抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀PPT課件

1、抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀白求恩國(guó)際和平醫(yī)院心血管內(nèi)科白求恩國(guó)際和平醫(yī)院心血管內(nèi)科趙玉英趙玉英 Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm阿司匹林阿司匹林 19881988年FDAFDA批準(zhǔn) 單用療效有限，劑量過大可能增加出血風(fēng)險(xiǎn) 19911991年年FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn) 第一個(gè)噻吩并吡啶類不可逆P2Y12P2Y12受體拮抗劑 副作用：中性粒細(xì)胞減少/血小板減少性紫

2、癜 19981998年FDAFDA批準(zhǔn) P2Y12P2Y12受體拮抗劑，不可逆結(jié)合 20012001年中國(guó)上市，ACSACS常用藥物之一 20092009年FDAFDA批準(zhǔn) P2Y12P2Y12受體拮抗劑，不可逆結(jié)合 快速起效，更強(qiáng)血小板抑制 20112011年FDAFDA批準(zhǔn) P2Y12P2Y12受體拮抗劑，可逆性結(jié)合 快速起效，更強(qiáng)血小板抑制，主要 出血與氯吡格雷相當(dāng)l抗血小板藥物抵抗的定義l抗血小板藥物抵抗的臨床意義l抗血小板藥物抵抗的實(shí)驗(yàn)室檢查方法l抗血小板藥物抵抗的可能機(jī)制l抗血小板藥物抵抗的處理策略抗血小板藥物抵抗現(xiàn)象的定義抗血小板藥物抵抗常見于阿司匹林抵抗 (Aspirin Re

3、sistance, AR)氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)臨床抗血小板藥物抵抗抗血小板藥物不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥 即使在雙聯(lián)抗血小板治療的情況下冠心病患者血栓形成事件（包括支架內(nèi)血栓） 發(fā)生率仍高達(dá)10%實(shí)驗(yàn)室抗血小板藥物抵抗抗血小板藥物對(duì)血小板的一種或多種功能沒有抑制實(shí)驗(yàn)室定義者傾向于同時(shí)有臨床抵抗定義與發(fā)生率l目前對(duì)AR和CR均沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn).l一般認(rèn)為AA誘導(dǎo)的血小板聚集率20%也就是抑制率80%定義為ARlCR的定義為經(jīng)驗(yàn)性l比較普遍應(yīng)用的是是治療前后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率下降10%.l 阿司匹林抵抗的產(chǎn)生機(jī)制l阿司匹林抵抗的機(jī)制有許多，

4、但并未完全闡明，部分可控，部分仍有待探索。l 研究顯示，依從性差有可能是其中最重要的危險(xiǎn)因素之一。l高CRP、高血糖、高血脂與阿司匹林抵抗有關(guān)。 l AR與基因多態(tài)性的關(guān)系 l阿司匹林抵抗發(fā)生率比較低不超過1%-5%氯吡格雷抵抗的各種診斷標(biāo)準(zhǔn)l 國(guó)際上尚缺乏公認(rèn)的一致性標(biāo)準(zhǔn)。不同研究采用的定義大都是經(jīng)驗(yàn)性的。l Muller等定義CR是指當(dāng)給予600 mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷后4小時(shí)對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集較基線相比降低30%則為正常反應(yīng)。l Gurbel等將其定義為用百分比計(jì)算血小板聚集，使用5 mol/L的ADP作激動(dòng)劑，基線值與使用氯吡格雷最大血小板聚集率的差值50%)。l l l治療期間

5、高血小板反應(yīng)性 l high on-treatment platelet reactivity HTPRl 1 血管舒張刺激磷蛋白磷酸化（VASP-P）檢測(cè)顯示血小板活性指數(shù)（PRI）；l 2 快速血小板聚集功能(VerifyNow P2Y12）檢測(cè)P2Y12反應(yīng)單位PRU0；l 3 mol/L PLADP ； l血栓彈力圖 對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性的檢測(cè)l血小板抑制率評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：l20%為無作用，l20%50%為反應(yīng)不良l50%75%為有效l75%為顯效 CR發(fā)生率lCR的發(fā)生率波動(dòng)于4.2%31%。各家報(bào)道不盡一致，可能與下列因素有關(guān)：l(1)缺乏公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；l(2)判定標(biāo)準(zhǔn)及研究樣本的不同；l

