2016年新編胺碘酮應(yīng)用指南

1、2016新編胺碘酮應(yīng)用指南胺碘酮(amiodarone)是目前最常用的抗心律失常藥物之一，自2004年制定胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南1經(jīng)來，又有不少新的相關(guān)指南和新的循證依據(jù)公布，且國(guó)內(nèi)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)也日益豐富，這此必須對(duì)原指南加以修訂，以便與當(dāng)前的共識(shí)相一致。藥理與電生理作用機(jī)制胺碘酮是以?類藥作用為主的心臟離子多通道阻滯劑，兼具?、?、?類抗心律失常藥物的電生理作用。包括:(1)輕度阻斷鈉通道(?類作用)，與靜息態(tài)和失活態(tài)鈉通道親和力較大，與激活態(tài)鈉通道親和力小，使其從失活態(tài)恢復(fù)顯著延長(zhǎng)，通道開放概率減少，表現(xiàn)電壓和使用依賴阻滯(在較小負(fù)向鉗制電壓、較快除極頻率時(shí)阻滯作用加強(qiáng))2，但沒有?類抗

2、心律失常藥物的促心律失常作用。(2)阻斷鉀通道(?類作用)。胺碘酮可同時(shí)抑制慢、快成分的延遲整流鉀電流(IKs、IKr)，特別是開放狀態(tài)的IKs。此外，胺碘酮還可阻滯超快激活的延遲整流鉀電流(IKur)和內(nèi)向整流鉀電流(IKl)。(3)阻滯L型鈣通道(?類作用)，抑制早期后除極和延遲后除極。(4)非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷a和B受體，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加其血流量，減少心肌耗氧，擴(kuò)張外周動(dòng)脈，降低外周阻力。胺碘酮有類似B受體阻滯劑的抗心律類作用)，但作用較弱，因此可與B受體阻滯劑合用。就整體電失常作用(?生理而言，胺碘酮延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，但基本不誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（室速）。這是因?yàn)榘返馔m可延長(zhǎng)心房和心

3、室的動(dòng)作電位時(shí)程，但不誘發(fā)后除極電位，不增加復(fù)極離散。胺碘酮阻滯肥厚心肌細(xì)胞INa、IKs的敏感性大于正常心肌細(xì)胞，阻滯ICa-L、Ito、IKl的敏感性又低于正常心肌細(xì)胞。胺碘酮對(duì)電重構(gòu)的肥厚心肌細(xì)胞急性電生理反應(yīng)有利于其在抗心律失常中的應(yīng)用3。靜脈注射胺碘酮顯示，?、?、?類的藥理作用較快，?類藥理起效時(shí)間較長(zhǎng)。胺碘酮的電生理作用主要表現(xiàn)在抑制竇房結(jié)和房室交界區(qū)的自律性，減慢心房。房室結(jié)和房室旁路傳導(dǎo)，延長(zhǎng)心房肌、心室肌的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，延長(zhǎng)旁路前向和逆向有效不應(yīng)期。因此它有廣泛的抗心律失常作用，可抗心房顫動(dòng)（房顫）和心室顫動(dòng)（室顫），可治療房性心動(dòng)過速（房速）和室速，也可治療房

4、室結(jié)折返性心動(dòng)過速和房室折返性心動(dòng)過速等。盡管胺碘酮延長(zhǎng)QT/QTc間期，但尖端扭轉(zhuǎn)型室速不常見（發(fā)生率,1%）4-5。胺碘酮的多種電生理作用使其成為一廣譜抗心律失常藥。胺碘酮藥代動(dòng)力學(xué)復(fù)雜?？诜锢枚绕骄鶠?0%（變化范圍22%,86%），血藥濃度和劑量呈線性相關(guān)。胺碘酮具有高度脂溶性，廣泛分布于肝、肺、脂肪、皮膚及其他組織，分布容積大（可達(dá)60L/kg）6;主要通過肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，經(jīng)糞便排泄;幾乎不經(jīng)腎臟清除（尿排泄,1%），故可用于腎功能減退的患者且無(wú)需調(diào)整劑量。胺碘酮口服起效及清除均慢，口服需數(shù)天至數(shù)周起效。靜脈注射后由于胺碘酮從血漿再分布于組織中，血漿中藥物濃度下降

