梅長林：免疫抑制劑在腎臟科的應用

1、免疫抑制劑在腎病中的應用免疫抑制劑在腎病中的應用梅梅 長長 林林解放軍腎臟病研究所解放軍腎臟病研究所第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院腎臟科第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院腎臟科主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容一、免疫系統(tǒng)的組成和功能一、免疫系統(tǒng)的組成和功能二、免疫應答和免疫耐受二、免疫應答和免疫耐受三、免疫抑制劑的分類和特點三、免疫抑制劑的分類和特點四、常用免疫抑制劑的作用機理、注意事項四、常用免疫抑制劑的作用機理、注意事項五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應用五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應用免疫系統(tǒng)的組成免疫系統(tǒng)的組成免疫器官免疫器官中樞中樞 外周外周免疫細胞免疫細胞 免疫分子免疫分子膜型分子膜型分子 分泌型分子分泌型分子胸腺

2、胸腺骨髓骨髓 法氏囊法氏囊 ( (禽類禽類) )脾臟脾臟淋巴結(jié)淋巴結(jié) 粘膜相關(guān)粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴組織 皮膚相關(guān)皮膚相關(guān)淋巴組織淋巴組織干細胞系干細胞系淋巴細胞淋巴細胞 單核吞噬細胞單核吞噬細胞 其它其它APCAPC( (樹突狀細胞、內(nèi)樹突狀細胞、內(nèi)皮細胞等皮細胞等) )其它免疫細胞其它免疫細胞( (粒粒細胞、肥大細細胞、肥大細胞、血小板、胞、血小板、紅細胞等紅細胞等) )TCRTCRBCRBCRCDCD分子分子粘附分子粘附分子MHCMHC其他其他免疫球蛋白免疫球蛋白補體分子補體分子細胞因子細胞因子T T細胞亞群細胞亞群vCD4CD4與與CD8CD8：不同亞群的不同亞群的T T細胞表面只表達其

3、中的細胞表面只表達其中的一種，因此一種，因此T T細胞可以分為細胞可以分為CD4CD4+ +及及CD8CD8+ +細胞兩大群細胞兩大群vCD3CD3：所有所有T-cellT-cell的表面標志，參與淋巴細胞識的表面標志，參與淋巴細胞識別移植物抗原，通過封閉別移植物抗原，通過封閉CD3CD3，可使其失去識別不可使其失去識別不同移植抗原的功能同移植抗原的功能vThTh、Tc(CTL)Tc(CTL)、TDTHTDTH、TsTs和和TmTmIL-2v又稱為又稱為T T細胞生長因子細胞生長因子( (TCGF) TCGF) ，主要由主要由T T細胞和細胞和NKNK細胞細胞產(chǎn)生，表現(xiàn)出顯著的產(chǎn)生，表現(xiàn)出顯著

4、的免疫增強作用免疫增強作用vIL-2IL-2是激活是激活T T細胞并促進細胞并促進T T細胞增殖細胞增殖( (由由G1G1期進入期進入S S期期) )的的最重要的細胞因子；促進最重要的細胞因子；促進B B細胞增殖、分化和合成抗體；細胞增殖、分化和合成抗體；誘導多種細胞因子產(chǎn)生和細胞因子受體表達；誘導誘導多種細胞因子產(chǎn)生和細胞因子受體表達；誘導M Mf f增殖、分化并增強其殺傷活性增殖、分化并增強其殺傷活性v抑制抑制IL-2/IL-2RIL-2/IL-2R可產(chǎn)生顯著的免疫抑制效果可產(chǎn)生顯著的免疫抑制效果主要內(nèi)容主要內(nèi)容一、免疫系統(tǒng)的組成和功能一、免疫系統(tǒng)的組成和功能二、免疫應答和免疫耐受二、免疫

5、應答和免疫耐受三、免疫抑制劑的分類和特點三、免疫抑制劑的分類和特點四、常見免疫抑制劑的作用機理、注意事項四、常見免疫抑制劑的作用機理、注意事項五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應用五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應用v免疫應答免疫應答是指免疫系統(tǒng)特異性識別、處理和提呈抗原，通是指免疫系統(tǒng)特異性識別、處理和提呈抗原，通過免疫細胞間相互作用，產(chǎn)生免疫效應物質(zhì)，選擇性清除過免疫細胞間相互作用，產(chǎn)生免疫效應物質(zhì)，選擇性清除相應抗原的全過程相應抗原的全過程v機體免疫系統(tǒng)對抗原物質(zhì)并不發(fā)生作用，稱為機體免疫系統(tǒng)對抗原物質(zhì)并不發(fā)生作用，稱為免疫耐受免疫耐受v通過抑制免疫應答或誘導免疫耐受，可以用于防治自身免通過抑

