治療用生物制品非臨床安全性評價指導原則

1、精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上【S】GPT1-1治療用生物制品非臨床安全性技術審評一般原則藥品審評中心二七年一月目 錄一、概述 1二、治療用生物制品的主要特點 2三、非臨床安全性評價的一般原則 6四、非臨床安全性評價的主要考慮 7五、非臨床安全性評價的主要內(nèi)容和具體要求12六、結語18七、參考文獻 192一、概述治療用生物制品非臨床安全性評價的主要目的與化學藥物一致，主要為：1）確定潛在的毒性靶器官和毒性反應的性質、程度及其可逆性； 2）推測人體使用的安全起始劑量以及隨后的劑量遞增方案； 3）確定臨床監(jiān)測的安全性參數(shù)。但是，生物制品非臨床安全性研究的方法和內(nèi)容與常規(guī)化學藥物存在許多不同之處，常規(guī)化

2、學藥物的安全性評價方法和模式并不都適用于治療用生物制品。生物制品的非臨床安全性研究更多強調(diào)根據(jù)生物制品特點采取具體問題具體分析的原則來評價其安全性,以支持該類生物制品的臨床開發(fā)和上市批準。本技術審評一般原則中的治療用生物制品（以下簡稱生物制品）是指采用不同表達系統(tǒng)的工程細胞( 如細菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動物細胞所制備的蛋白質、多肽及其衍生物，它包括細胞因子、纖維蛋白溶解酶原激活因子、重組血漿因子、生長因子、融合蛋白、酶、受體、激素和單克隆抗體等。本技術審評一般原則也可適用于化學合成多肽、從（人）組織提取的單組分的內(nèi)源性蛋白，但不包括基因治療產(chǎn)品、體細胞治療產(chǎn)品、變態(tài)反應原制品、由人或動物的

3、組織或者體液提取或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品、微生態(tài)制品、治療用疫苗、寡核苷酸產(chǎn)品和血細胞組分。本技術審評一般原則綜合考慮了生物制品的特點、藥物非臨床安全性和有效性評價的一般規(guī)律和我國藥物研究技術的工作實際，試圖科學合理 1地闡明治療用生物制品非臨床安全性研究和評價的總體原則，為該類產(chǎn)品的非臨床安全性技術審評提供指導，也可為申報單位進行治療用生物制品非臨床安全性研究提供參考。二、治療用生物制品的主要特點治療用生物制品的質量控制特點和生物學特點是確立該類產(chǎn)品非臨床安全性評價特殊性和各種注冊類別制品非臨床安全性研究和評價策略的基礎。（一）質量控制特點生物制品的化學結構難以通過標準化學

4、分析方法確認，是需要應用免疫學、生物分析技術測定表達量和活性的高分子量物質。該類產(chǎn)品的生物活性與其氨基酸序列和空間結構等有密切關系。與化學藥物相比，其質量控制的特點表現(xiàn)在：1、結構確認的不完全性生物制品多數(shù)為蛋白質或多肽及其修飾物，具有分子量相對較大，結構復雜多樣性和可變性等特點，通過現(xiàn)有的理化方法和手段不能完全確認其化學結構特征，如產(chǎn)品的空間構象等。2、質量控制的過程性生物制品的結構特性容易受到各種理化因素的影響，且分離提純工藝復雜，因此其質量控制體系是針對生產(chǎn)全過程，采用化學、物理和生物學等手段而進行的全程、實時的質量控制。生產(chǎn)過程中每一環(huán)節(jié)或制備條件的改變均可能影響其非臨床安全性評價的合

5、理性。23、生物活性檢測的重要性生物制品的生物活性與其藥效和毒性有一定或較好的相關性，因此藥效學和安全性研究應關注生物活性的測定。鑒于生物制品結構確認的不完全性，生物活性檢測成為反映生物制品天然結構是否遭受破壞、生產(chǎn)各階段工藝合理性和評價終產(chǎn)品質量控制的重要內(nèi)容，也成為非臨床藥理毒理、藥代等試驗方案中劑量確定的依據(jù)。（二）生物學特點1、種屬特異性生物制品在不同動物種屬的作用靶點（例如受體）存在結構差異，或信號傳導通路不同，從而可表現(xiàn)出不同的反應類型。安全性試驗需采用能反映人體生物制品活性的相關動物種屬來進行研究。2、免疫原性免疫原性是指機體受刺激后產(chǎn)生的對該抗原的特異的適應性免疫應答，涉及細胞

