斷。綜合分析，確定擬開(kāi)發(fā)的工藝路線。然后，根據(jù)注冊(cè)申報(bào)指導(dǎo)原則要求，確定工藝路線的起始原料，并結(jié)合文獻(xiàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵起始原料對(duì)API質(zhì)量影響的控制策略。（二）：工藝路線摸索（打通工藝階段） 1：反應(yīng)設(shè)計(jì) 工欲善其事 ，必先利其器。在開(kāi)始工藝摸索之前，我們要比較全面的了解原料，試劑，

2、溶劑，催化劑及各中間體的物理化學(xué)性質(zhì)。例如：化合物的溶解度，為選擇適宜的反應(yīng)介提供了參考；根據(jù)化合物的化學(xué)性質(zhì)，結(jié)合反應(yīng)的機(jī)理，我們可以在理論上分析反應(yīng)過(guò)程中的物料平衡，副反應(yīng)。對(duì)副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物-雜質(zhì)，做到心中有數(shù)，為后處理設(shè)計(jì)提供思路和依據(jù)。 2：后處理設(shè)計(jì) 后處理的目的：一般原則就是盡可能的得到純度較高的主產(chǎn)物。一個(gè)好的后處理方法，能使主產(chǎn)物和副產(chǎn)物、雜質(zhì)有效的分離。后處理設(shè)計(jì)的關(guān)鍵是利用主產(chǎn)物與副產(chǎn)物、雜質(zhì)之間的物理化學(xué)性質(zhì)差異，分離純化得到較高純度的主產(chǎn)物。中間體的純度，直接影響API的質(zhì)量（含量、有關(guān)物質(zhì)、溶殘、重金屬以及熾灼殘?jiān)龋?3：在打通工藝階段，我們還需要完成以下的研

3、究工作。（1） 分析部門(mén)開(kāi)發(fā)初步的分析方法。（2） 工藝雜質(zhì)研究除了中間體、降解雜質(zhì)，工藝雜質(zhì)往往是雜質(zhì)研究中的重中之重。合成部門(mén)在此階段，通過(guò)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)主要的工藝雜質(zhì)。并結(jié)合文獻(xiàn)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，分析判斷產(chǎn)生主要工藝雜質(zhì)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。判斷關(guān)鍵的工藝雜質(zhì)，經(jīng)驗(yàn)告訴我們：關(guān)注HPLC上主峰之后的雜質(zhì)。HPLC上主峰之前的雜質(zhì)，通過(guò)重結(jié)晶的方式，都比較容易的有效除去；而主峰之后的一些雜質(zhì)，很難通過(guò)重結(jié)晶的方式有效的除去。那些物理化學(xué)性質(zhì)與API相似相近的雜質(zhì)，往往很難通過(guò)重結(jié)晶方式有效除去，對(duì)于這種情況，我們需要往前追溯其雜質(zhì)，弄清楚該雜質(zhì)的來(lái)源及衍化。同時(shí)，對(duì)于關(guān)鍵工藝雜質(zhì)，我們需要通

4、過(guò)合成或者分離純化手段（制備HPLC），拿到樣品，通過(guò)結(jié)構(gòu)確證明確其結(jié)構(gòu)，并推斷其物理化學(xué)性質(zhì)，找出與API之間的性質(zhì)差異，為雜質(zhì)控制提供思路和方案。工藝雜質(zhì)的來(lái)源及API質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)雜質(zhì)來(lái)源質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)控制措施a未反應(yīng)完或殘留的原料中間體高反應(yīng)優(yōu)化、后處理優(yōu)化、重結(jié)晶等b反應(yīng)的副反應(yīng)高反應(yīng)優(yōu)化、后處理優(yōu)化、重結(jié)晶等c原料中間體中的雜質(zhì)與另一原料中間體反應(yīng)較高控制原料中間體中的參與反應(yīng)的雜質(zhì)d原料中間體中的雜質(zhì)與另一原料中間體中的雜質(zhì)反應(yīng)低重結(jié)晶e原料中間體中的雜質(zhì)未發(fā)生任何化學(xué)反應(yīng)低重結(jié)晶 （3） 打通工藝的樣品與小試三批驗(yàn)證的樣品相比：由于工藝路線一般不存在重大的改變，因此樣品的雜質(zhì)譜應(yīng)該

5、基本一致，唯一的差別在于雜質(zhì)水平的高低。故個(gè)人認(rèn)為，打通工藝的樣品還可用于以下的研究。1：鹽型的研究2：晶型的研究對(duì)于me-too創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，可根據(jù)陽(yáng)性藥的藥理毒理文獻(xiàn)資料，判斷IND吸收過(guò)程的限速步驟。難溶性藥物的溶出是吸收過(guò)程中的決速步驟，因此API的晶型直接影響著藥物的溶出和在生物體體內(nèi)的吸收。一般來(lái)說(shuō)，API晶型的溶解度順序是：無(wú)定型亞穩(wěn)晶型穩(wěn)定晶型。晶型研究的一般內(nèi)容：晶型的摸索晶體的熔點(diǎn)、溶解度、粒度等；晶型的穩(wěn)定性研究，影響因素條件下，考察晶型的穩(wěn)定性；擬定晶型的轉(zhuǎn)晶研究擬定動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)用或擬上市API晶型擬定晶型的工藝研究：攪拌方法，靜置、攪拌結(jié)晶方式（自然、冷卻、晶種）