6、制免疫應答或誘導免疫耐受，可以用于防治自身免疫性疾病和移植排斥疫性疾病和移植排斥免疫應答和免疫耐受免疫應答和免疫耐受殺傷殺傷T T細胞細胞抗原提呈細胞抗原提呈細胞抗原抗原T T細胞細胞細胞細胞因子因子負免疫應答負免疫應答( (免疫耐受免疫耐受) )正免疫應答正免疫應答( (清除抗原清除抗原) ) 1.1.亞致死量亞致死量X X線全身照射，殺滅絕大多數(shù)淋巴線全身照射，殺滅絕大多數(shù)淋巴 細胞；細胞； 2.2.胸導管引流，除去循環(huán)中的淋巴細胞；胸導管引流，除去循環(huán)中的淋巴細胞； 3.3.用抗淋巴細胞單克隆抗體破壞相應淋巴細用抗淋巴細胞單克隆抗體破壞相應淋巴細 胞；胞； 4.4.應用大劑量免疫抑制劑應

7、用大劑量免疫抑制劑( (如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢酶如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢酶 素素A A或或FK506)FK506)，抑制免疫反應。抑制免疫反應。 主要內(nèi)容主要內(nèi)容一、免疫系統(tǒng)的組成和功能一、免疫系統(tǒng)的組成和功能二、免疫應答和免疫耐受二、免疫應答和免疫耐受三、免疫抑制劑的分類和特點三、免疫抑制劑的分類和特點四、常用免疫抑制劑的作用機理、注意事項四、常用免疫抑制劑的作用機理、注意事項五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應用五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應用免疫抑制劑的開發(fā)史免疫抑制劑的開發(fā)史第一代第一代 類固醇類固醇 溶解免疫活性細溶解免疫活性細 非特非特異性異性、廣泛廣泛性性 Aza、ALG 胞，阻斷細胞分化胞，阻

8、斷細胞分化 代表藥物代表藥物 作用機制作用機制 免疫抑制特點免疫抑制特點第二代第二代 CsACsA 阻斷阻斷IL-2IL-2的效應環(huán)節(jié)的效應環(huán)節(jié) 以淋巴細胞為主以淋巴細胞為主 FK506 FK506 相對特異性相對特異性第三代第三代 單克隆抗體單克隆抗體 作用于抗原呈遞作用于抗原呈遞 與二代制劑有協(xié)同與二代制劑有協(xié)同 雷怕霉素雷怕霉素、M MMF MF 和和免疫免疫分子分子 作用作用，相對特異，相對特異第四代第四代 抗抗IL-2RIL-2R單抗單抗 改變細胞因子環(huán)境改變細胞因子環(huán)境, , 相對特異性，相對特異性， FYT720FYT720等等 如抑制如抑制Th1Th1類類, ,增強增強Th2T

9、h2類類 副作用小副作用小第十七屆國際器官移植大會第十七屆國際器官移植大會免疫抑制劑的發(fā)展免疫抑制劑的發(fā)展1 1）硫唑嘌呤時代）硫唑嘌呤時代(50-70(50-70年代末年代末) )：經(jīng)歷了經(jīng)歷了MTXMTX、CTXCTX、 6-MP 6-MP、AZAAZA等，最后發(fā)展為聯(lián)用等，最后發(fā)展為聯(lián)用AZAAZA和潑尼松，二者具有協(xié)同作用和潑尼松，二者具有協(xié)同作用2 2）環(huán)孢素時代）環(huán)孢素時代 (80 (80年代初年代初-90-90年代初年代初) )：環(huán)孢素環(huán)孢素A A的問世使移植存活的問世使移植存活率明顯提高，是現(xiàn)代器官移植的一座新的里程碑。但其具有明顯率明顯提高，是現(xiàn)代器官移植的一座新的里程碑。但

10、其具有明顯的毒副作用的毒副作用3 3）FK506FK506時代時代(90(90年代年代- -今今) )：作用機制類似于作用機制類似于CSACSA，但毒副作用明顯但毒副作用明顯減少，可替代減少，可替代CSACSA4 4）MMFMMF、FTY720FTY720和和breqinar(BQRbreqinar(BQR) )等：等：作用機制不同于作用機制不同于CSACSA和和FK506FK506，可有協(xié)同作用，毒副作用小，部分正在開發(fā)中，可有協(xié)同作用，毒副作用小，部分正在開發(fā)中，有望成為第四代有望成為第四代免疫抑制劑免疫抑制劑 常用的免疫抑制劑種類常用的免疫抑制劑種類 種種 類類 藥藥 物物烷化劑烷化劑

11、環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（CTX）抗代謝類抗代謝類 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（Aza）皮質(zhì)類固醇皮質(zhì)類固醇 潑尼松、潑尼松龍、地塞米松等潑尼松、潑尼松龍、地塞米松等 生物制品生物制品 抗淋巴細胞球蛋白抗淋巴細胞球蛋白(ALG)、抗胸腺細胞、抗胸腺細胞真菌產(chǎn)物真菌產(chǎn)物 CSA、FK-506、雷帕霉素、雷帕霉素、MMF中藥制劑中藥制劑 雷公藤多甙、百令膠囊雷公藤多甙、百令膠囊 免疫球蛋白免疫球蛋白(ATG)、單克隆抗體、單克隆抗體(CD3、 抗抗IL-2R等等)免疫抑制劑的分類免疫抑制劑的分類v影響抗原識別、處理及提呈：抗淋巴細胞單克隆抗體，影響抗原識別、處理及提呈：抗淋巴細胞單克隆抗體，抗淋巴細胞球蛋白、糖