6、和體液免疫應答，也包括固有性免疫應答。許多人源性大分子（蛋白質和多肽）生物制品對試驗動物而言都是異源分子，可存在免疫原性如抗體產(chǎn)生。非臨床試驗中應關注免疫原性對生物制品藥效學和安全性評價的影響。3、多功能性多肽和蛋白質類生物制品往往具有廣泛的作用靶點和病理生理、藥理作用（可能包括繼發(fā)性基因表達所誘導的反應），有的是預期的藥效作用，有的為非預期的毒性作用，這與多肽和蛋白質在體內(nèi)受體（對單克隆抗體產(chǎn)品而言為抗原）的多器官廣泛分布有關，有時可在某些重要的生命器官 3如心臟、大腦等組織分布，出現(xiàn)嚴重的非預期不良反應。非臨床安全性評價需關注該類產(chǎn)品在不同動物種屬的多功能性，必要時可選用轉基因動物的靶基因

7、或受體來預測一個生物制品的臨床研究風險性。三、非臨床安全性評價的一般原則（一）常規(guī)研究的適用性鑒于生物制品結構和生物學性質的專一性和多樣性，包括種屬特異性、免疫原性和無法預料的多種組織親和性等，常規(guī)的藥物毒性試驗的研究思路，包括研究步驟、考察項目等，可能不一定完全適合生物制品。（二） 具體品種具體分析應根據(jù)具體生物制品的立題設計（包括藥物設計思路、作用機制、分子結構特點、創(chuàng)新性程度和特點等）、質量控制、非臨床安全性和臨床特點（臨床適應癥的性質和用藥人群、臨床擬用藥劑量、是否已有較多人用經(jīng)驗、預期重要臨床不良反應等）和注冊法規(guī)中治療用生物制品注冊分類及申報資料項目要求、其它相關技術指導原則等來對

8、上述內(nèi)容進行具體問題具體分析。對于那些在結構和藥理作用上與已有大量臨床經(jīng)驗的產(chǎn)品類似的生物制品，可酌情減少毒性試驗。鑒于生物制品的化學特點，其質量控制是從目的基因確立、表達載體的構建、細胞庫的建立到原材料、生產(chǎn)控制、質量標準的全過程的質量控制，非臨床安全性研究是在此基礎上的針對相關安全性擔憂而進行的毒理學“質量控制”，兩者密切關聯(lián)、相互影響，上述藥學質量控制因素的4改變都有可能影響到已有的安全性評價的結論，并可能因此而提出新的非臨床安全性及相關研究的要求。（三）良好的試驗管理規(guī)范（GLP）毒性試驗條件應符合 GLP 要求。若不符合GLP 條件,應闡明其對于總體安全性評價的影響。四、非臨床安全性

9、評價的主要考慮（一） 生物制品安全性擔憂的性質和來源治療用生物制品的安全性擔憂主要包括三個方面，一為其藥理作用的放大或延伸，二為免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反應及過敏反應，三為雜質或污染物所致的相關毒性。其安全性擔憂的來源主要包括生物制品本身和雜質，前者一般包含活性成分和產(chǎn)品相關蛋白，雜質主要包括與工藝相關的雜質和產(chǎn)品相關雜質以及環(huán)境污染雜質。工藝相關的雜質是指生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質，如宿主細胞蛋白、DNA，培養(yǎng)物（誘導劑、抗生素或其他培養(yǎng)基成分等），純化等工藝產(chǎn)生的雜質（酶、化學試劑、無機鹽、溶劑、載體、抗體等）；產(chǎn)品相關雜質是指產(chǎn)品肽鏈的截短或延長形式、修飾形式（去酰胺化、異構體、

