第四章生物制品的包裝保存與運輸

1、第四章生物制品的包裝保存與運輸?shù)谝还?jié) 生物制品的包裝一、包裝的目的和作用包裝的目的和作用1包裝的目的包裝的目的：包裝：適當(dāng)材料制成、成品相適應(yīng)的容器分配和組合運輸、保管和銷售。包裝：保護(hù)商品質(zhì)量和數(shù)量，免受外來因素影響。生物制品系活性物質(zhì)活性：受光、熱、空氣、水分和微生物破壞，良好包裝顯得尤為重要。預(yù)防制劑、治療制劑或診斷制劑，各有其特殊要求。 通過包裝通過包裝：用文字形式傳遞信息給醫(yī)生、技術(shù)人員、經(jīng)銷人員和使用者，正確地為需要者所使用。 因此各種生物制品在制成后如不通過包裝工序，就無法成為有價值的商品，也就無法達(dá)到防病治病的最終目標(biāo)。包裝的作用包裝的作用1）保護(hù)內(nèi)裝物（1）防止劣化變質(zhì)防止劣

2、化變質(zhì)生物制品生產(chǎn)之后，受客觀環(huán)境影響，將逐漸變質(zhì)，合理進(jìn)行包裝可防止光線、溫度、空氣、水分和微生物等外界因素影響，減緩其物理變化和化學(xué)變化的速度。不同環(huán)境因素采用不同包裝：防潮包裝、密封包裝、避光包裝、保溫包裝等。 （2）防止破損防止破損 包裝能使制品不論是在靜止?fàn)顟B(tài)或是在外力作用下，都能做到破損最小。 防震和固定常使用：棉紙、海綿、發(fā)泡聚苯乙烯等緩沖包裝材料。 （3）防止侵入和泄漏防止侵入和泄漏 為防止異物侵入或制品的泄漏，可根據(jù)不同的要求選用密閉容器、氣密容器或密封容器進(jìn)行包裝。 防止內(nèi)裝藥物不被偷換或假冒，其包裝還應(yīng)包括封口措封口措施施和必要的防偽措施必要的防偽措施。 2）方便使用 （

3、1）單元化包裝：制品按用量單位來進(jìn)行包裝，一次用完。血液制品和一些防御制品如狂犬疫苗、凍干腮腺炎活疫苗等常用此形式分包。 （2）多劑量包裝：將多次劑量分裝在一個包裝單元內(nèi)。許多防疫制品都安多劑量進(jìn)行分包，以利于在人群最大范圍使用，減少拆封操作，提高工作效率。 （3）組合包裝：臨床診斷試劑包裝形式，將測定所需各試劑按用量比例單獨分裝，然后組成一個試劑盒。 3）構(gòu)成商品，促進(jìn)銷售構(gòu)成商品，促進(jìn)銷售 產(chǎn)品構(gòu)成商品：符合質(zhì)量和明確效用要求，而包裝可以起到這樣的作用。總之，唯有當(dāng)產(chǎn)品成為商品之后，才有可能廣為銷售，否則就無法到達(dá)使用者手中。 一個獨立包裝，都有具體的品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、有效期以及

4、生產(chǎn)廠家的封口保證，這些內(nèi)容表明了內(nèi)容物的質(zhì)量可靠，確立消費者對產(chǎn)品的信心。另一方面，產(chǎn)品包裝除有上述文字說明外，尚有產(chǎn)品說明書。這些內(nèi)容使使用者明確產(chǎn)品效用，避免錯用或誤用危及人體健康。 4)物流合理化物流合理化 物流：制品由工廠生產(chǎn)出來以后還需經(jīng)過儲存、運輸、批發(fā)、零售等多個環(huán)節(jié)，才能最終到達(dá)使用者手中流通過程。 合理化物流，選用包裝與措施： 防震包裝； 隔熱包裝或保溫包裝； 防潮包裝； 運輸包裝； 銷售包裝。 二、包裝材料和容器二、包裝材料和容器 1藥用玻璃容器 主要有安瓿、西林瓶或抗菌素瓶、血漿瓶等 安瓿安瓿：直頸和曲頸兩大類，曲頸安瓿又有易折和不易折這兩種。針劑藥品多使用易折安瓿包裝