12、皮質(zhì)激素?？沽馨图毎虻鞍?、糖皮質(zhì)激素。v影響細胞因子合成：環(huán)孢素、他可莫司影響細胞因子合成：環(huán)孢素、他可莫司(FK506)(FK506)v影響細胞因子信號轉(zhuǎn)導影響細胞因子信號轉(zhuǎn)導: Rapamycin: Rapamycinv細胞毒藥物：硫唑嘌呤、甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥細胞毒藥物：硫唑嘌呤、甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯（驍悉，考酚酯（驍悉，Cellcept,MMFCellcept,MMF）主要內(nèi)容主要內(nèi)容一、免疫系統(tǒng)的組成和功能一、免疫系統(tǒng)的組成和功能二、免疫應答和免疫耐受二、免疫應答和免疫耐受三、免疫抑制劑的分類和特點三、免疫抑制劑的分類和特點四、常見免疫抑制劑的作用機理、注意事項四

13、、常見免疫抑制劑的作用機理、注意事項五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應用五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應用常見幾種免疫抑制劑作用模式常見幾種免疫抑制劑作用模式v鈣調(diào)磷酸酶抑制劑鈣調(diào)磷酸酶抑制劑CyclosporineTacrolimusv嘌呤合成抑制劑嘌呤合成抑制劑AzathioprineMycophenolate mofetilv非特異性非特異性prednisonevTOR抑制劑抑制劑Sirolimusv多克隆抗體多克隆抗體 (可結(jié)合多個可結(jié)合多個 CD)Thymoglobulin Atgam v單克隆抗體單克隆抗體Blocks IL-2 receptor OKT3 (anti-CD3)vDa

14、clizumabDaclizumabvBasilixmabBasilixmabT-cell活化APCDenton, M. Lancet 1999:353(9) pp1083-1091免疫抑制劑作用機理糖皮質(zhì)激素的作用機制糖皮質(zhì)激素的作用機制v抑制單核巨噬細胞及抑制單核巨噬細胞及T淋巴細胞作用淋巴細胞作用B淋巴細胞，抑淋巴細胞，抑制制IL-1、IL-2、IL-6、-干擾素、干擾素、Fc和和C3受體的表達受體的表達v大劑量抑制大劑量抑制B細胞產(chǎn)生抗體細胞產(chǎn)生抗體v小劑量抑制磷脂酶小劑量抑制磷脂酶A2及花生四烯酸及花生四烯酸v抑制抑制TGF-mRNA 生成生成v抑制抑制NF-B 糖皮質(zhì)激素的糖皮質(zhì)激

15、素的失活的失活的NF B激活的激活的NF BTNF或其或其他細胞因子他細胞因子受體受體GCGC受體受體受體受體 GCCSACSA、FK506FK506作用機理作用機理Mechanism of action of MMF西羅莫司西羅莫司(Rapamycin)作用機理作用機理反義核苷酸技術(shù)反義核苷酸技術(shù)FTY720作用機理作用機理無FTY720加入FTY720腸系膜淋巴結(jié)淋巴濾泡外周淋巴結(jié)外周循環(huán)中的淋巴細胞其他細胞淋巴細胞聚集OKT3, Thymoglobulincyclosporine, tacrolimusGlucocorticoidsZenapax, SimulectRapamuneCel

16、lcept, azathioprine 細胞增殖細胞增殖 進入細胞周期進入細胞周期IL-2 受體受體IL-2IL-2 基因啟動子基因啟動子 NFAT去磷酸化去磷酸化激活的鈣調(diào)蛋白激活的鈣調(diào)蛋白T細胞受體細胞受體抗原抗原各種免疫抑制劑毒副作用 CSA FK RPM Pred Aza MZ MMF腎毒性腎毒性 + + ？ 肝毒性肝毒性 + + + 骨髓抑制骨髓抑制 + +高血壓高血壓 + + + 高血脂高血脂 + + + + 高血糖高血糖 + + + 高尿酸高尿酸 + + +神經(jīng)毒神經(jīng)毒 + + ? 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松 + + + 主要內(nèi)容主要內(nèi)容一、免疫系統(tǒng)的組成和功能一、免疫系統(tǒng)的組成和功能二、

