臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)

1、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)一、定義：試驗(yàn)方案（Protocol）:敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。二、GCPI四章有關(guān)試驗(yàn)方案的敘述第十六條臨床試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案，該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。第十七條臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：（一）試驗(yàn)題目；（二）試驗(yàn)?zāi)康模囼?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能；（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、

2、資格和地址；（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；（六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；（七）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明；（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件；（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；（一）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；（十二）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析；（十三）受

3、試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)；（十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸;（十五）試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定;（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；（十八）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；（十九）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；（二十一）試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；（二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；（二十三）參考文獻(xiàn)。第十八條臨床試驗(yàn)中，若確有需要，可以按規(guī)定程序?qū)υ囼?yàn)方案作修正。三、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要性（1）是臨床試驗(yàn)的主

4、要文件（2）是實(shí)施GCP勺重要環(huán)節(jié)（3）是倫理審核的重點(diǎn)內(nèi)容（4）是進(jìn)行研究、監(jiān)查、稽查的重要依據(jù)（5）是對(duì)藥品進(jìn)行有效性、安全性評(píng)價(jià)的可靠保證四、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的原則1. （一）臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中必須設(shè)立對(duì)照組目的和意義：目的：比較新藥與對(duì)照藥治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素入如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。2. 對(duì)照試驗(yàn)的類型：平行對(duì)照試驗(yàn)和交義對(duì)照試驗(yàn)（1）平行對(duì)照試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：組問(wèn)可比性強(qiáng)，各種十?dāng)_因素可因隨機(jī)分配而平衡；結(jié)果及結(jié)論較可靠，常與隨機(jī)、盲法結(jié)合，具有說(shuō)服力。缺點(diǎn)：需消耗較大的人力

5、、物力和時(shí)間合格的受試對(duì)象分層隨機(jī)分組(2)交義對(duì)照試驗(yàn)陽(yáng)性組1合格的受試對(duì)象隨機(jī)分配一陽(yáng)性結(jié)果L試驗(yàn)組陽(yáng)性結(jié)果f對(duì)照組陰性陰性結(jié)果陰性結(jié)果清除期*陰性陽(yáng)性清除期*陰性 優(yōu)點(diǎn)：隨機(jī)分配，設(shè)立對(duì)照，論證強(qiáng)度好；自身對(duì)照，可減少個(gè)體差異的影響；所需樣本量少。 缺點(diǎn)：觀察期長(zhǎng)，為活除治療殘余效應(yīng)影響；殘效活除期無(wú)任何治療，對(duì)某些病例病情不利；難以保證每一觀察病例都能完成兩個(gè)階段的治療，且同意病例不可能在兩個(gè)階段保持完成相同的病情；使用受限，常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾病為宜，對(duì)急性、重癥病例不宜米用。3. 對(duì)照藥的選擇：陽(yáng)性對(duì)照和安慰劑對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照：原則上應(yīng)選擇同一家族藥物中公認(rèn)較好的品種安慰劑對(duì)照：

6、常用丁輕癥或功能性疾病患者，不用丁急、重或較重器質(zhì)性病變的病人1. 隨機(jī)化概念與盲法試驗(yàn)隨機(jī)化概念：臨床對(duì)照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化。隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號(hào)入組。目的：隨機(jī)納入，減少偏因十?dāng)_，排除分配誤差，保證可比性。方法：根據(jù)不同試驗(yàn)的要求，可采用隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)、配對(duì)隨機(jī)、分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)。2. 盲法試驗(yàn) 單盲法：醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲、病人設(shè)盲，試驗(yàn)藥和對(duì)照藥外觀有區(qū)別。 雙盲法：醫(yī)護(hù)人員和病人均設(shè)盲，試驗(yàn)藥和對(duì)照藥外觀和氣味均無(wú)區(qū)別。 雙盲、雙模擬法：試驗(yàn)藥A和對(duì)照藥B的外觀或氣味不相同乂無(wú)法改變時(shí)，可制備二種安

