化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——臨床研究資料綜述

1、化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原那么臨床試驗資料綜述目 錄一、概述3二、資料格式與內(nèi)容4一臨床試驗與文獻總結(jié)41、臨床試驗總結(jié)51.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié)51.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié)51.3臨床有效性總結(jié)61.3.1受試人群71.3.2有效性研究結(jié)果及比擬71.3.3不同受試人群間結(jié)果比擬71.3.4與推薦劑量和給藥方法相關(guān)的臨床信息81.3.5長期療效與耐受性問題81.4臨床平安性總結(jié)81.4.1用藥/暴露情況81.4.2不良事件91.4.3 實驗室檢查指標評價111.4.4與平安性相關(guān)的病癥體征和其他發(fā)現(xiàn)121.4.5特殊人群的平安性121.4.6 上市后數(shù)據(jù)132、臨床試驗文獻總

2、結(jié)13(二) 臨床試驗總體評價131、立題分析142、生物藥劑學(xué)總體評價143、臨床藥理學(xué)總體評價144、有效性總體評價155平安性總體評價166、獲益與風(fēng)險評估17三、名詞解釋17四、參考文獻18五、著者18化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原那么臨床試驗資料綜述一、概述按照?藥品注冊管理方法?附件二的要求，化學(xué)藥品注冊申報時應(yīng)提供的第28項申報資料為“國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。目前國內(nèi)尚無該綜述撰寫的指導(dǎo)性文件?，F(xiàn)參考人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議簡稱ICH申報資料中通用技術(shù)文件The Common Technical Document臨床局部的相關(guān)技術(shù)要求，在充分考慮國內(nèi)藥

3、品注冊現(xiàn)狀的根底上，制定“臨床試驗資料綜述撰寫的技術(shù)指導(dǎo)原那么以下簡稱本指導(dǎo)原那么，其格式和內(nèi)容與“化學(xué)藥物申報資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原那么系列指導(dǎo)原那么中“主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價和“臨床試驗報告撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原那么相銜接。臨床試驗資料綜述，是藥品注冊所必需的臨床信息的總結(jié)與評價，包括臨床試驗與文獻總結(jié)和臨床試驗總體評價兩局部。在不同注冊類別和不同注冊階段，臨床試驗資料綜述內(nèi)容的側(cè)重不同。一臨床試驗與文獻總結(jié)是指與研究藥物有關(guān)的臨床試驗與文獻信息的詳盡的事實性總結(jié)。根據(jù)國內(nèi)注冊實際，將臨床試驗與文獻總結(jié)分為兩局部：1研究藥物的臨床試驗總結(jié)；2臨床試驗文獻總結(jié)。不同注冊分類藥

4、物，其臨床試驗文獻總結(jié)可有所不同：1國內(nèi)外均未上市的藥物，如果有相關(guān)的臨床文獻資料，應(yīng)提供盡可能完善的臨床試驗文獻總結(jié)；如果確系沒有相關(guān)的臨床試驗文獻資料，應(yīng)進行說明，但應(yīng)提供與臨床試驗密切相關(guān)的生物藥劑學(xué)研究或文獻總結(jié)。2國外上市、國內(nèi)尚未上市藥物，應(yīng)提供盡可能詳細的國內(nèi)外臨床試驗文獻總結(jié)，同時該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。3已有國家標準品種，應(yīng)提供簡要的臨床試驗文獻總結(jié)，同時，該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。二臨床試驗總體評價系根據(jù)臨床試驗總結(jié)、臨床試驗文獻總結(jié)、臨床試驗報告的信息，結(jié)合非臨床試驗的相關(guān)信息進行綜合評價，在分析與評價的根底上權(quán)衡利弊，得出相應(yīng)結(jié)論。三在不同注冊