6、干燥工藝（水份標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)晶水的判斷TG、DSC、單晶培養(yǎng)，干燥方式，干燥溫度）制劑工藝模擬（研磨、濕法制粒、壓片等）建立擬定晶型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（熔點(diǎn)、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。 3：影響因素預(yù)試驗(yàn)-降解雜質(zhì)的研究 分析部門(mén)可用打通工藝的樣品進(jìn)行影響因素預(yù)試驗(yàn)。在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善分析方法；合成部開(kāi)始降解雜質(zhì)研究（降解雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備）。二 工藝路線的優(yōu)化工藝路線優(yōu)化主要內(nèi)容：摸索路線的最佳工藝條件，關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)鍵工藝步驟以及關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟對(duì)API的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這部分研究包括：1. 在不產(chǎn)生雜質(zhì)的條件下盡量合并反應(yīng)步驟。2. 在不影響收率

7、和質(zhì)量的條件下盡量減少溶媒和其他輔助原料。3. 盡量避免采用無(wú)水、無(wú)氧、易爆炸、易中毒工藝。4. 盡量避免采用價(jià)格昂貴的原輔料，避免高污染的工藝。5. 盡量對(duì)原輔料回收套用。6. 對(duì)溫度，壓力，反應(yīng)介質(zhì)及其他參數(shù)挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。7. 結(jié)晶工藝的優(yōu)化。在工藝優(yōu)化階段后期，確定各步反應(yīng)的工藝步驟和工藝條件，并在確定的工藝步驟和工藝參數(shù)下，小試生產(chǎn)一批。分析部門(mén)可用改進(jìn)后的分析方法對(duì)小試樣品預(yù)全檢；如有超標(biāo)項(xiàng)目，分析原因，追溯工藝進(jìn)一步優(yōu)化，直到合格樣品。合成部門(mén)用合格的樣品制備精制對(duì)照品。另外還需完成中間體對(duì)照品（結(jié)構(gòu)確證圖譜），雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品（工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)）。合成部門(mén)將中間體對(duì)照品、雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品、A

8、PI精制對(duì)照品提供給分析部門(mén)，然后分析部門(mén)開(kāi)始準(zhǔn)備API質(zhì)量研究。三 小試工藝驗(yàn)證工藝優(yōu)化完成之后，進(jìn)入小試工藝驗(yàn)證階段。分析部門(mén)對(duì)原輔料、中間體及中間體控制的分析方法進(jìn)行初步驗(yàn)證，并起草中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（試行）；分析部門(mén)對(duì)API分析方法進(jìn)行初步驗(yàn)證，并起草成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）；分析部門(mén)對(duì)三批小試實(shí)施全檢，并開(kāi)具檢驗(yàn)報(bào)告單。制劑部門(mén)，開(kāi)始制劑工藝小試研究。中試工藝研究一 中試工藝研究1. 中試研究準(zhǔn)備階段（1） 合成部起草，中試生產(chǎn)工藝規(guī)程（試行）、崗位操作規(guī)程（試行）、批生產(chǎn)記錄（試行）和中試設(shè)備清潔方案（試行）。（2） 分析部起草批檢驗(yàn)記錄（試行）。2. 中試研究實(shí)施階段中試車(chē)間連續(xù)生

9、產(chǎn)1-3批次，分析部驗(yàn)證并修訂原輔料、中間體及中間體控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）；修訂成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）；修訂批檢驗(yàn)記錄；初步進(jìn)行穩(wěn)定性研究，確定包裝材料和包裝規(guī)格。二 中試工藝驗(yàn)證1. 中試驗(yàn)證準(zhǔn)備階段（1） 合成部起草中試工藝驗(yàn)證方案，工藝規(guī)程，崗位操作SOP，崗位操作記錄，批生產(chǎn)記錄及批包裝記錄。 聯(lián)合設(shè)備部起草潔凈區(qū)的空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證方案，工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證方案和生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證方案。 中試車(chē)間實(shí)施生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證，制定生產(chǎn)設(shè)備清潔操作規(guī)程。（2） 分析部 分析部實(shí)施生產(chǎn)設(shè)備清潔檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證，起草正式穩(wěn)定性試驗(yàn)方案。2. 中試驗(yàn)證實(shí)施階段 中試驗(yàn)證三批，分析部對(duì)成品全檢，開(kāi)始正式穩(wěn)定性試驗(yàn)考察

10、，制劑部門(mén)開(kāi)始制劑中試研究工作。IND（API部分）研發(fā)流程圖小試工藝研究階段流程研究工作合成分析工藝路線開(kāi)發(fā)工藝路線選擇工藝路線摸索樣品工藝路線研究（包括工藝雜質(zhì)的研究）鹽型研究晶型研究起始原料的方法學(xué)研究分析方法的開(kāi)發(fā)影響因素預(yù)試驗(yàn)-降解雜質(zhì)的研究小試工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化樣品工藝步驟，工藝參數(shù)優(yōu)化，完成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝雜質(zhì)的分離制備（工藝雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品）降解雜質(zhì)的分離制備（降解雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品）中間體對(duì)照品API精制對(duì)照品準(zhǔn)備開(kāi)始質(zhì)量研究小試工藝驗(yàn)證三批小試驗(yàn)證樣品實(shí)施三批小試驗(yàn)證分析方法學(xué)驗(yàn)證原輔料，中間體，中間體控制，成品質(zhì)量的初步驗(yàn)證起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）三批小試全檢中試工藝研究階段流程研究工作合成分析中試工藝研究中試工藝研究準(zhǔn)備中試研究實(shí)施樣品起草工藝規(guī)程（試行），崗位操作規(guī)程（試行），批生產(chǎn)記錄（試行）11中試生產(chǎn)1-3批9起草批檢驗(yàn)記錄10驗(yàn)證并修訂原輔料，中間體及中間體控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）11驗(yàn)證修訂成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)12初步穩(wěn)定性試驗(yàn)13確定包