藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南

4 4 4 4.1.4最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品共 4.1.5某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品共線生 4.1.7麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品共線生 （1）毒理學(xué)評(píng)價(jià)得出的科學(xué)數(shù)據(jù)不支持交叉污染風(fēng)險(xiǎn)可控的；（2）無法通過清潔驗(yàn)證證明清潔方法有效性的，如毒理學(xué)評(píng)價(jià)得到2.2藥品上市許可持有人主責(zé)原則BasedExposureLimits,HBEL）等信息，審核批準(zhǔn)受托生持有人和受托藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和技術(shù)（1）藥品共線生產(chǎn)策略生命周期原則證生命周期理念的重點(diǎn)從執(zhí)行清潔驗(yàn)證擴(kuò)展到清潔工藝的設(shè)計(jì)開發(fā)和持考慮的因素在藥品生產(chǎn)及上市后階段開展清潔驗(yàn)證和清潔工藝的持續(xù)2.4質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則（3）風(fēng)險(xiǎn)管理流程是動(dòng)態(tài)的、持續(xù)改進(jìn)的。風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果應(yīng)當(dāng)作為2.5風(fēng)險(xiǎn)控制措施與收益整體平衡原則3藥品研發(fā)階段的共線生產(chǎn)策略3.1藥品的毒理學(xué)評(píng)估和基于健康的暴露限度評(píng)價(jià)NOEL）或觀察到作用的最低水平（LowestObservedEffectLevel,LOEL）3.2清潔工藝的設(shè)計(jì)和開發(fā)（1）可行性：在開發(fā)清潔工藝時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮藥品溶解性、殘留物檢基于健康暴露限度（HBEL）或其他毒理學(xué)數(shù)情況下多產(chǎn)品共線生產(chǎn)產(chǎn)生的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)也可以被認(rèn)為得到了4技術(shù)轉(zhuǎn)移階段的共線生產(chǎn)策略化生產(chǎn)的轉(zhuǎn)移或者處于商業(yè)化生產(chǎn)階段的藥品從一個(gè)生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移至另.生產(chǎn)過程中所用物料的特性（如溶媒特性、生物安全性）（3）共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途（4）擬共線品種的廠房、設(shè)施共用情況4.1特殊品種共線生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)考慮的因素4.1.1臨床試驗(yàn)用藥品與商業(yè)化藥品共線生產(chǎn)（1）對(duì)于藥理毒理學(xué)數(shù)據(jù)不充分的早期臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)宜使（2）每批臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)后可采用目視并結(jié)合擦拭法和淋洗水（1）對(duì)含有毒性藥材或飲片的品種，應(yīng)當(dāng)根據(jù)毒性的大小、炮制工（2）含有大量揮發(fā)性成分的中藥產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮處理工藝對(duì)產(chǎn)品（3）部分不含毒性成分的中藥產(chǎn)品組分復(fù)雜，可檢測(cè)指標(biāo)性成分含（4）應(yīng)當(dāng)根據(jù)中藥產(chǎn)品清潔難易程度，選取合適的清潔方法，目視（2）生物制品的部分工藝步驟存在活細(xì)菌、真菌、病毒或細(xì)胞等活（5）原核生物表達(dá)的生物制品和真核生物表達(dá)的生物制品多產(chǎn)品共（6）不建議生物制品與化學(xué)藥品共線生產(chǎn)。某些情況下根據(jù)產(chǎn)品的（7）對(duì)于抗體偶聯(lián)藥物和其他生物制品的共線生產(chǎn)，要充分部分的活力和毒性是否為高毒高活抗體偶聯(lián)藥物，可參照“4.1.5某些激（9）對(duì)于體內(nèi)（invivo）基因治療用產(chǎn)品（如病毒載體類產(chǎn)品、核酸類產(chǎn)品、細(xì)菌載體類產(chǎn)品）存在活體/可復(fù)制性分子（如質(zhì)粒）或復(fù)合4.1.4最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品共線生產(chǎn)4.1.5某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品共線生產(chǎn)（1）生產(chǎn)性激素類避孕藥品，必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈（2）在特殊情況下（如采用特殊工藝和設(shè)備、市場需求量小、罕見（3）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)，使用具有科學(xué)性和代表性其他藥品共線生產(chǎn)時(shí),應(yīng)當(dāng)考慮毒性雜質(zhì)帶來的風(fēng)險(xiǎn)，如不能將風(fēng)險(xiǎn)降低4.1.6細(xì)胞治療產(chǎn)品共線生產(chǎn)細(xì)胞治療產(chǎn)品由于存在活體/可復(fù)制性分子（如質(zhì)粒）或復(fù)合體（如細(xì)胞治療產(chǎn)品由于涉及供者材料的可變性和可能含有傳染性疾病的（2）對(duì)于不同載體或材料類產(chǎn)品不建議共線生產(chǎn)，對(duì)于相同類別的工藝上具有相似性，不同病毒載體產(chǎn)品的共線生產(chǎn)策略可以參考本指南②對(duì)于體外（exvivo）基因基因修飾材料或部件③對(duì)于其他蛋白和核酸材料等體外（exvivo（3）對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的多產(chǎn)品共線生產(chǎn)策略如下要求：如果采用傳染病病原體供者或傳染病病原體情況未知的活體材料進(jìn)⑤同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品生⑥自體細(xì)胞治療產(chǎn)品相對(duì)異體細(xì)胞治療產(chǎn)品在對(duì)于傳染病和病毒的4.1.7麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品共線生產(chǎn)（1）產(chǎn)品特性、預(yù)定用途、不同生產(chǎn)階段的工藝要求與安全管理特（2）共用設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)能確?？