5、階段，所提供的臨床試驗資料綜述的內(nèi)容有所不同申報臨床時，應(yīng)提供臨床試驗文獻總結(jié)和臨床試驗總體評價；申報生產(chǎn)上市時，除提供臨床試驗文獻總結(jié)和臨床試驗總體評價外，還應(yīng)提供研究藥物的臨床試驗總結(jié)。圍繞立題，申請人應(yīng)提供完善的臨床信息總結(jié)和評價，充分表達出藥物研發(fā)系統(tǒng)性的特征，內(nèi)容銜接應(yīng)有邏輯性，思路應(yīng)清晰。 二、臨床試驗資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容一臨床試驗與文獻總結(jié)臨床試驗總結(jié)和臨床試驗文獻總結(jié)，均采用下述框架和邏輯順序撰寫：l 生物藥劑學(xué)研究總結(jié)l 臨床藥理學(xué)研究總結(jié)l 臨床有效性總結(jié)l 臨床平安性總結(jié)l 研究報告列表與文獻另外，本資料的撰寫應(yīng)為臨床試驗方案及說明書內(nèi)容提供相應(yīng)的依據(jù)。1、臨床試驗總

6、結(jié)1.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié)目的是為劑型設(shè)計提供依據(jù)。首先列出試驗結(jié)果或文獻，包括：1體外溶出度研究；2生物利用度BA或生物等效性BE研究或文獻。然后依據(jù)上述試驗及文獻進行總結(jié)，重點為：l 處方和工藝改變對體外溶出度、BA和BE影響的證據(jù)；l 食物對BA與BE影響的證據(jù)；l 體外溶出與BA相關(guān)的證據(jù)；l 不同劑型BA、BE比擬。最后，根據(jù)對藥物體外溶出度研究與文獻、BA或BE研究或文獻的分析，提供劑型確定的思路和依據(jù)。1.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié)臨床藥理學(xué)研究或文獻的目的是為臨床試驗提供指導(dǎo)。根據(jù)以下撰寫內(nèi)容，首先列出試驗結(jié)果及文獻結(jié)果，然后進行總結(jié)。1人體生物材料研究或文獻，重點為通透性研究如腸道

7、吸收、血腦屏障通過情況、蛋白結(jié)合情況、肝臟代謝情況、與代謝有關(guān)的藥物相互作用情況等。2人體藥代動力學(xué)PK研究、藥效學(xué)PD 研究?？偨Y(jié)不同受試人群、內(nèi)在因素Intrinsic Factors和外在因素Extrinsic Factors對PK和PD的影響，為不同目標適應(yīng)癥人群如兒童、老年患者、肝腎功能不全患者用藥劑量及劑量調(diào)整提供依據(jù)。3橋接研究?？偨Y(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供國外橋接研究的證據(jù)。1.3臨床有效性總結(jié)分別表達研究藥物對每個申報適應(yīng)癥的有效性。列出與有效性評價有關(guān)的臨床試驗，包括量效關(guān)系研究、有效性比擬研究、遠期有效性研究、不同人群的有效性研究等結(jié)果。對試驗設(shè)計的重點與特殊點

8、進行分析，如隨機化、雙盲、對照藥選擇及依據(jù)、受試者選擇、試驗設(shè)計的特殊點、主要及次要研究終點、用藥及觀察周期以及既定研究結(jié)果的分析方法等。必要時可引用非臨床試驗數(shù)據(jù)和臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，如支持用法用量的依據(jù)等。具體撰寫過程中，宜采用文字、圖、表等適宜的方式。有多個臨床試驗的藥物，應(yīng)總結(jié)所有有效性的數(shù)據(jù)，包括支持結(jié)論和不支持結(jié)論的數(shù)據(jù)。通常采用兩種分析方法：一為臨床試驗結(jié)果匯總分析，一為臨床試驗結(jié)果間的比擬。只有單個臨床試驗的藥物，僅就單個臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)進行總結(jié)?？偨Y(jié)的具體內(nèi)容包括： 1.3.1受試人群簡要描述基線水平人口學(xué)和其他特征，包括疾病特征嚴重程度、持續(xù)時間、治療情況、入選與排除標準；