6、(3)血小板PLT聚集的檢測(cè)方法不同；l(4)患者本身存在導(dǎo)致血小板反應(yīng)基線值增大的因素。血小板對(duì)抗血小板藥物治療的反應(yīng)多樣性血小板對(duì)抗血小板藥物治療的反應(yīng)多樣性 5M ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集率誘導(dǎo)的血小板聚集率 (%) -20-10,011,2031,4051,6071,8091,100患者數(shù)患者數(shù)低反應(yīng)者缺血性低反應(yīng)者缺血性事件率更高事件率更高?高反應(yīng)者出血高反應(yīng)者出血風(fēng)險(xiǎn)更高風(fēng)險(xiǎn)更高?Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:2465180%抗血小板藥物抵抗的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)人群對(duì)同等劑量抗血小板藥物治療反應(yīng)性存在差異存在差異Gurbel

7、et al. Circulation. 2003;107:2908-13二 抗血小板藥物抵抗的臨床意義Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965 AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高增高尿 11-脫氫TXB2濃度(ng/mmol肌酐)P=0.01N=967Circulation 2002;105:16501655抗血小板藥物抵抗的臨床意義AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高增高*尿 11-脫氫TXB2為血TXA2代謝產(chǎn)物，間接反映機(jī)體對(duì)阿司匹林的反應(yīng)性CR發(fā)生率及臨床意義Meta分析2525項(xiàng)研究項(xiàng)研究36883688例冠脈支架術(shù)后病人例冠脈支架

8、術(shù)后病人 CR發(fā)生率21% (95% CI:17%25%)亞急性血栓亞急性血栓 OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11臨床缺血事件臨床缺血事件 OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P0.00001心肌壞死心肌壞死 OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07所有事件所有事件 OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P奧美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑Drug Safety 2006,29:769-784Siller-Matula JM等發(fā)現(xiàn)奧美拉唑奧美拉唑?qū)β冗粮窭滓种蒲“宓臏p效作用并未出現(xiàn)在使用埃索美拉

9、唑埃索美拉唑及泮托泮托拉唑拉唑的患者上（Am Heart J. 2009 Jan;157:148）?？寡“逅幬锏挚古c基因多態(tài)性COX-1-COX-2CYP2C193A4n研究靶點(diǎn)多n多為單基因研究n目前仍無確切證據(jù)ADP受體受體P2Y12ADP受體受體P2Y1我國(guó)漢族我國(guó)漢族CYP2C19CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比基因型分組的構(gòu)成比Xie HG. Life Sci 2000;66:175181Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):168-Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Ath

10、erosclerosis. 2012;220(1):168-71. 71. ARCTIC-GENE 基因型與氯吡格雷抵抗快代謝型n=935（%）慢代謝型n=459（%）正常69.1%40.3抵抗30.959.7調(diào)整治療后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率快代謝型n=935（%）慢代謝型n=459（%）At PCI30.9%40.3PCI后14-30天9.722.7最后隨訪改為普拉格雷 8.1% 11.5%亞洲悖論l由于亞洲人血小板低反應(yīng)比例與臨床結(jié)局之間存在顯著差異，因此提出東亞悖論概念四抗血小板藥物抵抗的檢測(cè)常用檢測(cè)方法： 血流狀態(tài)檢測(cè)：PFA-100 代謝產(chǎn)物： TXB2 ，11-脫氫TXB2 電學(xué)特性

11、：WBA 光學(xué)特性：比濁法、VerifyNow 膜糖蛋白：流式細(xì)胞術(shù)血小板聚集功能檢測(cè)血小板聚集功能檢測(cè)l 血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板在血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板在血栓形成過程中的主要的功能表現(xiàn)。血栓形成過程中的主要的功能表現(xiàn)。l 現(xiàn)有的血小板聚集功能檢測(cè)是在體外模擬體內(nèi)狀況，在全現(xiàn)有的血小板聚集功能檢測(cè)是在體外模擬體內(nèi)狀況，在全血或富含血小板血漿中加入誘聚劑（血或富含血小板血漿中加入誘聚劑（ADP、花生四希酸、花生四希酸、膠原等）刺激血小板上相應(yīng)的受體，誘導(dǎo)血小板聚集，并膠原等）刺激血小板上相應(yīng)的受體，誘導(dǎo)血小板聚集，并對(duì)其聚集功能水平進(jìn)行評(píng)價(jià)的方

12、法。對(duì)其聚集功能水平進(jìn)行評(píng)價(jià)的方法。l 不同個(gè)體、不同狀態(tài)（如用抗血小板藥前、后及對(duì)藥物的不同個(gè)體、不同狀態(tài)（如用抗血小板藥前、后及對(duì)藥物的敏感程度不同），血小板反應(yīng)出不同的聚集功能狀態(tài)。敏感程度不同），血小板反應(yīng)出不同的聚集功能狀態(tài)。l 因此該項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果可以反映血小板總體功能狀態(tài)，并可以因此該項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果可以反映血小板總體功能狀態(tài)，并可以直接用于評(píng)價(jià)患者使用抗血小板藥物后藥效情況直接用于評(píng)價(jià)患者使用抗血小板藥物后藥效情況血小板變形纖維蛋白原受體(b/a)(b/a)血小板血栓血小板聚集原理誘導(dǎo)劑(ADP(ADP或或AAAA)誘導(dǎo)劑受體baFiBl該檢測(cè)使用枸櫞酸鈉作為抗凝血?jiǎng)?激活的血小板和包