17、免疫應答和免疫耐受二、免疫應答和免疫耐受三、免疫抑制劑的分類和特點三、免疫抑制劑的分類和特點四、常用免疫抑制劑的作用機理四、常用免疫抑制劑的作用機理五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應用五、常用免疫抑制劑在腎臟病中的應用移植排斥反應的一般特點移植排斥反應的一般特點術(shù)后數(shù)分鐘術(shù)后數(shù)分鐘 受者體內(nèi)事先存在受者體內(nèi)事先存在 至幾小時至幾小時 的天然抗體的天然抗體 超急性排斥反應超急性排斥反應（Hyperacute rejectionHyperacute rejection） 術(shù)后幾分鐘至幾小時發(fā)生，宿主體內(nèi)的天然抗體與被移植物中術(shù)后幾分鐘至幾小時發(fā)生，宿主體內(nèi)的天然抗體與被移植物中血管內(nèi)皮細胞表面抗原結(jié)

18、合后激活補體，很快造成移植物凝血、栓血管內(nèi)皮細胞表面抗原結(jié)合后激活補體，很快造成移植物凝血、栓塞、壞死塞、壞死術(shù)后移植物排斥反應術(shù)后移植物排斥反應0 0.5 1 2 24 hours. 3-4 days 7 days.超急性超急性排異反排異反應應StimulusT-cellT-cell分分化漿細胞化漿細胞 產(chǎn)生抗體產(chǎn)生抗體Expansion效應效應T-cellT-cell攻擊移植物攻擊移植物及體液免疫及體液免疫Rejection產(chǎn)生產(chǎn)生T T cellcell、B B cellcell的的免疫記憶免疫記憶MemoryT-cellT-cell被被活化并產(chǎn)活化并產(chǎn)生細胞因生細胞因子子Activat

19、ion器官移植免疫抑制方案：器官移植免疫抑制方案：20012001年年普樂可復普樂可復 環(huán)孢素環(huán)孢素鈣調(diào)磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶抑制劑抑制劑激素激素強的松強的松硫唑嘌呤硫唑嘌呤, , 霉酚酸脂霉酚酸脂Sirolimus, EverolimusSirolimus, Everolimus輔助免疫抑制劑輔助免疫抑制劑舒萊舒萊, , 塞尼哌塞尼哌, , OKT3, ATG, OKT3, ATG, ALG, ALG, 胸腺蛋白胸腺蛋白抗體抗體器官移植聯(lián)合用藥原則器官移植聯(lián)合用藥原則v抗排斥反應的效果好抗排斥反應的效果好v長期服用副作用小長期服用副作用小v觀察和應用方便觀察和應用方便v費用相對低廉費用相對低廉聯(lián)合

20、用藥的發(fā)展聯(lián)合用藥的發(fā)展 強的松強的松+ +硫唑嘌呤硫唑嘌呤 強的松強的松+ +硫唑嘌呤硫唑嘌呤+ +環(huán)孢素環(huán)孢素A A 強的松強的松+ +驍悉驍悉+ +環(huán)孢素環(huán)孢素 / / FK506FK506各種免疫抑制劑聯(lián)合使用方案各種免疫抑制劑聯(lián)合使用方案 老三聯(lián)老三聯(lián) 新三聯(lián)新三聯(lián)CSA+Aza+Pred CSA+MMF+Pred CSA+MZR+Pred FK506+MMF+Pred FK506+Aza+Pred FK506+MZR+Pred CSA+RPM+Pred常見腎小球疾病常見腎小球疾病原發(fā)性：原發(fā)性：微小病變型腎病微小病變型腎病 (minimal change glomerulopath

21、y)局灶節(jié)段腎小球硬化癥局灶節(jié)段腎小球硬化癥 (focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)膜性腎病膜性腎病 (membranous glomerulopathy)膜增殖性腎炎膜增殖性腎炎 (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN or mesangial capillary glomerulonephritis)系膜增殖性腎炎系膜增殖性腎炎 (mesangioproliferative glomerulonephritis, MsPGN)IgA腎病腎病 (IgA Nephrolopathy)繼發(fā)性：繼

22、發(fā)性：狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎（lupus nephritis）過敏性紫癜性腎炎過敏性紫癜性腎炎（Henoch-Schnlein purpura nephritis）MCNMCN型腎病循證治療型腎病循證治療v成人輕微病變型腎病首次發(fā)作的治療成人輕微病變型腎病首次發(fā)作的治療 強的松或強的松龍強的松或強的松龍60mg/m2，或或1mg/kg/d 最大量最大量80mg/d，4-6周周 40 mg/m2 1/隔日隔日 4-6周周 (grade A)v不經(jīng)常復發(fā)的治療不經(jīng)常復發(fā)的治療 強的松強的松 60mg/m2/d，最大劑量最大劑量80mg/d 蛋白尿消失蛋白尿消失3天天 40 mg/m2，1/隔日，隔日