9、不同受試人群基線水平的差異；受試人群與上市后擬用人群的不同；對脫落病人數(shù)、時間、原因進行評估。1.3.2有效性研究結(jié)果及比擬撰寫重點如下：1對所有的用于有效性評價的臨床試驗結(jié)果包括不支持該研究結(jié)論的結(jié)果和陰性結(jié)果進行分析和比擬。分析的重點為：研究終點、對照組、用藥及觀察周期、統(tǒng)計方法、受試人群、劑量等。2臨床試驗之間比擬的重點為主要研究終點。如主要研究終點涉及不同的變量或時間點時，應(yīng)對從所有臨床試驗中獲取的重要信息進行綜合比擬。3提供療效的置信區(qū)間。4設(shè)計相同的臨床試驗結(jié)果間有重要的不同時，應(yīng)該描述和討論。5如果進行臨床試驗薈萃分析，應(yīng)該說明其設(shè)計和分析方案。6橋接研究?？偨Y(jié)和分析地區(qū)或種族間

10、有效性信息，提供橋接研究的證據(jù)。1.3.3不同受試人群間結(jié)果比擬目的是了解不同人群間治療結(jié)果是否一致。進行多個臨床試驗間的橫向比擬分析，評價人口學(xué)因素年齡、性別和種族和其他既定的或相關(guān)的內(nèi)在因素或外在因素對療效的影響。受試者為兒童的臨床試驗，應(yīng)常規(guī)分析兒童人群的有效性。1.3.4與推薦劑量和給藥方法相關(guān)的臨床信息參考非臨床試驗結(jié)果，總結(jié)藥代動力學(xué)、藥理毒理學(xué)研究、對照臨床試驗與非對照臨床試驗數(shù)據(jù)，提供支持推薦劑量首劑劑量、最大劑量、個體化用藥指導(dǎo)等和給藥方法的依據(jù)。1.3.5長期療效與耐受性問題目的是為了解研究藥物長期療效情況，是否存在耐受性問題。提供有長期療效數(shù)據(jù)的病人數(shù)量以及藥物暴露時間的

11、臨床資料，分析隨著用藥時間的延長其療效持續(xù)或減弱的數(shù)據(jù)。此類分析應(yīng)主要針對有對照的臨床試驗，尤其是那些收集長期療效的數(shù)據(jù)的研究。在長期療效觀察的臨床試驗中，應(yīng)考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對有效性結(jié)果的影響。1.4臨床平安性總結(jié)總結(jié)所有與平安性相關(guān)的臨床試驗數(shù)據(jù)與文獻數(shù)據(jù)。只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入平安性分析。從以下四個方面，整理與平安性有關(guān)的數(shù)據(jù)：l 用藥/暴露情況用藥劑量、用藥時間、用藥病例數(shù)。l 一般不良事件和實驗室檢查異常。l 嚴重不良事件和重要不良事件。l 不良反響。1.4.1用藥/暴露情況首先列出分析數(shù)據(jù)，包括非臨床試驗與文獻、與臨床平安性相關(guān)的臨床結(jié)果、特殊平

12、安性問題。1.4.1.1用藥/暴露程度對各期臨床試驗中的藥物暴露程度進行總結(jié)。在撰寫過程中應(yīng)對下述幾點進行考慮：1如果存在多種用藥劑量或用藥周期，應(yīng)按特定的劑量和周期對受試者數(shù)量進行歸納。2不良事件與藥物劑量相關(guān)時，列出所有受試者中單次最大用藥劑量、最長持續(xù)用藥時間的劑量、累計最大用藥劑量。必要時列出受試者平均每日用藥量。3按公斤體重或體外表積計算劑量的藥物，應(yīng)列出單位公斤體重或單位體外表積的劑量，因為可以更好提示藥物與不良事件和實驗室異常的相關(guān)性。1.4.1.2 受試人群例數(shù)及特征簡單描述總用藥例數(shù)及受試人群的有關(guān)特征，包括疾病的嚴重程度，是否住院治療，是否有肝、腎功能損害，是否有合并癥，合