13、被纖維蛋白原的珠粒之間發(fā)生凝集，沉入底部，引起標(biāo)本透光率的增加。通過檢測(cè)某一時(shí)間段內(nèi)血小板聚集所致透光率的改變，即可了解血小板活性的高低；血小板聚集拮抗劑（ 如抗血小板治療藥物） 存在時(shí)，血小板反應(yīng)單位（PRU）值會(huì)迅速下降。TEG是什么？TEG 5000 血栓彈力圖儀原理l杯體震蕩旋轉(zhuǎn)，周期為10秒鐘l杯蓋和懸垂絲附著在一起l血塊使杯子和蓋耦合在一起l杯蓋的運(yùn)動(dòng)就是反應(yīng)血塊的強(qiáng)度l系統(tǒng)將檢測(cè)到信息進(jìn)行分析TEG 是什么？ 48常規(guī)凝血檢常規(guī)凝血檢測(cè)測(cè)PTAPTT出凝血時(shí)間D-二聚體FSP血小板計(jì)數(shù)/功能評(píng)估凝血全貌血液凝固過血液凝固過程程啟動(dòng)血小板栓子形成纖維蛋白鏈形成血凝塊增多最大血凝塊血

14、凝塊降解血凝塊溶解損傷修復(fù)血凝塊形成的速度最大血凝塊強(qiáng)度血凝塊穩(wěn)定性TEG 能做什么？TEG 血小板圖測(cè)試方法50ADPADPFIBRINATHROMBIN高嶺土高嶺土K 血樣本肝素管No thrombinAAAAP1 Activator FP2 ADP agonistP3 AA agonist枸櫞酸化抗凝Thrombin肝素抗凝A，AA，ADP51TEG 能做什么？TEG血小板圖檢測(cè)藥物干預(yù)后的血小板功能42.5%抑制100%活性CKADP/AAACK基線的血小板纖維蛋白凝塊強(qiáng)度(可以是CKH, K, KH 樣本)ADP/AA使用藥物后（如Plavix）剩余的.血小板纖維蛋白凝塊強(qiáng)度A體現(xiàn)纖

15、維蛋白的功能100%MA-MAMA-MA%AAAADP(AA)激活劑凝血酶凝血酶）抑制率（ADP抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略去除外因去除外因替代治療替代治療加大劑量(負(fù)荷量、維持量)三聯(lián)治療(加用西洛他唑等)其他抗血小板藥(西洛他唑, 普拉格雷等)抗凝治療(LMWH等）強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療增強(qiáng)服藥依從性停用拮抗藥物(布洛芬、PPI等)戒煙、消炎、控制血糖等總體思路：P=0.041P=0.56N=129N=126PCI術(shù)前氯吡格雷負(fù)荷量300mg vs 600mgCirculation 2005; 111: 2099 - 2106增加氯吡格雷負(fù)荷量：ARMYDA-2研究抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略30天

16、MACE減少而血腫未增加氯吡格雷 600mgPCIDay0氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 150mg/dN=29Day30N=31成功成功隨機(jī)化2h血小板功能測(cè)定：血小板功能測(cè)定：光學(xué)比濁法光學(xué)比濁法及及VerifyNowEur Heart J 2007; 28: 1814-9. 增加氯吡格雷維持量：ISAR-CHOICE-2研究抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強(qiáng)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率誘導(dǎo)的血小板聚集率P2Y12作用單位作用單位 (VerifyNow)Eur Heart J 2007; 28: 1814-9. ISAR-CHOICE-2結(jié)

17、果：抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略三聯(lián)抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑雙聯(lián)三聯(lián)三聯(lián)雙聯(lián)降低降低P2Y12反應(yīng)單位反應(yīng)單位增加血小板抑制率增加血小板抑制率p=0.011(%)Han YL. TCT 2007抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略三聯(lián)抗血小板：1年主要終點(diǎn)事件（減少）Lee SW. Am J Cardiol. 2005 ;95(7):859-62 P=0.61BMS術(shù)后西洛他唑與氯吡格雷對(duì)比研究抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略替代治療：氯吡格雷 西洛他唑（無差別）經(jīng)CYP3A4代謝起效較氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍ACC2005抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略替代治療：普拉格雷抗血小板藥物抵