5、。 西林瓶西林瓶：盛裝抗生素粉劑、經(jīng)冷凍干燥的血液制品和臨床診斷試劑。由于西林瓶是直接與粉劑制品接觸，理化性能要求較高，配套膠塞和鋁蓋密封性要求嚴(yán)格。 血液制劑：凍干凝血因子、凍干凝血酶原復(fù)合物等，因復(fù)溶時所用液體的體積較大，故常用2500ml或其他容積的血漿瓶，對玻璃質(zhì)量要求與西林瓶相同，對膠塞和鋁蓋的密封性要求也較高。 2.塑料容器 塑料是一種具有可塑性的高分子化合物材料，其主要成分是各種樹脂。樹脂由一些有機化合物單體聚合而成。高分子化合物本身無毒性，但其單體可能有毒性，故各國對塑料包裝材料的單體殘留量均加以限制。生物制品包裝時所用的塑料，必須先經(jīng)過檢驗，證明單體殘留量符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)后方可使

6、用 3.紙容器 生物制品常用包裝材料：紙盒、紙箱、紙罐、紙筒等。 目的：防潮、防光、防震、防蟲蛀、防毒、防熱、防寒，保證制品的安全與衛(wèi)生。 普通紙質(zhì)容器缺點：易滲漏易燃和易長霉菌，所以生物制品的包裝多用加工過的紙質(zhì)材料。 加工時可用以下方法： 用蠟、樹脂或瀝青浸漬紙或紙盒，增強其防水，防潮的性能，提高強度，紙的表面涂上一層聚乙烯、聚氯乙烯或聚酯塑料，增強其防潮、防油等性能； 將紙與塑料或金屬鉑復(fù)合，增加其防潮、防水、防光、耐撕裂和耐磨的性能； 將鋁、銀等在真空高溫下蒸發(fā)令其吸附在紙表面形成金屬鍍膜，達(dá)到防潮、防氣體泄漏。 4.橡膠塞 瓶裝生物制品，常用橡膠塞封口橡膠塞封口。 橡膠制造加入：硫化

7、劑、促進(jìn)劑、活性劑、防老劑、穩(wěn)定劑、填充劑、增塑劑和著色劑等。瓶裝液體制劑儲存過程，會浸入制品而影響制品質(zhì)量或降低制品所含抑菌劑效用。橡膠可能吸附制品中的有效成分而降低其效價。 減少影響措施：橡膠塞用環(huán)氧樹脂涂蓋或滌綸膜作襯墊。 5.其他材料 在生物制品生產(chǎn)過程中，常用的包裝材料還有瓶蓋、瓶蓋內(nèi)襯和鋁蓋。這些材料的質(zhì)量好壞也能影響制品的質(zhì)量。故無論哪一種材料，都應(yīng)該考慮其機械性能、化學(xué)性能、耐高低溫性能和使用方便性。二、生物制品的分裝生物制品的分裝生物制品分裝材料多選用中性硬質(zhì)玻璃，形式以安瓿、橡膠塞小瓶和袋裝為主。外包裝材料多選取用紙和塑料。1分裝容器準(zhǔn)備（包括清洗和滅菌）（1）清洗玻璃容器

8、清洗：60熱水清洗三次，清洗水源為純化水，最后一次需用無熱原注射用水沖洗。橡膠容器清洗：橡膠組成復(fù)雜，附加劑進(jìn)入藥液使藥液出現(xiàn)異物或渾濁，需要相應(yīng)處理。方法：用0.1mol/L氫氧化鈉液煮沸30min至1h ,再用飲用水反復(fù)洗凈，最后用注射用水沖洗。將洗凈玻璃容器倒置潔凈盒內(nèi)，加蓋密封。（2）干燥滅菌對于耐高溫玻璃容器、鋁蓋等包裝材料按規(guī)定必須用180干熱滅菌2h，以徹底破壞熱原。橡膠塞按規(guī)定必須用高壓蒸汽滅菌(121,30min)滅菌。滅菌好空瓶存放在有空氣凈化裝置柜內(nèi)，瓶子存放時間最好不超過24h。 2. 灌裝和封口 灌裝：100級凈化室無菌條件下進(jìn)行。 藥液灌裝要準(zhǔn)確，藥液不沾藥瓶，不受