23、，1個月個月 (grade A)MCNMCN型腎病循證治療型腎病循證治療v頻繁復發(fā)的治療頻繁復發(fā)的治療 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 8周周 (grade A) 長期隔日可的松治療長期隔日可的松治療 (grade D) 左旋咪唑左旋咪唑 2.5mg/kg，1/隔日，隔日，3次次/wv激素依賴激素依賴 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺200mg/d 812周周 (grade D)v激素抵抗激素抵抗 (5%兒童兒童) 環(huán)孢素環(huán)孢素A6個月個月 有時可誘導緩解，恢復激素的反應有時可誘導緩解，恢復激素的反應 (grade D)FSGSFSGSvFSGS占腎小球病理改變占腎小球病理改變7-20%v原發(fā)性原發(fā)性FSGS預后差，預后差

24、，50以上在以上在3-8年內(nèi)進展年內(nèi)進展為為ESRDvFSGS蛋白尿自發(fā)緩解者未見報道蛋白尿自發(fā)緩解者未見報道v腎移植病人腎移植病人FSGS復發(fā)率較高復發(fā)率較高v合并使用其他免疫抑制劑與單用類固醇激素在合并使用其他免疫抑制劑與單用類固醇激素在獲得蛋白尿完全緩解上，并無幫助，但可減少獲得蛋白尿完全緩解上，并無幫助，但可減少復發(fā)復發(fā)RENAL FAILURE, 22(6), 685RENAL FAILURE, 22(6), 685696 (2000)696 (2000)FSGSFSGS的治療的治療1.所有所有FSGS病人，在宣布對激素抵抗前，必須接受強的松病人，在宣布對激素抵抗前，必須接受強的松0

25、.5-2mg/kg/d治療治療6個月。大劑量個月。大劑量(60mg/d)強的松治療強的松治療3個月，隨后減為個月，隨后減為0.5mg/kg/d，治療治療3個月個月 (grade D)2.環(huán)孢素降低環(huán)孢素降低FSGS蛋白尿有效，劑量蛋白尿有效，劑量5-6mg/kg/d，維持血清環(huán)孢素維持血清環(huán)孢素A濃度在濃度在150-300g/ml，減少劑量或停藥，減少劑量或停藥，75%復發(fā)復發(fā)(grade B) 。需要長需要長期用藥，維持緩解期用藥，維持緩解 (grade D)3. 細胞毒藥物，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和苯丁酸氮芥只作為第二線治細胞毒藥物，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和苯丁酸氮芥只作為第二線治療療 (gr

26、ade D)4. 腎移植病人腎移植病人FSGS復發(fā)，可用血漿置換或蛋白吸附復發(fā)，可用血漿置換或蛋白吸附 (grade D)5. ACEI和和AR可降低蛋白尿延緩腎衰發(fā)展?？山档偷鞍啄蜓泳從I衰發(fā)展。RENAL FAILURE, 22(6), 685696 (2000)糖皮質(zhì)激素在糖皮質(zhì)激素在MNMN的應用的應用研究者研究者報告報告時間時間病例病例數(shù)數(shù)治療方案治療方案 結(jié)論結(jié)論循證循證分級分級美國成人美國成人特發(fā)性特發(fā)性NS協(xié)作協(xié)作組組 197972隔日大劑量強的隔日大劑量強的松（松（100150mg）812周周 治療組治療組NS有部分或完全有部分或完全緩解緩解A級級英國醫(yī)學英國醫(yī)學研究院研究院

27、1990107強的松（強的松（125150mg）8周周 在在36月時，腎功能或蛋月時，腎功能或蛋白尿，與對照組相比無白尿，與對照組相比無明顯差異明顯差異A級級多倫多腎多倫多腎小球腎炎小球腎炎研究組研究組 1989158強的松強的松45mg/m26月月NS緩解率和進展至腎功緩解率和進展至腎功能不全的速率，與對照能不全的速率，與對照組相比無明顯差異組相比無明顯差異A級級循證醫(yī)學資料表明，僅使用糖皮質(zhì)激素無論是誘導患者病循證醫(yī)學資料表明，僅使用糖皮質(zhì)激素無論是誘導患者病情緩解抑或保護腎功能都無明顯效果，故不推薦單獨使用情緩解抑或保護腎功能都無明顯效果，故不推薦單獨使用 應用免疫抑制劑治療應用免疫抑制

28、劑治療MNMNPenticelli 等提出的等提出的該方案為第該方案為第1、3、5個月首先靜脈滴注甲強龍（個月首先靜脈滴注甲強龍（MP） 1g/d3天，接著口服潑尼松天，接著口服潑尼松0.4 mg/(kg?d) 27天；第天；第2、4、6個月則停用激素，改為口服個月則停用激素，改為口服CH 0.2 mg/(kg?d)，整整個療程為個療程為6個月。個月。 研究結(jié)果均證實研究結(jié)果均證實MP+CH 方案對方案對IMN腎病綜合征患者腎病綜合征患者具有降低蛋白尿和保護腎功能的作用。具有降低蛋白尿和保護腎功能的作用。 vPenticelli還比較了還比較了MP+CTX與與MP+CH的臨床療效和副的臨床療效