10、二硫鍵錯配、糖基化、磷酸化等）、聚合體、多聚體等；環(huán)境污染雜質包括細菌內(nèi)毒素、可能攜帶的病毒和有害微生物等；宿主細胞（如細菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動物細胞）的污染也存在潛在的危險性。這些均應嚴格控制。若理化性質和生物活性與產(chǎn)品本身相似，變異體可作為產(chǎn)品相關蛋白 5而不是雜質來對待。總之，對具體產(chǎn)品安全性擔憂的性質和來源的分析與判斷可以有針對性確定非臨床安全性研究的試驗項目和具體設計，以最大限度地為人體臨床研究提供有價值的安全性信息。（二）受試物的質量要求安全性考慮可能涉及產(chǎn)品中存在的雜質或污染物，可通過純化過程去除雜質和污染物，而不是為其質量控制建立一套非臨床的試驗方案。非臨床安全性評價主要

11、是針對生物制品的活性物質本身，雜質的安全性問題應盡可能地通過質量控制手段來解決。一般來說，藥理和毒理試驗所用產(chǎn)品應與擬用于初期臨床試驗的產(chǎn)品具有可比性。藥物開發(fā)過程中允許為提高產(chǎn)品質量和產(chǎn)量進行正常的生產(chǎn)工藝改進，但應考慮此類改變對于動物試驗結果外推至人體的可能影響。 藥物開發(fā)過程中若采用了一種新的或改進的制備工藝，或產(chǎn)品及其處方出現(xiàn)重大改變時，應證明其可比性?？杀刃栽u價應基于生化和生物學特征(如鑒別、純度、穩(wěn)定性和效價，某些情況下可能需要增加其它試驗(如藥代動力學、藥效學和/或安全性試驗來闡明所用方法的科學合理性。（三） 相關動物種屬/模型的選擇生物制品的生物活性與動物種屬和/或組織特異性相

12、關，其安全性評價常常不能按標準毒性試驗采用常規(guī)動物(如大鼠和犬, 而應使用相關動物種屬。相關動物種屬是指受試物在此類動物上受體或抗原表位有表達,能夠產(chǎn)生藥理活性，其對生物制品的生物學反應能模擬人體反應。例如細胞因子在相關動物種屬上可與相應細胞因子受體結合，親合力與其在人相6應受體上的表現(xiàn)相似，且產(chǎn)生與預期人體反應相似的藥理作用。免疫化學和功能試驗等許多技術可用于確定相關動物種屬，體外親合力試驗、傳統(tǒng)的競爭結合試驗或細胞功能試驗?？捎糜诒容^種屬間的藥理活性。生物制品在人體作用靶點的克隆、表達和純化通常是種屬比較時應進行的研究工作，了解有關受體/抗原表位分布的知識有助于科學評價潛在的體內(nèi)毒性。用于

13、單克隆抗體試驗的相關動物,應能表達所預期的抗原表位并能證明其與人體組織具有類似的組織交叉反應性，從而提高評價其與抗原決定族結合及其非預期組織交叉反應所致毒性的能力。若能證明非預期的組織交叉反應性與人體的類似，即使是一種不表達所預期抗原決定族的動物,對毒性評價仍有一定意義。安全性評價方案一般應包括兩種相關動物種屬，但在某些已證明合理的情況下，如只能確定一種相關動物種屬或對該生物制品的生物學活性已十分了解，一種相關動物種屬已足夠。此外，即使短期毒性試驗必須用兩種動物確定毒性，隨后的長期毒性試驗可能仍有理由使用一種動物，例如當兩種動物的短期毒性試驗結果類似時。不相關動物種屬的毒性試驗可產(chǎn)生誤導,因而

14、應避免。如果無相關動物種屬時, 建議考慮使用表達人源受體的相關轉基因動物或使用同系蛋白進行安全性等研究。應用同系蛋白應關注其生產(chǎn)過程、雜質/污染物種類和含量、藥代動力學特征和確切的藥理機制，及其與擬用于臨床產(chǎn)品的可能不同之處。如不能應用轉基因動物模型或同系蛋白時，可考慮采用一種動物進行有限的毒性試驗如包括心血管和呼吸等重要功能指標的長期毒性試驗（也稱重復給藥毒性試驗），但應結合疾病適應癥特點、產(chǎn)品性 7質、技術難度等來判斷其必要性和可行性。近年來，模擬人類疾病的動物模型研究進展很快，包括誘發(fā)及自發(fā)疾病動物模型、基因敲除及轉基因動物。這些動物不僅可用于藥效學、藥代動力學研究，同時可為安全性研究提