5、較快。胺碘酮清除半衰期長(zhǎng)，長(zhǎng)期用藥在停藥后3,10d血濃度降低至初始濃度的50%。之后隨著組織儲(chǔ)存藥物的排出進(jìn)入較長(zhǎng)的終末半衰期，可持續(xù)13,142d6。胺碘酮主要代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮亦具有藥理活性，且比胺碘酮的清除半衰期更長(zhǎng)。胺碘酮和去乙基胺碘酮的血藥濃度與治療有效性和副作用之間沒有相關(guān)性5。1/37頁(yè)臨床應(yīng)用1在房顫和心房撲動(dòng)（房撲）中的應(yīng)用房顫是最常見的心律失常，而且患病率隨著年齡增長(zhǎng)。中國(guó)房顫患者在年齡分布、病因及相關(guān)因素、房顫類型、腦卒中危險(xiǎn)因素等流行病學(xué)特點(diǎn)與國(guó)外報(bào)道相似7-8。房顫雖不即刻導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，但可造成程度不同的癥狀及血流動(dòng)力學(xué)障礙，尤其伴有明顯器質(zhì)性心臟病時(shí)可能使心臟功

6、能惡化，出現(xiàn)低血壓、休克或心力衰竭（心衰）加重。在有危險(xiǎn)因素的患者中易發(fā)生血栓栓塞。房顫根據(jù)發(fā)作情況分為初發(fā)性、陣發(fā)性、持續(xù)性及永久性。房顫的藥物處理策略為:（1）將房顫轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性節(jié)律（節(jié)律控制）;（2）不轉(zhuǎn)復(fù)房顫，控制心室率（室率控制）。近年來非藥物治療房顫不斷取得進(jìn)展，但藥物仍是多數(shù)房顫患者的主要治療措施。雖然四類抗心律失常藥對(duì)房顫都能起到不同的治療作用，但以胺碘酮循證醫(yī)學(xué)的資料最豐富。與其他藥物或安慰劑對(duì)比，胺碘酮對(duì)房顫的轉(zhuǎn)復(fù)、防止復(fù)發(fā)、維持竇性心律（竇律）的總體療效較其他藥物為好，且負(fù)性肌力作用和促心律失常作用少，故適用于多種臨床情況。多中心臨床試驗(yàn)證明，在急性心肌缺血、急性心肌梗

7、死或心功能不全時(shí)，當(dāng)其他抗心律失常藥屬于禁忌時(shí)，推薦應(yīng)用胺碘酮，故此成為重癥情況合并房顫時(shí)的首選藥物9。用于轉(zhuǎn)復(fù)房顫:1.1已經(jīng)有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，胺碘酮可轉(zhuǎn)復(fù)新近發(fā)生的房顫，其轉(zhuǎn)復(fù)作用優(yōu)于安慰劑7，9-10，房顫持續(xù)時(shí)間超過48h者益處更明顯10。但就即刻轉(zhuǎn)復(fù)房顫的作用，胺碘酮并不優(yōu)于多非利特、氟卡尼或普羅帕酮11-18。因此房顫指南中將其作為轉(zhuǎn)復(fù)房顫的備選藥物（?a類推薦、證據(jù)水平A）9。需在短時(shí)間轉(zhuǎn)復(fù)房顫者，可選用靜脈胺碘酮。血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、已超過48h的房顫，可選胺碘酮口服。房顫已超過7d以上者，藥物轉(zhuǎn)復(fù)成功率降低，此時(shí)胺碘酮常用作電復(fù)律的準(zhǔn)備用藥，通常選靜脈或口服胺碘酮。如不能轉(zhuǎn)復(fù)，

8、施行電復(fù)律，由此增加電復(fù)律成功機(jī)會(huì)，并減少電除顫次數(shù)，復(fù)律后又可減少房顫復(fù)發(fā)，維持穩(wěn)定竇律。胺碘酮配合電復(fù)律為房顫復(fù)律的?a類推薦、證據(jù)水平B。1.2用于房顫后維持竇律:目前胺碘酮是用于房顫轉(zhuǎn)復(fù)后維持竇律的最常用的藥物。由于臨床試驗(yàn)中所選房顫的類型、年齡、心臟病等情況及病程不同，胺碘酮在房顫復(fù)律后維持竇律結(jié)果的可比性差。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)及薈萃分析顯示，胺碘酮在維持竇律方面優(yōu)于其他抗心律失常藥物14，19-21。國(guó)內(nèi)研究亦顯示，胺碘酮維持竇律的1年有效率為67.5%,71.8%22-23。AFFIRM亞組研究13顯示，在維持竇律方面，胺碘酮明顯優(yōu)于索他洛爾和?類抗心律失常藥物。雖然藥物引起的不良反應(yīng)