29、和副作用。作用。v結(jié)果結(jié)果3年內(nèi)兩組蛋白尿完全和部分緩解率分別為年內(nèi)兩組蛋白尿完全和部分緩解率分別為93和和82，兩組患者腎功能都穩(wěn)定在正常范圍，但后組有，兩組患者腎功能都穩(wěn)定在正常范圍，但后組有14不能完成全程治療，而前組僅有不能完成全程治療，而前組僅有5v這提示這提示v加拿大的加拿大的Cattran推薦使用推薦使用CsA，對入選的對入選的51例例MN，平均用劑量為平均用劑量為3.7 mg/(kg?d),共治療共治療6月，結(jié)果治療組緩月，結(jié)果治療組緩解率為解率為75%，而對照組為，而對照組為22vCsA對其他免疫抑制劑抵抗的對其他免疫抑制劑抵抗的MN也有一定的療效，也有一定的療效，只是復發(fā)率

30、高，有明顯的腎毒性只是復發(fā)率高，有明顯的腎毒性v對于臨床上起病時或治療過程中腎功能受損對于臨床上起病時或治療過程中腎功能受損者，或初發(fā)時尿蛋白定量者，或初發(fā)時尿蛋白定量55g/24hg/24h，尿蛋白尿蛋白3.53.5g/24hg/24h持續(xù)時間超過持續(xù)時間超過6 6個月，血漿白蛋白個月，血漿白蛋白2525g/Lg/L者，主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素與細胞毒藥物聯(lián)合者，主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素與細胞毒藥物聯(lián)合治療；治療；v對于血肌酐超過對于血肌酐超過265.2 mol/L（3.0 mg/dl）或腎萎縮或腎萎縮的患者，考慮到風險與療效比的增加，不主張使用任何的患者，考慮到風險與療效比的增加，不主張使用任何形式的免疫抑制

31、劑；形式的免疫抑制劑；v對于蛋白尿?qū)τ诘鞍啄?g/24h，腎功能正常尤其是年輕女性患腎功能正常尤其是年輕女性患者，強調(diào)以減少蛋白尿、控制血壓和血脂為主的非特異者，強調(diào)以減少蛋白尿、控制血壓和血脂為主的非特異性治療。性治療。1.1.腎功能正常，無癥狀非腎病性蛋白尿，不需要特腎功能正常，無癥狀非腎病性蛋白尿，不需要特殊治療殊治療 ( (glade Bglade B和和C)C)，每每3-43-4個月隨訪一次，特別個月隨訪一次，特別注意腎功能、蛋白尿和血壓的控制注意腎功能、蛋白尿和血壓的控制2. 2. 對于患有對于患有MPGNMPGN、腎病綜合征和腎病綜合征和/ /或腎功能受損的或腎功能受損的兒童，建

32、議使用類固醇兒童，建議使用類固醇 ( (grade A)grade A)。建議大劑量隔建議大劑量隔日服用類固醇，日服用類固醇，6-126-12個月個月(40(40mg/m2mg/m2，1/1/隔日隔日) )。如。如無效，停藥，隨訪，注意保守治療無效，停藥，隨訪，注意保守治療( (控制血壓、降控制血壓、降低蛋白尿、糾正代謝紊亂低蛋白尿、糾正代謝紊亂) )IgAIgA腎病治療的建議腎病治療的建議v蛋白尿蛋白尿 1g/24h（包括所有其它腎綜）包括所有其它腎綜）:考慮強的松考慮強的松0.5mg/kg，1/隔日隔日6個月個月v蛋白尿蛋白尿 1g/24h,腎功能惡化腎功能惡化:考慮魚油，考慮魚油，12g

33、/d，2年年IgAIgA腎病治療的建議腎病治療的建議反復發(fā)作性肉眼血尿反復發(fā)作性肉眼血尿(腎功能正常腎功能正常)：無需特殊治療：無需特殊治療(抗生抗生素或扁桃體切除沒有作用素或扁桃體切除沒有作用)肉眼血尿伴急性腎衰肉眼血尿伴急性腎衰(必須作腎活檢必須作腎活檢)： 急性腎小管阻塞：急性腎小管阻塞：只需支持措施只需支持措施 新月體性新月體性IgA腎病腎病 ： 誘導：誘導：強的松強的松0.51mg/kg/d，8W ；環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺2.5mg/kg/d，8W ；每天血漿置換每天血漿置換7d 維持維持:強的松減量維持強的松減量維持 硫唑嘌呤硫唑嘌呤2.5mg/kg/d蛋白尿蛋白尿3g/d，腎小球病變輕

34、，腎功能正常腎小球病變輕，腎功能正常(Ccr70ml/min)者，應使用強的松治療，強的松可降低蛋者，應使用強的松治療，強的松可降低蛋白尿白尿(grade B)穩(wěn)定腎功能穩(wěn)定腎功能(grade C)2.不要聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺，潘生丁和華法令不要聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺，潘生丁和華法令(grade A) 也不也不要使用環(huán)孢素要使用環(huán)孢素A(grade B)3.病情進展時病情進展時(Ccr70ml/min)，使用魚油治療使用魚油治療(grade B)4.復發(fā)性扁桃腺炎病人，扁桃體切除術(shù)可降低蛋白尿和血復發(fā)性扁桃腺炎病人，扁桃體切除術(shù)可降低蛋白尿和血尿尿(grade D)5.高血壓應用高血壓應用ACEI治療治