9、污染。注入容器量要比標(biāo)示量稍多，以抵償在給藥時由于瓶壁粘附、注射器及針的吸留而造成的損失，保證用藥劑量準(zhǔn)確。 診斷試劑：裝量精確，要求使用高精度的分裝設(shè)備，以使每瓶制品的裝量達(dá)到規(guī)定的誤差要求。封口要嚴(yán)密不漏氣。安瓿頸端應(yīng)圓整光滑，無尖頭和小泡。3. 分裝過程中的注意事項分裝操：100級凈化室中無菌條件下進(jìn)行，嚴(yán)格按照 中國生物制品規(guī)程分裝規(guī)程進(jìn)行操作。分裝過程注意事項分裝過程注意事項：分裝前要加強對分裝制品核對，只有經(jīng)檢定合格并有完整的制造及檢定記錄和質(zhì)量管理部門的分裝通知單的制品方可進(jìn)行分裝。待分裝之半成品，其最近一次無菌檢查不得超過6個月，超過6個月者，應(yīng)重新抽樣檢查。 待分裝制品的標(biāo)簽

10、必須完整明確，品名、規(guī)格、批號等必須與分裝通知單完全符合，瓶口需包扎嚴(yán)密，容器無裂痕，制品外觀符合制品制造及檢定規(guī)程要求。 分裝過程應(yīng)嚴(yán)格注意無菌操作。分裝人員操作前必須嚴(yán)格清洗和消毒雙手，穿戴無菌衣服、帽子、口罩，不得化妝和佩戴外露首飾。 制品盡量在原容器內(nèi)直接分裝。同一容器的制品必須當(dāng)日分裝完畢。不同亞批制品不得使用同一套灌注用具。 含吸附劑制品或菌懸液制品分裝時必須不時攪動，務(wù)必使制品混合均一。所有制品裝量必須準(zhǔn)確。 制品應(yīng)隨時熔封，用瓶子分裝的制品分裝后應(yīng)立即蓋橡皮塞并加鋁蓋或用火棉膠密封。凍干制品出箱后，應(yīng)立即封口，避免污染或吸潮。 分裝工作應(yīng)根據(jù)制品性質(zhì)在適宜溫度下進(jìn)行?；钜呙绲纫?/p>

11、受溫度影響的制品，在整個分裝過程中應(yīng)嚴(yán)格控制室溫及分裝制品的溫度，以免影響制品的活性。 不同種類或不同批號的制品，不得在同室同時分裝。制品分裝完畢后應(yīng)及時徹底清場，認(rèn)真填寫清場記錄，以免混淆。 分裝后質(zhì)量合格的制品在得到質(zhì)量管理部門的包裝通知單后方可進(jìn)行貼簽包裝。 分裝后要進(jìn)行漏檢試驗。分裝后的生物制品如封口不嚴(yán)，有毛細(xì)孔或微小的裂縫存在，則微生物或污染物可以進(jìn)入安瓿內(nèi)或者瓶內(nèi)的藥物泄露出來，并損壞包裝。 儲存過程中，溫度變化將導(dǎo)致安瓿內(nèi)容物膨脹或收縮，如果有孔隙存在，則安瓿內(nèi)外的物質(zhì)交換就會增強。故分裝后的生物制品（安瓿、西林瓶裝者 ）必須經(jīng)過檢漏試驗，以剔除封口不嚴(yán)的制品。四、包裝的管理四

12、、包裝的管理1. 分裝車間的要求分裝車間的要求用于分裝生物制品的廠房車間必須符合中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定。生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置必須根據(jù)制品種類、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理設(shè)計和建造，并合理劃分區(qū)域。（1）潔凈區(qū)的位置選擇潔凈區(qū)的位置選擇應(yīng)選擇環(huán)境安靜，周圍空氣中塵埃濃度低，比較干凈的地方。并與鍋爐房、生活區(qū)等有一定距離。近馬路的房子，因塵埃飛揚，不宜使用。如有樓房，應(yīng)選擇在樓上，因底層易受污染。但考慮到原輔料的搬運和成品的入庫等問題，也不宜設(shè)在較高樓層以減少在運輸過程中的損耗和污染機會。周圍環(huán)境開闊寬敞，整潔美化，光線充足，無泥土外露，有草坪，但不宜種易招昆蟲的花木。 （2）潔凈