13、并用藥情況，受試者所在地區(qū)。提供不同適應(yīng)癥的人口學(xué)特征。1.4.2不良事件1.4.2.1 一般不良事件總結(jié)與比擬試驗藥與對照藥不良事件情況：1不良事件種類；2嚴重程度；3持續(xù)的時間；4處理情況；5轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)包括與治療相關(guān)和不相關(guān)者。常見的與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素包括劑量，按公斤體重或體外表積劑量，用藥方法，治療周期，總劑量，年齡、性別、種族等人口學(xué)特征，合并用藥，肝腎功能等基線特征，有效性結(jié)果，藥物濃度。1.4.2.2 死亡所有死亡病例均應(yīng)列出，包括治療結(jié)束后短期內(nèi)死亡病例，或之后發(fā)生的與臨床試驗可能相關(guān)的死亡。根據(jù)各個臨床試驗和匯總臨床試驗中的死亡率情況，對死亡病例應(yīng)該逐個審查和分

14、析，考慮總體死亡率和特殊原因致死情況，分析死亡與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。如將死亡原因歸于合并癥應(yīng)非常慎重。1.4.2.3 嚴重不良事件列出所有嚴重不良事件及發(fā)生率并分析與相關(guān)因素的關(guān)系，尤其是長期用藥情況。1.4.2.4重要不良事件導(dǎo)致停藥的不良事件首先假定與藥物治療有關(guān)，然后對停藥原因進行分析，應(yīng)該進行不同研究組間停藥率的比擬。分析重要不良事件與相關(guān)因素的關(guān)系。1.4.2.5 不良事件分析按器官系統(tǒng)分類嚴重不良事件、重要不良事件的因果關(guān)系和危險因素評價，通常非常復(fù)雜。按有關(guān)的事件進行分組，對于理解平安性全貌有較為重要的價值；按器官系統(tǒng)總結(jié)和分析不良事件便于理解藥物與事件的相關(guān)性，不

15、良事件按器官系統(tǒng)總結(jié)并冠以器官系統(tǒng)名稱，按不良事件發(fā)生率的降序排列。如果不良事件以綜合征的形式出現(xiàn)，應(yīng)另欄總結(jié)。1.4.2.6 不良事件分析分析不良事件與藥物的相關(guān)性。受試藥和對照藥的所有不良事件均應(yīng)進行分析，比擬受試組和對照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴重程度及因果判斷分類進行。必要時，還應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。 描述不良事件應(yīng)采用標準化術(shù)語。合并平安性分析Pooled Safety Analyses是常用的一種分析方法，在人群、試驗設(shè)計、劑量、用藥周期、不良事件檢查方法相同情況下采用?？梢圆捎煤喜⑵桨残苑治龅呐R床試驗包括：l 對照研究。合并是大多數(shù)

16、常見不良事件信息的最正確來源，并且能區(qū)別藥物相關(guān)的不良事件與自發(fā)事件。l 所有研究。合并有利于罕見不良事件的評價。 l 特定的用藥途徑、或用藥方案、或特定的伴隨用藥的所有研究。l 通過自愿問卷調(diào)查或直接提問得出不良事件的臨床試驗。l 地區(qū)相同的臨床試驗。上述情況中前兩種情況最為常用。在一些情況下，使用合并平安性分析并不能提供有價值的信息，如不良事件發(fā)生率在不同臨床試驗間差異很大，或一些情況非常難以解釋，合并有可能掩蓋真實的差異。不適宜采用合并平安性分析者，可以采用個別研究分析方法(individual study report)。1.4.3 實驗室檢查指標評價簡述臨床試驗中實驗室檢查參數(shù)的主要

17、變化，包括血細胞檢查、血液生化、尿液分析和其他適宜的數(shù)據(jù)，重點從下述三個層面進行描述：l 出現(xiàn)實驗室指標異常數(shù)值的受試者人數(shù)；l 重要的包括導(dǎo)致停藥實驗室指標異常；l 實驗室指標數(shù)值的集中趨勢如組均值或中位值。上述情況中對前兩者的評價可能更有臨床意義。評價實驗室指標時，應(yīng)注意各實驗室檢查值的一致性，并對合并情況進行說明。分析實驗室指標變化的意義和可能與研究藥物的關(guān)系，如分析與用藥劑量、藥物濃度的關(guān)系，繼續(xù)用藥是否轉(zhuǎn)為正常以及是否需要合并用藥；分析實驗室指標異常與上述不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。1.4.4與平安性相關(guān)的病癥體征和其他發(fā)現(xiàn)提供與平安性相關(guān)的病癥、體征、心電圖、影像檢查結(jié)果等的總結(jié)，其分