35、療(grade B)IgAIgA腎病免疫抑制治療薈萃分析腎病免疫抑制治療薈萃分析v糖皮質(zhì)激素顯著降低了糖皮質(zhì)激素顯著降低了IgANIgAN進展至進展至ESRDESRD的危險、蛋白尿的危險、蛋白尿. .v細胞毒藥物（未使用糖皮質(zhì)激素）未能降低細胞毒藥物（未使用糖皮質(zhì)激素）未能降低IgANIgAN進展至進展至ESRDESRD的危的危險險，但相對安慰劑能改善蛋白尿但相對安慰劑能改善蛋白尿v未發(fā)現(xiàn)合用細胞毒藥物較單用糖皮質(zhì)激素更能緩解蛋白尿未發(fā)現(xiàn)合用細胞毒藥物較單用糖皮質(zhì)激素更能緩解蛋白尿結(jié)論：結(jié)論：NEPHROLOGY 2004; 9, 177185MsPGNMsPGN治療治療v無癥狀蛋白尿、腎功能

36、正常、輕度系膜增殖無癥狀蛋白尿、腎功能正常、輕度系膜增殖 治療：適量蛋白飲食（治療：適量蛋白飲食（0.8g/kg/d) 阻斷阻斷RAS系統(tǒng)，如系統(tǒng)，如ACEI、ARB 雷公藤多甙片雷公藤多甙片 定期隨訪定期隨訪v單純性血尿、腎功能正常、輕度系膜增殖單純性血尿、腎功能正常、輕度系膜增殖 治療：隨訪觀察治療：隨訪觀察 雷公藤多甙片雷公藤多甙片MsPGNMsPGN治療治療v非腎病綜合征性蛋白尿伴血尿、腎功能正常、輕非腎病綜合征性蛋白尿伴血尿、腎功能正常、輕-中度系膜增殖中度系膜增殖 治療：適量蛋白飲食（治療：適量蛋白飲食（0.8g/kg/d) 阻斷阻斷RAS系統(tǒng)，如系統(tǒng)，如ACEI、ARB 雷公藤多

37、甙片雷公藤多甙片 強的松強的松 0.5mg/kg/d，3-6月月 定期隨訪定期隨訪v腎病綜合征性蛋白尿或腎病綜合征、腎功能正常、輕腎病綜合征性蛋白尿或腎病綜合征、腎功能正常、輕-中度系膜增殖中度系膜增殖 治療：治療： 強的松強的松 1mg/(kg.d) 8-12周，逐漸減量周，逐漸減量 對強的松抵抗，依賴或復發(fā)者對強的松抵抗，依賴或復發(fā)者 強的松聯(lián)合強的松聯(lián)合CTX治療，治療，CTX 2mg/kg.d，8-12周周MsPGNMsPGN治療治療腎病綜合征、腎功能正?；虍惓?、重度系腎病綜合征、腎功能正?；虍惓?、重度系膜增殖，強的松聯(lián)合膜增殖，強的松聯(lián)合CTX治療治療 完全緩解完全緩解 無反應無反應

38、 輕度輕度MsPGN 73% 7% 重度重度MsPGN 0 80%Chen YP，et al. Chin Med J ( Engl ). 1989; 102: 510-515MsPGNMsPGN治療治療蛋白尿、高血壓、腎功能異常、重度系膜增殖，蛋白尿、高血壓、腎功能異常、重度系膜增殖，雙腎體積縮小雙腎體積縮小 治療：低蛋白飲食（治療：低蛋白飲食（0.6g/kg/d） 控制高血壓，控制高血壓，BP1g/d,血清中高滴度的抗血清中高滴度的抗dsDNA以及低以及低C3血癥者：血癥者：強的松強的松0.5mg/kg.d8w12w,減量維持減量維持 LN、型治療型治療1.強的松強的松1.0-1.2mg/k

39、g.d8w, 減量減量0.2mg/kg.d 2y 必要時予必要時予Mp沖擊治療后繼以強的松沖擊治療后繼以強的松 0.60.8mg/kg/d維持維持2.細胞毒藥物，與激素聯(lián)合應用：細胞毒藥物，與激素聯(lián)合應用：CTX沖擊治療沖擊治療750mg/m2 VD 1/m6,如無病情活動則如無病情活動則1/3m,總療程以治療后病情穩(wěn)定總療程以治療后病情穩(wěn)定12y 可考慮停細胞毒性藥可考慮停細胞毒性藥 LNLN型或型或型治療型治療 3、3050%的的LN患者對上述治療效果欠佳，尤患者對上述治療效果欠佳，尤NS者，可采取以下措施：者，可采取以下措施：1)CTX 沖擊治療沖擊治療 1/m6m 2)MP沖擊治療沖擊