15、供有價值的信息。某些生物制品可應用疾病動物模型替代正常動物來進行毒性研究，此時應闡明這種選擇的合理性?？紤]到疾病動物模型并不常用于安全性評價，可參照的歷史數(shù)據(jù)也相對缺少，應關注動物基礎數(shù)據(jù)的收集及其對試驗設計方案優(yōu)化的重要作用。（四） 動物數(shù)量/給藥劑量的確定每個劑量所用的動物數(shù)直接影響毒性的檢測。樣本量小可能會導致未能觀察到一些毒性表現(xiàn) 。受樣本量小限制的非人類靈長類動物試驗可通過增加觀察的次數(shù)和延長觀察時間而得到部分補償。應關注生物制品在所用動物種屬的藥代動力學、生物利用度，以及可安全、人道地給予的藥物容量。如果活性成分清除較快或溶解度低，可采用補償?shù)姆绞?增加實驗動物的給藥次數(shù)（與擬用臨

16、床試驗方案相比）。應確定試驗動物的暴露水平，并與臨床暴露量比較，也應考慮容量、濃度、制劑和給藥部位的影響。若受到生物利用度、給藥途徑、動物大小或生理狀態(tài)等限制，采用與臨床不同的給藥途徑也可被接受。劑量設置應反映劑量-毒性反應關系，包括一個中毒劑量和一個未觀察到不良反應的劑量(NOAEL。對某些毒性很小的產(chǎn)品，不可能規(guī)定一個特定的最大劑量，但應提供劑量選擇以及與預計人體暴露量倍數(shù)（安全范圍）的合理性。為此，應考慮其預期的藥理/生理作用、足量受試物的可 8獲得性和推薦的臨床適應癥等。當一個產(chǎn)品在所選動物細胞的親和力和效力比人細胞的低時，應該用更高劑量進行動物試驗。（五）免疫原性很多擬用于人的生物制

17、品對動物有免疫原性，因此該類產(chǎn)品進行長期毒性試驗時,給藥期間應檢測抗體以幫助解釋試驗結果。應明確抗體反應特點，如滴度、出現(xiàn)抗體的動物數(shù)、中和或非中和抗體等，并將抗體的出現(xiàn)與所有藥理和/或毒理的變化綜合考慮。尤其在解釋數(shù)據(jù)時應考慮抗體形成對藥代動力學/藥效參數(shù)、影響范圍和/或不良反應的嚴重程度、補體活化或出現(xiàn)新毒性作用等的影響，也應注意評價與免疫復合物形成和沉積有關的病理變化。除非大多數(shù)動物的免疫反應中和或消除了生物制品的藥理和/或毒理作用，否則檢出抗體（即使是中和抗體）不能單獨作為提前終止非臨床安全試驗或改變試驗設定觀察期限的標準。若對安全試驗數(shù)據(jù)的解釋不受這些問題的干擾，可認為抗體反應并無特

18、殊意義。在動物中誘導了抗體形成并不能預示在人體可能產(chǎn)生抗體。人體可能產(chǎn)生抗人源蛋白的血清抗體，但往往出現(xiàn)抗體后仍存在治療作用。人體很少發(fā)生對重組蛋白的嚴重過敏反應。一般對蛋白產(chǎn)品呈陽性的豚鼠過敏試驗結果不能預測人體反應,但對那些針對試驗動物和人體均為異體蛋白的生物制品，豚鼠等動物的過敏試驗結果對預測人體臨床的過敏反應可能仍有一定價值。非人靈長類作為一個良好的模型可預示多種重組蛋白在人體的相關免疫原性。生物制品的長期暴露試驗中，一些小分子量的人源蛋白在動物體內(nèi)不 9會產(chǎn)生免疫原性，或者產(chǎn)生很弱的免疫原性，它們也未見產(chǎn)生中和性抗體。即使對人蛋白產(chǎn)生抗體，也不一定會引起免疫病理改變或中和活性。五、非