18、析方法同實驗室指標分析方法。1.4.5特殊人群的平安性1.4.5.1 內(nèi)在因素總結(jié)內(nèi)在因素與個體化治療或病人管理有關(guān)的平安性數(shù)據(jù)。用兒童作為受試人群時，應(yīng)分析兒童用藥的平安性。1.4.5.2 外在因素總結(jié)外在因素與個體化治療或病人管理有關(guān)的平安性數(shù)據(jù)。1.4.5.3 藥物相互作用藥物與藥物，或藥物與食物的相互作用在臨床藥理學(xué)局部總結(jié)。但是與平安性相關(guān)局部應(yīng)在此總結(jié)。1.4.5.4 孕婦及哺乳期婦女總結(jié)所有的孕婦和哺乳期婦女用藥的平安性信息。 1.4.5.5 藥物過量總結(jié)并討論與藥物過量相關(guān)的信息，包括病癥/體征、實驗室發(fā)現(xiàn)、治療措施、解毒劑等。如有可能，應(yīng)提供解毒劑和透析的療效信息。 1.4.

19、5.6 藥物濫用總結(jié)動物和人體發(fā)生依賴可能性的信息。提供易感人群相關(guān)信息。1.4.5.7 停藥與反跳總結(jié)與停藥和反跳作用相關(guān)的臨床試驗結(jié)果，如病情加重等，應(yīng)分析是否與停藥有關(guān)。提供用于評價療效減退或反跳作用的試驗數(shù)據(jù)與分析結(jié)果。1.4.5.8 對操作控制能力的影響或?qū)φJ知能力的損害 1.4.6 上市后數(shù)據(jù)如果藥物已經(jīng)上市，申請人應(yīng)提供上市后臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)。2、臨床試驗文獻總結(jié)本局部為依據(jù)文獻資料國外、國內(nèi)撰寫，其格式與內(nèi)容要求同“臨床試驗總結(jié)局部。(二) 臨床試驗總體評價撰寫時應(yīng)注重以下幾方面的內(nèi)容：l 描述和解釋研究藥物的全部臨床試驗進展情況；l 評價臨床設(shè)計與實施的質(zhì)量，包括臨床試驗管理標

20、準的執(zhí)行情況；l 簡述臨床陽性發(fā)現(xiàn)；l 依據(jù)相關(guān)的臨床試驗結(jié)論，提供獲益與風(fēng)險評估；l 提供與有效性或平安性有關(guān)的問題，并說明這些問題是如何評價和解決的；l 探索尚未解決的問題，說明其不影響審評的理由，并提供解決這些問題的方案；l 解釋一些重要的或不常見的處方信息。1、立題分析目的是提供支持立題假設(shè)的依據(jù)。重點分析與討論下述問題，并提供對研究藥物立題的結(jié)論性評價。1研究藥物藥學(xué)分類確證；2研究藥物擬治療、預(yù)防或診斷的目標適應(yīng)癥；3研究藥物的科學(xué)背景；4簡述臨床試驗工程包括進行中或?qū)⒁M行的臨床試驗，以及提交申請的根底及方案使用的國外臨床試驗數(shù)據(jù)；5對研究設(shè)計和實施過程進行分析時，注意與現(xiàn)行理論

21、及試驗研究進展是否一致。如不一致，應(yīng)做出相應(yīng)分析。說明是否考慮到法規(guī)的要求和注冊部門的建議。2、生物藥劑學(xué)總體評價目的是為劑型確定提供依據(jù)。由于劑型設(shè)計與有效性和平安性直接相關(guān)，因此，應(yīng)分析擬上市劑型與生物利用度相關(guān)的重要問題，如劑型、劑量、擬上市劑型與臨床試驗用劑型的異同、食物對用藥的影響等，并提供相應(yīng)的結(jié)論。3、臨床藥理學(xué)總體評價通過對研究藥物的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和體外試驗相關(guān)數(shù)據(jù)的分析與評價，為臨床試驗提供依據(jù)。在分析過程中應(yīng)考慮所有相關(guān)的數(shù)據(jù)，說明其對結(jié)論的支持程度。4、有效性總體評價提供研究藥物目標適應(yīng)癥人群的臨床有效性數(shù)據(jù)分析，說明這些數(shù)據(jù)對目標適應(yīng)癥和處方信息的支持程度。有效性評