18、抗的應(yīng)對(duì)策略替代治療：普拉格雷（TIMI44）與氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量相比，普拉格雷60mg有更強(qiáng)的血小板抑制能力CVD/MI/CVA Major BleedingHR 0.80(0.69-0.93) p=0.003HR 0.81 (0.72-0.90) p=0.0001HR 0.82 (0.69-0.97) p=0.02HR 1.37 (0.95-1.99) p=0.09HR 1.27 (0.99-1.63) p=0.06HR 1.19 (0.83-1.72) p=0.34N=12844N=6461N=5743CLOPIDOGRELPRASUGREL普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷且更安全TIMI3

19、8抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略替代治療：替格瑞洛（PLATO）可逆可逆的的P2Y12受體拮抗劑受體拮抗劑無需無需P450轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換直接直接發(fā)揮作用發(fā)揮作用抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略替代治療：替格瑞洛（PLATO）30天及天及1年的一級(jí)終點(diǎn)事件累積發(fā)病率年的一級(jí)終點(diǎn)事件累積發(fā)病率l 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VASP組患者無一例發(fā)生組患者無一例發(fā)生MACE事件，事件，而對(duì)照組發(fā)生而對(duì)照組發(fā)生8例（例（10，2例心血管死亡，例心血管死亡，4例例支架內(nèi)血栓，支架內(nèi)血栓，2例例TVR，P=0.007）。）。VASP組患組患者有者有3例發(fā)生輕微出血事件，而對(duì)照組有例發(fā)生輕微出血事件，而對(duì)照組有4例例（P=1.0）

20、，兩組無一例發(fā)生嚴(yán)重出血事件。），兩組無一例發(fā)生嚴(yán)重出血事件。 l 通過檢測(cè)血管舒張劑刺激磷蛋白（通過檢測(cè)血管舒張劑刺激磷蛋白（VASP）指導(dǎo)）指導(dǎo)PCI術(shù)前負(fù)荷量氯吡格雷的應(yīng)用安全、有效，能術(shù)前負(fù)荷量氯吡格雷的應(yīng)用安全、有效，能夠顯著降低術(shù)后主要心血管事件！夠顯著降低術(shù)后主要心血管事件！l該試驗(yàn)陰性的可能原因有許多，包括該試驗(yàn)陰性的可能原因有許多，包括l納入人群為低?；颊呒{入人群為低?；颊遧心血管事件發(fā)生率低心血管事件發(fā)生率低l高劑量組的血小板活性抑制仍欠缺高劑量組的血小板活性抑制仍欠缺l以及標(biāo)準(zhǔn)劑量組血小板活性高達(dá)以及標(biāo)準(zhǔn)劑量組血小板活性高達(dá)40。l另一個(gè)潛在的原因是，另一個(gè)潛在的原因是，

21、HTPR可能在可能在PCI術(shù)術(shù)后本身就不能被高劑量氯吡格雷抑制后本身就不能被高劑量氯吡格雷抑制lGRAVITAS試驗(yàn)的事后歸因分析顯示，試驗(yàn)的事后歸因分析顯示，PCI術(shù)后術(shù)后12-24小時(shí)血小板活性小時(shí)血小板活性208 PRU與較與較低的心血管事件發(fā)生率相關(guān)低的心血管事件發(fā)生率相關(guān).研究研究研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)研究結(jié)論研究結(jié)論TRILOGY ACS亞組研究1（2012）普拉格雷普拉格雷 vs vs 氯吡格雷，氯吡格雷，VerifyNowVerifyNow檢測(cè)檢測(cè)ACSACS患者基線患者基線及治療后血小板功能及治療后血小板功能未發(fā)現(xiàn)血小板反應(yīng)與臨床終未發(fā)現(xiàn)血小板反應(yīng)與臨床終點(diǎn)的發(fā)生存在相關(guān)性點(diǎn)的發(fā)生

22、存在相關(guān)性SCAAR亞組研究2（2011）VerifyNow、VASP兩種方法檢測(cè)明確出現(xiàn)支架內(nèi)血栓(STh)和心梗(MI)患者血小板反應(yīng)性對(duì)于PCI術(shù)后發(fā)生STh/MI事件者，血小板功能檢測(cè)結(jié)果與結(jié)局無明無明確相關(guān)性確相關(guān)性ARCTIC研究3（2012）調(diào)控治療組vs常規(guī)治療組調(diào)控治療組支架置入前后檢測(cè)血小板活性，并據(jù)此調(diào)整抗血小板藥物或劑量支架置入前后通過血小板功能檢測(cè)調(diào)整治療的策略并未改善患者未改善患者臨床結(jié)局臨床結(jié)局歐美指南均未推薦血小板功能檢測(cè)為常規(guī)項(xiàng)目歐美指南均未推薦血小板功能檢測(cè)為常規(guī)項(xiàng)目 Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81.Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81.Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Hamm CW,et al.European Heart Journal.2011;32, 2999Ham