19、臨床安全評價的主要內(nèi)容和具體要求本部分內(nèi)容主要闡述治療用生物制品非臨床安全性評價所涉及的藥理毒理各項試驗的特點和基本要求。涉及與化學藥相同的內(nèi)容和要求請參見已發(fā)布的化學藥相關技術要求和指導原則。（一）生物活性測定/藥效學試驗進行生物制品的生物活性測定有助于毒理學結果的評價。生物活性可用體外測定法予以評價,以確定產(chǎn)品的何種作用與臨床藥效和安全性相關。測定受體結合、受體親和力和/或藥理作用，可有助于選擇合適的動物種屬和進一步的體內(nèi)藥理和毒理試驗，也可以用來支持臨床試驗適應癥等選擇的合理性。對于單克隆抗體，應詳細描述抗體的免疫學性質，包括抗原特異性、補體結合、交叉反應和/或對人非靶組織的毒性。應利用

20、適當?shù)拿庖呓M織化學方法在一系列的人組織上進行此類交叉反應試驗。安全性研究過程中監(jiān)測藥效學/生物活性指標可提供在疾病狀態(tài)下的安全性信息。從相關動物角度考慮，生物制品的有效性是安全性評價的基礎，應從生物制品的生物學特點、作用機制和開發(fā)立題角度加強生物制品有效性研究，提高生物制品藥效學研究的針對性，為臨床研究方案的合理設計提供重要信息。10（二）一般藥理學試驗一般藥理學試驗的目的在于提示治療用生物制品對機體主要生理系統(tǒng)功能(如心血管、呼吸、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。它可以單獨進行，也可以結合其它毒性試驗同時進行。常采用合適動物模型研究潛在、非預期的藥理作用，也可采用離體器官或其它非整體動物的試驗系統(tǒng)

21、。試驗結果可用于解釋靶器官的毒性發(fā)生機理，但應慎重考慮毒性反應與用藥人群和臨床適應癥的關系。（三）急性毒性試驗通過急性試驗可獲得劑量與全身和/或局部毒性之間的劑量反應關系，試驗結果有助于選擇長期毒性試驗的劑量。急性毒性試驗需考慮動物種屬的選擇。若毒性反應輕微時應謹慎評價。急性毒性試驗可結合在一般藥理學或模型動物藥效學試驗中進行。也可考慮將一般藥理學參數(shù)結合到這些試驗的設計中。（四）長期毒性試驗長期毒性試驗的動物種屬選擇考慮見前述三（四）。給藥途徑和方案(如每天給藥或間斷給藥應充分考慮臨床擬用途徑或用藥暴露情況。毒代動力學研究對藥物毒性評價有重要意義，應盡可能考慮在長毒試驗中進行毒代動力學參數(shù)的

22、檢測。試驗設計一般應包括恢復期，以觀察毒性的可逆性、潛在的藥理/毒性反應加劇和/或潛在的延遲毒性。對于藥理/毒理作用持續(xù)時間較長的生物制品，其恢復期的觀察期限應延長，直至毒性反應的恢復被證實。長期毒 11性試驗的期限應根據(jù)其臨床療程和適應癥情況確定，大多數(shù)生物制品的動物給藥期限為1-3個月。對于計劃短期使用 (如7天以內(nèi)以及治療緊急危及生命疾病的生物制品，一個月重復給藥試驗可以支持其臨床試驗以及上市批準。對擬用于慢性適應癥的生物制品，一般給藥期限為6個月。計劃長期使用的生物制品，應科學地闡明長期毒性試驗給藥期限確定的合理性。（五）免疫原性/毒性試驗免疫毒理學評價的內(nèi)容之一是評價潛在免疫原性。很

23、多生物制品試圖用來刺激或抑制免疫系統(tǒng)，因而不僅影響體液免疫也影響細胞免疫。靶細胞表面抗原的表達若被改變，則提示有自身免疫的可能。免疫毒理研究可考慮進行篩查試驗，若出現(xiàn)陽性結果，則隨后需進行機理研究以闡明其作用機制。然而，常規(guī)的階梯式試驗方法或標準試驗組合并不被推薦用于生物制品的免疫毒性評價?？紤]到許多治療用生物制品具有免疫調(diào)節(jié)作用，因此免疫抑制和免疫刺激反應是值得關注的免疫毒性。建議進入I 期臨床研究前在常規(guī)的動物重復給藥試驗中重點觀察相關的免疫指標，包括血液學（含白細胞分類）、詳細的免疫器官組織病理學檢查和淋巴器官稱重。若上述研究發(fā)現(xiàn)明顯異常，還應考慮進行相關的免疫功能試驗以明確其作用的機理