22、價應(yīng)該綜合考慮下述因素：1受試人群特征。包括人口學(xué)特征、疾病分級、其他潛在的重要變異、從研究中排除的重要的人群，以及兒童人群或老年人的入選情況。討論受試人群和上市后擬用人群的區(qū)別。2試驗設(shè)計。包括病人入選情況，給藥時間及觀察周期，對照組與終點的選擇，在使用不常用的臨床試驗終點時，應(yīng)慎重。在使用替代研究終點時，應(yīng)有證據(jù)說明所應(yīng)用的替代終點是適當?shù)摹?采用等效性或非劣效性檢驗來證明有效性的試驗，應(yīng)提供檢驗界值設(shè)置合理的證據(jù)。4統(tǒng)計分析方法和任何對結(jié)果產(chǎn)生影響而需要解釋的問題。5試驗結(jié)果與文獻有明顯的差異時，應(yīng)分析和說明產(chǎn)生差異的原因。6在所有受試者人群和不同亞群，每個適應(yīng)癥的療效與劑量、用藥方法的

23、關(guān)系。7來自其他地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的支持程度；8長期用藥的藥物，應(yīng)考慮長期療效和耐藥產(chǎn)生的情況；9療效與血藥濃度相關(guān)的證據(jù)；10試驗結(jié)果的臨床意義；11如果采用替代終點，說明臨床獲益程度；12如果特殊人群的有效性所依據(jù)的臨床試驗依據(jù)不充分，其有效性應(yīng)該根據(jù)總?cè)巳旱男Ч馔苼砼袛唷?平安性總體評價重要的平安性分析應(yīng)考慮：1與研究藥物的藥理學(xué)分類相關(guān)的不良反響；2特殊的不良反響如QT間期延長； 3與動物毒理和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的不良反響信息；4試驗組與對照組的受試人群特征和藥物的暴露程度。由于平安性數(shù)據(jù)的局限性，以其預(yù)測產(chǎn)品上市后的平安性，應(yīng)做出適當?shù)脑u價；5常見的不良反響，僅對高發(fā)不良反響進行簡要討論。嚴重

24、不良反響、重要不良反響和具有重要臨床意義的實驗室指標異常，應(yīng)對其發(fā)生的絕對人數(shù)和發(fā)生率進行分析與評價；6試驗結(jié)果與文獻有明顯的差異時，應(yīng)做出相應(yīng)的解釋；7分析受試者亞群中人口學(xué)因素、體重、合并癥、合并用藥、遺傳基因多態(tài)性等任何不良事件發(fā)生率的差異；8不良反響與用藥劑量、用藥間隔、用藥周期及給藥方法的關(guān)系；9長期用藥的平安性；10預(yù)防、減輕或處理不良反響的方法；11過量反響、反跳現(xiàn)象、藥物依賴性、濫用情況；12上市后世界范圍內(nèi)臨床應(yīng)用的情況；任何已經(jīng)證實的新的，或不同的平安性問題；管理部門對平安性問題的反響；13其他地區(qū)的試驗數(shù)據(jù)對本試驗的支持程度。6、獲益與風(fēng)險評估將前述的生物藥劑學(xué)、臨床藥理學(xué)、有效性和平安性結(jié)論綜合，進行研究藥物總體的獲益與風(fēng)險評估。在分析時關(guān)注如下問題：1每個目標適應(yīng)癥的有效性。2明顯的平安性問題以及所能采取的防范措施。3量效關(guān)系，劑量與毒性的關(guān)系，適宜的劑量范圍，以及用藥方法。