7、慰劑外觀或氣味分別與A和B相同，分組服藥時(shí)，服A藥組加服B安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一真一假兩種藥。（三）病人的依從性試驗(yàn)方案中應(yīng)設(shè)計(jì)門診病例最好不超過(guò)1/3。病人能否按時(shí)按規(guī)定要求服藥將直接影響臨床試驗(yàn)結(jié)果。門診病人的依從性明顯不如住院病人。對(duì)如何提高門診病人的依從性應(yīng)在方案設(shè)計(jì)中考慮到，提出具體措施。（四）有效性評(píng)價(jià)我國(guó)新藥有效性評(píng)價(jià)采用4級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，以痊愈+顯效的病例數(shù)統(tǒng)計(jì)有效率。痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室（化驗(yàn)等）檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。顯效：以上4個(gè)方面之一未恢復(fù)正常。進(jìn)步：有2個(gè)方面未恢復(fù)正常。無(wú)效：治療3天后無(wú)變化或惡化。1. （五）安全性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

8、凡臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的各種反應(yīng)，包括異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室或特殊檢查異常，均應(yīng)準(zhǔn)確記錄即隨訪。不良時(shí)間與所試藥物（試驗(yàn)藥、對(duì)照藥）的相關(guān)性評(píng)定：5級(jí)評(píng)定：1-肯定有關(guān)、2-很可能有關(guān)、3-可能有關(guān)、4-可能無(wú)關(guān)、5-肯定無(wú)關(guān)。1+2+3的病例數(shù)總和2. 不良反應(yīng)率=入選病例總數(shù)嚴(yán)重不良事件報(bào)告制度臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中必須明文規(guī)定：嚴(yán)重不良事件一經(jīng)發(fā)現(xiàn)必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦單位的監(jiān)察員或/和申辦者代表，同時(shí)在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告主要研究者（組長(zhǎng)單位項(xiàng)目負(fù)責(zé)人）。應(yīng)按我國(guó)GC硼定，立即報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理當(dāng)局和衛(wèi)生行政領(lǐng)導(dǎo)。嚴(yán)重不良事件按照國(guó)際規(guī)定包括以下幾種：死亡、威脅生命、致殘或喪失部分

9、生活能力、需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、導(dǎo)致先天畸形。（六）實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP為確保臨床試驗(yàn)方案中所設(shè)計(jì)的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無(wú)誤的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無(wú)誤地執(zhí)行和落實(shí)，方案設(shè)計(jì)中應(yīng)強(qiáng)調(diào)為時(shí)臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP的重要性和必要性。SO所不包括在臨床試驗(yàn)方案中，應(yīng)另行制訂，包括試驗(yàn)前SOR試驗(yàn)中SOP試驗(yàn)后SOP五、各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)1. （一）皿期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則赫爾辛基宣言、藥品注冊(cè)管理辦法、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范、WHO：GCP旨導(dǎo)原則、ICH-GCP旨導(dǎo)原則、新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則等。2. 倫理學(xué)要求：應(yīng)充分權(quán)衡對(duì)受試者健康預(yù)期的受益和風(fēng)險(xiǎn)。3. 科

10、學(xué)要求符合GC吸新藥臨床研究指導(dǎo)原則中的技術(shù)要求、藥品注冊(cè)管理辦法中的注冊(cè)要求。 應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判斷指標(biāo)為正常或異常的標(biāo)準(zhǔn)。 必須設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。 病例數(shù)估計(jì)：SFDA規(guī)定的最低病例數(shù)要求，皿期需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100對(duì)，即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各100例共計(jì)200例。 明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)。（二）ID期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn) 按照藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定應(yīng)在新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成，在II期臨床試驗(yàn)之后進(jìn)行。 病例數(shù)：試驗(yàn)組應(yīng)300例，未具體規(guī)定對(duì)照組的例數(shù)?？筛鶕?jù)試驗(yàn)藥適應(yīng)癥多少、病人來(lái)源多寡來(lái)考慮。 對(duì)照試驗(yàn)：原則上與皿期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，但用期臨床的對(duì)照