13、區(qū)的布置潔凈區(qū)的布置。 分包裝車間環(huán)境必須整潔，周圍無污染源，能源、熱源和水供應(yīng)良好。 生產(chǎn)區(qū)人流、物流通道分開，保證生產(chǎn)安全。生產(chǎn)廠房應(yīng)按工藝特點合理布局，間距適當(dāng)。根據(jù)制品保冷要求，應(yīng)在2-8冷庫和-25以下低溫冰箱等。 分裝必須在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，潔凈度要求為一萬級，工作區(qū)局部應(yīng)為100級，并定期測試。環(huán)境空氣潔凈度級別要求見表4-2。 （3）潔凈區(qū)的生產(chǎn)管理潔凈區(qū)的生產(chǎn)管理 潔凈區(qū)的管理 潔凈區(qū)的工作人員嚴(yán)格更衣后才能入內(nèi)。10000級與100級潔凈室內(nèi)人員所穿工作服的色澤或式樣應(yīng)有特殊規(guī)定。無菌衣為上下連體式，宜連襪、帽，特別是頭發(fā)不得外漏。 潔凈室：每日進(jìn)行，以清潔劑和消毒劑擦拭門窗、

14、地面、墻面、室內(nèi)用具及設(shè)備外壁，每周進(jìn)行室內(nèi)消毒(如用甲醛熏蒸消毒)。 生產(chǎn)藥物制品潔凈區(qū)和需要消毒區(qū)域：選擇使用一種以上消毒方式，定期輪換使用，并進(jìn)行檢測，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。 潔凈室主要監(jiān)測項目：溫度、濕度、風(fēng)速、空氣壓力（室內(nèi)外壓差）微粒數(shù)、菌落數(shù)等。 高效過濾器：每年檢測一次風(fēng)量，當(dāng)風(fēng)量降至原風(fēng)量70%時，應(yīng)及時更換。 工藝規(guī)程 每種產(chǎn)品必須制定工藝規(guī)程，全面規(guī)定該產(chǎn)品的處方、工藝操作、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、注意事項等內(nèi)容隨著生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展，要定期修訂，以充分發(fā)揮其對生產(chǎn)的指導(dǎo)作用，嚴(yán)格遵守工藝操作規(guī)程，保證產(chǎn)品質(zhì)量。 生產(chǎn)記錄 生物制品的每個生產(chǎn)工序必須有詳細(xì)的生產(chǎn)記錄，這是技術(shù)分析的基礎(chǔ)資料，

15、應(yīng)根據(jù)工藝程序、操作要點和技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容設(shè)計、編號。分包裝的操作人員在填寫原始記錄時，要內(nèi)容真實，及時完整，簽名負(fù)責(zé)，并保存一定時間備查。2. 分裝設(shè)備、用具的要求生物制品生產(chǎn)分裝設(shè)備、用具等必須符合所生產(chǎn)制品的種類、劑型以及生產(chǎn)工序，并按GMP和中國生物制品規(guī)程的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行使用和管理。3. 分裝人員的要求GMP對生產(chǎn)人員基本要求：分裝工作人員除了應(yīng)具備一些基本條件外，在健康要求上應(yīng)更為嚴(yán)格，凡活動性結(jié)核病、急性傳染性肝炎、乙型肝炎表面抗原攜帶者，應(yīng)禁止直接參與分裝工作。有其他傳染病的患者，在傳染期中亦不能直接參與分裝工作。 4. 待裝制品的要求 絕大多數(shù)生物制品對溫度均較敏感，分裝前滅菌并

16、保持其應(yīng)有活性，分裝后一般不再進(jìn)行滅菌。 待分裝生物制品須符合下列要求： 待分裝制品，其最后一次無菌試驗不可超過6個月，超過者由有關(guān)部門重新抽檢; 標(biāo)簽必須完整明確，品名、濃度、規(guī)格、批號須與分裝通知單相同，瓶口須包裝嚴(yán)密，瓶塞需完整，容器無裂痕，制品的外觀須符合各項制品制造及檢定規(guī)程的要求； 待裝制品應(yīng)按要求放置于2-8冷庫或室溫保存。第二節(jié) 生物制品的保存與運輸生物制品由蛋白質(zhì)、脂肪、糖和核酸組成，須防止失活。影響因素：水：促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)熱：T每升高10，反應(yīng)速度加快一倍。生物活性物質(zhì)：-10保存；病毒-70 保存。氧：參與化學(xué)反應(yīng)，應(yīng)隔氧保存。光：某些化學(xué)反應(yīng)激發(fā)能的潛在來源。需避光保存。