40、治療1-3療程后療程后,強的松維持治療強的松維持治療3)加用血漿置換加用血漿置換4)病情控制后將病情控制后將CTX替換為硫唑嘌呤替換為硫唑嘌呤5)以上方法無效時以上方法無效時,可試用驍悉治療可試用驍悉治療LN LN 型或型或型型沖擊療法沖擊療法VSVS持續(xù)口服持續(xù)口服v1992年年6月月-1996年年5月歐洲月歐洲8家單位，家單位，32例增生性例增生性LN，分為分為CTXMP沖擊療法組和強的松沖擊療法組和強的松CTX/AZA持續(xù)持續(xù)口服組口服組v兩組在療效和副反應上并無顯著差異兩組在療效和副反應上并無顯著差異v兩組感染并發(fā)癥均較常見，為兩組感染并發(fā)癥均較常見，為30左右左右v持續(xù)口服組有持續(xù)口

41、服組有1例出血性膀胱炎，與先前認為長期口服例出血性膀胱炎，與先前認為長期口服CTX該并發(fā)癥較高的多家報道相吻合該并發(fā)癥較高的多家報道相吻合Annals of the rheumatic diseases 2004; 63(5): 525-529MMFMMF治療狼瘡性腎炎治療狼瘡性腎炎vMMF為為MPA的前體藥物，后者為的前體藥物，后者為IMPDH非競爭性抑非競爭性抑制劑制劑v通過影響嘌呤合成、淋巴細胞增殖、通過影響嘌呤合成、淋巴細胞增殖、T-cell依賴性抗體依賴性抗體反應，淋巴細胞表面粘附分子表達發(fā)揮作用反應，淋巴細胞表面粘附分子表達發(fā)揮作用v影響淋巴細胞增殖的相對晚期，理論上副作用較影響淋

42、巴細胞增殖的相對晚期，理論上副作用較CTX、CSA小小MMFMMF治療治療LNLNvIn 2000, Chan TM等第一次報道了等第一次報道了MMF和和CTX治療增治療增殖性殖性LN的隨機對照研究的隨機對照研究v42例增生性例增生性LN(WHO分型分型型型)，cr300umol/Lv強的松強的松MMF 1g bid 6m o.5g bid 6m (第一組第一組)v強的松強的松CTX 2.5mg/kg.d 6m AZA 1.5mg/kg.d 6m(第二組第二組)v12m 后，所有患者繼續(xù)接受強的松后，所有患者繼續(xù)接受強的松AZA 1mg/kg.d 治治療療v結(jié)果提示結(jié)果提示MMF強的松龍治療組

43、和強的松龍治療組和CTX強強的松龍組對蛋白尿緩解、改善腎功能等方面無的松龍組對蛋白尿緩解、改善腎功能等方面無顯著性差異，但前者感染等并發(fā)癥明顯減少，顯著性差異，但前者感染等并發(fā)癥明顯減少，而而1年后的隨訪提示前者年后的隨訪提示前者LN復發(fā)率高于后者復發(fā)率高于后者Chan et al.NEJM 2000;343: 1156.vIn 2004, Contreras等發(fā)表了等發(fā)表了MMF治療增殖性治療增殖性LN的隨的隨機、對照研究結(jié)果，總歷時機、對照研究結(jié)果，總歷時6年年v結(jié)果提示，對于增殖性結(jié)果提示，對于增殖性LN患者，相對于長程患者，相對于長程IV CTX，短期的短期的IV CTX維持階段使用維

44、持階段使用MMF/AZA更有效和安更有效和安全全其他治療其他治療LNLN的藥物的藥物v氨甲蝶呤氨甲蝶呤： 1、Galarza D通過非對照研究發(fā)現(xiàn)，對強的松及靜注通過非對照研究發(fā)現(xiàn)，對強的松及靜注CTX耐藥的耐藥的10例例LN患者給予氨甲蝶呤患者給予氨甲蝶呤(7.5-15mg/w8m),可緩解蛋白尿，減可緩解蛋白尿，減少強的松的用量少強的松的用量 2、缺少大樣本對照研究資料，目前仍可作為治療激素不敏感、缺少大樣本對照研究資料，目前仍可作為治療激素不敏感LN二二線藥物線藥物Methotrexate in lupus nephritis: an uncontrolled study, preliminary results. Arthritis Rheum 1992; 34: S107其他治療其他治療LNLN的藥物的藥物vCSA 1、Dostal C等通過對等通過對11例激素例激素/CTX、AZA治療無效或嚴重副作用的治療無效或嚴重副作用的IV型型LN患者，給予患者，給予CSA（5mg/kg/day）治療治療1年后，蛋白尿改善，重復腎活檢提示年后，蛋白尿改善，重復腎活檢提示腎組織病變減輕腎組織病變減輕 2、作者分析：、作者分析