24、，為臨床研究方案的設計提供重要參考。（六）生殖毒性試驗應根據(jù)產(chǎn)品、臨床適應癥和擬用患者人群情況決定是否需要進行生殖毒性試驗。其具體試驗設計和給藥方案（如給藥期限、動物選擇）可根據(jù)12種屬特異性、免疫原性、生物學活性和/或過長的消除半衰期等特點來考慮。若存在某些涉及潛在發(fā)育免疫毒性的擔憂時，特別是對于某些有長效免疫作用的單克隆抗體，應對試驗設計進行修改，以評價對新生動物免疫功能的影響。某些特殊類型的化合物(如干擾素，其唯一相關動物種屬為非人靈長類動物的潛在生殖毒性可能已有大量的文獻資料。如果一個相關新化合物的機理研究提示其很可能引起相似作用時，則可能無必要進行正規(guī)的生殖毒性試驗。此時應提供評價其

25、潛在生殖毒性的科學依據(jù)。（七）遺傳毒性試驗常規(guī)用于藥物評價的遺傳毒性試驗并不適用于生物制品，因此通常不需要進行這些試驗。一般不認為這類物質會直接與DNA 或其他染色體物質發(fā)生相互作用，大量的多肽/蛋白質給藥也可能得到無法解釋的結果。對于某些生物制品，可能擔心由于自發(fā)突變細胞的累積 (如通過促進增殖的選擇優(yōu)勢而致癌，但標準的一組遺傳毒性試驗并不能用于檢測這類情況，此時可能需要開發(fā)替代的體內(nèi)或外模型來評價該相關毒性。（八）致癌性試驗標準致癌性試驗一般不適用于生物制品評價，但也可能需要考慮產(chǎn)品(如生長因子、免疫抑制劑的特點，如臨床用藥療程、患者人群和/或生物活性,對其潛在致癌性進行評價。若結合適應癥

26、性質、用藥療程和作用特點（如有促進細胞異常增生的傾向）綜合考慮存在明顯致癌性擔憂時，內(nèi)源性多肽、蛋白質及其類似物在下述情況中可能仍需要進行長期致癌性評價，包括：1）生物活性與天然物質明顯不同；2）與天然物質比較顯示 13修飾后結構發(fā)生明顯改變。3）藥物的暴露量超過了血液或組織中的正常水平。具有加強或誘導轉化細胞增生和克隆擴增潛力的產(chǎn)品可能具有致瘤性，應采用與患者人群可能相關的多種惡性的和正常的人體細胞，對其受體表達進行評價，以判斷產(chǎn)品刺激正?；驉盒约毎磉_該受體后的生長能力。當體外結果提示存在潛在致癌性擔憂時，可能需要用相關動物模型進行進一步試驗。長期重復給藥毒性試驗中檢測一些靈敏的細胞增生指

27、標可能提供有用的信息。某些情況下，若產(chǎn)品對嚙齒類動物具有生物活性且無免疫原性，而其它試驗又未提供評價潛在致癌性的充足資料時，則應考慮用一種嚙齒類動物進行試驗。將藥代動力學和藥效學指標、比較性受體特征、擬定人體暴露劑量結合起來考慮是確定合適劑量的最科學方法。試驗中應闡述劑量選擇的合理性。（九）局部耐受性試驗應對擬上市制劑進行局部耐受性試驗。但在某些已證明合理的情況下，對具有代表性的處方制劑進行試驗是可行的。某些情況下，局部耐受性可在急性或長期毒性試驗中進行評價。（十）藥代動力學/毒代動力學試驗1、一般考慮：一般應考慮在相關動物種屬中進行單劑量（必要時包括多劑量）給藥的藥代動力學和組織分布試驗，但