刂平徊嫖廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)，可采用基于（3）含有特殊活性物質(zhì)的廢氣、廢液、廢物處理應(yīng)當(dāng)符合環(huán)境安全（4）在共線生產(chǎn)過程中，需要增加有效的預(yù)防措施，避免特殊管理化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺類的藥品多為抗生素藥品，常見的有青霉胺類以及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等藥品。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。但對(duì)于許多β-內(nèi)酰胺類化合物而言，導(dǎo)致其過敏反應(yīng)（3）凡采用半合成工藝生產(chǎn)碳青霉烯類原料藥和采用此原料生產(chǎn)制物料且采用全合成工藝所得的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品（如全合成的碳青霉（5）對(duì)于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，多為類似青霉素類和β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)4.2設(shè)備清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮的因素4.2.1清潔工藝驗(yàn)證方案的制定4.2.3清潔可接受限度活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于產(chǎn)品毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資不限于物質(zhì)毒理危害的識(shí)別、閾劑量的獲取、PDE計(jì)算過程校正因子的對(duì)于現(xiàn)有產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)從傳統(tǒng)的方法轉(zhuǎn)為基于健康的暴露限度5藥品生產(chǎn)階段的共線生產(chǎn)策略藥品生產(chǎn)階段應(yīng)當(dāng)針對(duì)共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染和交叉污染途徑制定（1）殘留（Retention）指更換產(chǎn)品時(shí)直接接觸產(chǎn)品的部分設(shè)備內(nèi)表面未能清潔至殘留限度格，將產(chǎn)品通過操作人員衣服/手套等與設(shè)備外表面接觸帶入到另一產(chǎn)品指產(chǎn)品或物料以粒子或氣溶膠的形式通過氣流組織沉降到另一個(gè)產(chǎn)（4）混淆（Mix-up）5.1交叉污染途徑的影響因素及控制策略殘留的影響因素與清潔工藝驗(yàn)證的科學(xué)性和清潔工藝的有效執(zhí)行相共用設(shè)備模塊的控制措施共用設(shè)備模塊的控制措施輔助設(shè)備和材料在不同功能間和不同區(qū)域之間的移動(dòng)應(yīng)當(dāng)?shù)玫诫y清潔的零件采取專用或一次性使用），.......設(shè)備狀態(tài)應(yīng)當(dāng)清晰、明確、易讀.專用設(shè)備/部件有清楚的標(biāo)識(shí)并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?對(duì)設(shè)備進(jìn)行預(yù)防性維護(hù)機(jī)械轉(zhuǎn)移包括物料從受污染的非產(chǎn)品接觸表面轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品中的所有 進(jìn)出不同功能間的管理制度，降低人員帶來的粉塵機(jī)械.選擇光滑不易產(chǎn)生靜電材質(zhì)的潔凈服和手套.對(duì)于重復(fù)使用的個(gè)人防護(hù)設(shè)備如護(hù)目鏡需要建立清潔及再次使用.在設(shè)備或容器離開生產(chǎn)區(qū)域/功能間時(shí)，清潔設(shè)備或容器的外表面.避免物料的多次轉(zhuǎn)移，反復(fù)的裝料和卸料可能導(dǎo)致物料泄漏.防止未清潔設(shè)備零部件或者生產(chǎn)過程中使用工具帶來的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移面.盡可能使用密閉工藝系統(tǒng).使用正壓或負(fù)壓緩沖間減少粉塵在不同功能間之間的轉(zhuǎn)移.合理設(shè)計(jì)潔凈區(qū)分級(jí)及對(duì)應(yīng)的空調(diào)系統(tǒng)、壓差梯度和氣流.應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)呐棚L(fēng)或封閉措施來控制粉塵和氣溶膠在源頭或風(fēng)管.暴露工序和產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)盡量遠(yuǎn)離房間送風(fēng)口、回風(fēng)口和排風(fēng)口.防止空調(diào)系統(tǒng)或公用系統(tǒng)維護(hù)或維修過程中導(dǎo)致產(chǎn)品的殘留或積聚聚5.3上市后共線策略發(fā)生變化后的考量（1）活性藥物成分（API）2.基于健康的暴露限度（Health-BasedExposureLimits,HBEL）HBEL應(yīng)該計(jì)算為每日可接受暴露量（ADE）或每日允許暴露量3.每日允許暴露量（PermittedDailyE指藥物或產(chǎn)品每日可接受的最大攝入量，PDE是由大多數(shù)相關(guān)動(dòng)物4.每日可接受暴露量（AcceptableDailyExposureAcceptableDailyExposure(mg/daPermittedDailyExposure(PointOfDepartureIstheweightofanaverageCompositeUncertaintyFactor:combinationoffactorswhichreflectstheinter-individualvariabinterspeciesdifferences,sub-chronic-to-chroextrapolation,LOEL-to-NOELextrapolatNOELNoObservedEffectLevel(mg/kgNOEL未觀察到作用水平（mg/kg/天）ModifyingFactor:afactortoaddressuncertanotcoveredbytheothPharmacokineticAdjAdjustmentfactorstoaccountforuncertaintiestoICHQ3CGuidanceforfur