17、微生物：利用活性物質(zhì)生長繁殖。 一、生物制品的保存與運輸溫度 多數(shù)生物制品都是對溫度敏感，保存和運輸生物制品時往往對溫度有一定要求。疫苗：從制造疫苗部門直至使用疫苗的現(xiàn)場之間的各個環(huán)節(jié)，疫苗均應(yīng)存在規(guī)定的保冷狀態(tài)下，這一保冷系統(tǒng)，在EPI活動在中稱為冷鏈系統(tǒng)。衛(wèi)生部頒布的計劃免疫工作技術(shù)管理規(guī)程對不同疫苗保存運輸溫度做了統(tǒng)一規(guī)定。二、冷凍干燥技術(shù)二、冷凍干燥技術(shù)生物制品以水溶液或混懸液狀態(tài)存在并起活性作用。隨著溶液溫度升高，分子擁有較多能量，易于外界物質(zhì)起化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致變性失活。除去溶液水分常用方法：常溫或高溫下蒸發(fā)，缺點：會加速生物活性物質(zhì)破壞，改變物質(zhì)在干燥后溶解性能，故不能使用。冷凍干燥

18、冷凍干燥：溶液低溫干燥降低溫度水溶液凍結(jié)水的蒸汽壓力降低，難以揮發(fā)降低氣壓使結(jié)成冰的水直接升華成為水蒸氣使其附著于一個溫度更低的金屬表面再凝結(jié)成冰使活性物質(zhì)中的固態(tài)水分不斷升華，不斷凝結(jié)在冷凝器上，直至干燥。1. 冷凍干燥的含義及優(yōu)點冷凍干燥冷凍干燥（freeze-drying）：將含有大量水分的物料（溶液或混懸液）先凍結(jié)至冰點以下（通常1040），形成固體，然后在高真空條件下加熱，使水蒸氣直接從固體中升華出來進(jìn)行干燥的方法。生物制品等對溫度敏感藥品易用此法分裝和保存。 冷凍干燥的優(yōu)點冷凍干燥的優(yōu)點是： 可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)； 所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性； 含水量

19、低，一般為1%3%。干燥在真空中進(jìn)行，不易氧化，有利于產(chǎn)品長期儲存； 產(chǎn)品中微粒物質(zhì)比用其他方法生產(chǎn)時少，因為污染機會相對減少； 產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。 冷凍干燥制品不足之處是： 溶劑不能隨意選擇，故要求制備某種特殊的晶型； 有時某些產(chǎn)品重新溶解時出現(xiàn)渾濁。 本法需采用特殊設(shè)備，成本較高。 2. 冷凍干燥的工藝?yán)鋬龈稍锏墓に?冷凍干燥工藝過程分三個階段，即凍結(jié)、第一次干燥、第二次干燥及封口。 凍結(jié) 制品干燥前必須進(jìn)行預(yù)凍，如果不經(jīng)過預(yù)凍而直接抽真空，當(dāng)壓力降到一定程度時溶于溶液中的氣體會迅速逸出而引起類似“沸騰”現(xiàn)象，部分藥液可能冒出瓶外。當(dāng)一含有鹽溶液溫度降至0時，溶液中的純水被凍結(jié)，溶質(zhì)

20、被濃縮，形成共熔混合物，即初次結(jié)晶。當(dāng)溫度繼續(xù)降至某一點時，溶質(zhì)和溶劑都被凍結(jié)，此為二次結(jié)晶，此刻溫度稱為熔點。預(yù)凍溫度應(yīng)低于共熔點10-20.如果預(yù)凍溫度不在共熔點一下，抽真空時則會有少量液體“沸騰”，使制品表面凹凸不平。 預(yù)凍方法：速凍法和慢凍法。 A、速凍法：產(chǎn)品進(jìn)箱前，先把凍干箱溫度降到-45以下，再將制品裝入箱內(nèi)，急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易清。此法不易引起蛋白質(zhì)變質(zhì)，對于酶類或活菌、活病毒的保存有利。 B、慢凍法、慢凍法：使溶液形成大冰晶，使溶液生物活性物質(zhì)受到應(yīng)力，延長了共熔混合物中鹽對生物活性的作用時間，從而增加了分子聚合機會，導(dǎo)致變性。 對無細(xì)胞溶液，一般選擇速凍法來凍結(jié)；對細(xì)菌或細(xì)胞，速凍至極低溫度（-40-70）將造成細(xì)胞膜破損，降低存活率，故宜用慢凍法來進(jìn)行凍結(jié)。 預(yù)凍時間一般2-3h，有些品種需要更長時