28、試圖評價物料平衡的常規(guī)試驗的價值不大。不同種屬間藥代動力學的差別,對動物研究結果的預14測性或評價毒性試驗的劑量反應關系有明顯影響。由免疫介導的清除機制引起的藥代動力學特征改變可影響動力學行為和對毒性試驗數(shù)據(jù)的解釋。某些產(chǎn)品還可能出現(xiàn)固有藥效作用的表達比藥代動力學特征的明顯延遲 (如細胞因子，或藥效作用的持續(xù)時間比血漿濃度水平的更長。生物制品的藥代動力學研究應注意中和抗體的存在。中和抗體出現(xiàn)可反映在重復給藥或單劑量給藥時動力學參數(shù)特征的改變，因此應特別注意抗體及其對藥代動力學的影響?？赡芮闆r下，藥代動力學研究應盡可能使用擬用于毒性試驗和臨床研究的制劑，給藥途徑也應與擬臨床試驗給藥途徑相關。制劑

29、、濃度、給藥部位和給藥容量都可影響吸收模式。如有可能，在各項毒性試驗中監(jiān)測全身藥物暴露情況對把握相關毒性的安全范圍和控制臨床試驗風險性有重要價值。當使用放射性標記蛋白時，重要的是要顯示放射標記的受試物質仍保持了與非標記受試物相當?shù)幕钚院蜕飳W性質。由于迅速的體內(nèi)代謝或放射性標記物的不穩(wěn)定聯(lián)接，可能難以解釋用放射性標記蛋白得到的組織放射活性濃度和/或放射自顯影數(shù)據(jù)。解釋特定的放射性示蹤氨基酸試驗時應謹慎，因為氨基酸可進入與產(chǎn)品無關的蛋白質或多肽的再循環(huán)。臨床研究前應提供相關動物模型中的吸收、分布和清除的數(shù)據(jù),以便根據(jù)暴露水平和給藥劑量預測其安全范圍。2、測定： 應在個案分析基礎上提出使用一種或多

30、種測定方法，并闡述方法的科學合理性。通?？紤]使用一種經(jīng)過確證的方法。例如，一種放射標記蛋白給藥后定量測定TCA 沉淀部分的放射活性,可能提供一定的信 15息，但優(yōu)先考慮使用一種特異的分析方法。較為理想的是動物和人體研究中使用相同的分析方法。應確定血漿/血清中的血漿結合蛋白和/或抗體對測定的可能影響。3、代謝：生物制品代謝的預期結果是降解成為小肽和各種氨基酸，通常對其代謝途徑已有了解，因此一般不需要進行經(jīng)典的生物轉化試驗，但 應了解生物制品在生物基質(如血漿、血清、腦脊髓液中的行為以及其與結合蛋白的可能影響,這對于其藥效學和安全性評價都有重要價值。六、結語生物制品具有明顯的質量控制特點和生物學特

31、點，這是確立該類產(chǎn)品非臨床安全性評價特殊性的基礎。在非臨床試驗中應遵循具體品種具體分析的原則。評價中應特別關注動物種屬選擇、產(chǎn)品的生物活性和免疫原性/毒性、藥代動力學特征。應滿足毒理學研究目的的要求，并結合具體臨床適應癥特點評價其對臨床開發(fā)的價值。16七、參考文獻1、 藥品注冊管理辦法及附件三：生物制品注冊分類及申報資料項目要求. 2005年5月2、 新生物制品審批辦法附件二（1999年5月）及治療用生物制品藥理毒理申報資料項目表（2000年9月），國家藥品監(jiān)督管理局3、 王軍志. 生物技術藥物研究開發(fā)和質量控制，科學技術出版社，2002.10，P1-124，262-3014、 ICH: S6

32、 生物技術藥物的非臨床安全性評價，藥品注冊的國際技術要求-安全性部分：2001年1月，P121-1355、 Points to consider regarding safety assessment ofbiotechnology-derived pharmaceuticals in non-clinical studies （English translation）. Non-clinical Evaluation Subcommittee, Drug Evaluation Committee, Japan Pharmaceutical Manufacturers Association

33、20026、 EMEA ：Note For Guidance On Comparability Of Medical ProductsContaining Biotechnology-Derived Protein As Drug Substance Annex On Nonclinical and Clinical Consideration 20017、 EMEA ：Note For Guidance On Comparability Of Medical ProductsContaining Biotechnology-Derived Protein As Drug Substance 20028、 Michael Dorato, and Mary Jo Vodicnik. The ToxicologicalAssessment Of Pharmaceutical and Biotechnology Products,