9、比較常見，但在中途停藥及促心律失常方面，胺碘酮少于?類抗心律失常藥物。房顫復(fù)律后是否長(zhǎng)期用胺碘酮維持竇律，取決于多種因素。房顫頻發(fā)者或不用藥物不能保持竇律者，需長(zhǎng)期用胺碘酮。對(duì)于初發(fā)房顫，不論自發(fā)終止或復(fù)律終止，都不主張加用胺碘酮。由于胺碘酮的心外副作用多，長(zhǎng)期應(yīng)用應(yīng)先進(jìn)行效益,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。胺碘酮不用于房顫的一級(jí)預(yù)防。鑒于AFFIRM研究發(fā)現(xiàn)，在特定的人群中，節(jié)律控制與室率控制在腦卒中、生活質(zhì)量、死亡率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故在應(yīng)用抗心律失常藥物維持竇律時(shí)一定2/37頁(yè)要衡量效益,風(fēng)險(xiǎn)比24。胺碘酮主要用于有明顯器質(zhì)性心臟病、有癥狀房顫患者的竇律維持。房顫指南建議用于明顯左室肥厚和慢性心衰患者。

10、若是應(yīng)用某個(gè)維持量仍有發(fā)作，可在短期內(nèi)適當(dāng)增加劑量（再負(fù)荷），以后給予新的維持量。用胺碘酮期間，如果房顫僅偶有發(fā)作，發(fā)作時(shí)頻率不快，且持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，不應(yīng)視為失敗，可以繼續(xù)用原劑量維持。1.3用于控制房顫心室率:房顫不能轉(zhuǎn)復(fù)為竇律或無(wú)需轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)，應(yīng)該將心室率控制到合理范圍。在無(wú)禁忌證患者，急性期首選的藥物是靜脈B受體阻滯劑或鈣拮抗劑。伴有心功能降低的重癥患者，洋地黃制劑及胺碘酮可以作為首選。靜脈應(yīng)用胺碘酮控制房顫心室率與地爾硫卓療效相當(dāng)，低血壓發(fā)生率較少25。在其他藥物控制無(wú)效或有禁忌時(shí)，靜脈胺碘酮為?a類推薦?？诜返馔贿m宜作為一線藥物用于慢性房顫的室率控制。如果B受體阻滯劑、鈣拮抗劑或地高辛

11、(單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用)無(wú)效，房室結(jié)消融加起搏器也可選擇9。口服胺碘酮，雖然也可以降低快速房顫的心室率，但長(zhǎng)期應(yīng)用可能有一定副作用，因此在歐美及我國(guó)處理房顫的建議中，實(shí)際推薦類別僅為?a。1.4在預(yù)激綜合征伴房顫中的應(yīng)用:小規(guī)模研究表明，靜脈胺碘酮對(duì)于預(yù)激伴房顫有效，但應(yīng)注意靜脈用藥后也有心室率加快導(dǎo)致室顫的報(bào)道26-28。由于靜脈胺碘酮起效相對(duì)慢，所以作用有限。此時(shí)電復(fù)律應(yīng)作為首選。胺碘酮的長(zhǎng)半衰期可能會(huì)影響心律失常病情判斷和介入治療決策的選擇29。對(duì)于長(zhǎng)期治療，胺碘酮適用于合并器質(zhì)性心臟病且不宜行射頻消融或其他措施無(wú)效時(shí)29。血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的經(jīng)旁路前傳的房顫患者應(yīng)用胺碘酮為?b類推薦9。1.5在

12、慢性心衰伴房顫中的應(yīng)用:胺碘酮不加重心衰并且有可能使其改善30，產(chǎn)生促心律失常作用較其他藥物小。慢性心衰抗心律失常生存研究亞組分析(CHF,STAT)評(píng)價(jià)了胺碘酮對(duì)慢性心衰患者房顫的作用，胺碘酮治療組房顫轉(zhuǎn)復(fù)較對(duì)照組更多見，房顫未轉(zhuǎn)復(fù)者心室率明顯減慢。接受胺碘酮治療轉(zhuǎn)復(fù)為竇律組的生存改善。基線為竇律者應(yīng)用胺碘酮可減少新發(fā)房顫的出現(xiàn)31。慢性心衰伴有癥狀性房顫，可考慮應(yīng)用胺碘酮行節(jié)律控制，但屬二線治療，僅用于其他治療不成功的病例，對(duì)于重癥患者可靜脈給藥32。慢性心衰合并無(wú)癥狀的房顫，衡量效益,風(fēng)險(xiǎn)比，應(yīng)選擇控制心室率的策略。1.6在急性心肌梗死伴房顫中的應(yīng)用:房顫可并發(fā)于急性心肌梗死，心室率多較快。原有房顫者發(fā)生急性心肌梗死，因交感興奮和心功能不全也使心室率加快。二者室率控制都是基本治療。此時(shí)心肌對(duì)洋地黃較敏感，應(yīng)慎用洋地黃控制心室率，僅作為?a類推薦，而此時(shí)靜脈應(yīng)用胺碘酮減慢心室率為？類推薦33。1.7與B受體阻滯劑聯(lián)合在房顫中的應(yīng)用：胺碘酮與B受體阻滯劑合用，心臟性死亡、心律失常及猝死的相對(duì)危險(xiǎn)均可能較單用