他汀類藥物（課堂PPT）

1、12他汀類藥物概述動脈粥樣硬化性心臟病是人類，特別是中年以后動脈粥樣硬化性心臟病是人類，特別是中年以后常見心血管病，血脂異常是動脈粥樣硬化最重要的常見心血管病，血脂異常是動脈粥樣硬化最重要的發(fā)病因素，他汀類藥物是目前使用比較廣泛的一類發(fā)病因素，他汀類藥物是目前使用比較廣泛的一類調(diào)脂藥物。調(diào)脂藥物。目前國內(nèi)現(xiàn)有他汀類藥物有洛伐他汀、目前國內(nèi)現(xiàn)有他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀辛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀氟伐他汀、阿托伐他汀阿托伐他汀、瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。以及匹伐他汀。 3他汀類藥物藥理作用 他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑

2、制劑，此類藥物通過競爭性抑制）還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（ HMG-CoA ）還原）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲酸代謝途徑，是細(xì)胞內(nèi)膽固酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲酸代謝途徑，是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白（為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)量和活）受體數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加、水平降低。他性增加，使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從，從而減少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。而

3、減少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。4常見他汀類藥物的異同點(diǎn)比較常見他汀類藥物的異同點(diǎn)比較1.1.藥動學(xué)藥動學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 5常見他汀類藥物的異同點(diǎn)比較常見他汀類藥物的異同點(diǎn)比較1.1.藥動學(xué)藥動學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 6常見他汀類藥物的異同點(diǎn)比較常見他汀類藥物的異同點(diǎn)比較1.1.藥動學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)藥動學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 水溶性他汀水溶性他汀有兩種藥物，普伐他汀和瑞舒伐他汀，與脂溶性他汀相比，水溶性他汀對腎上腺、性腺、心臟、大腦等部位的膽固醇合成影響極低，僅選擇性作用于肝臟抑制膽固醇的合成，因此，既有效的降低了血清膽固醇的水平，又避免了對肝外組織的不利影響，防止相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。脂溶性他汀西立伐他汀、洛

4、伐他汀、辛伐他汀的環(huán)鏈上都是甲基，因此具有高度親脂性。脂溶性他汀能夠穿過全身各組織細(xì)胞的脂質(zhì)層，對所有細(xì)胞發(fā)揮抑制膽固醇合成的作用，因此引起肌酶升高的可能性明顯高于水溶性他汀。普伐他汀與其它他汀類藥物不同，其開環(huán)的環(huán)狀部分含有一個羥基，因而成為親水性HMG-CoA還原酶抑制劑。7常見他汀類藥物的異同點(diǎn)比較常見他汀類藥物的異同點(diǎn)比較1.1.藥動學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)藥動學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 脂水雙溶他汀阿托伐他汀是由共價連接三個芳香結(jié)構(gòu)（苯環(huán)）的吡咯環(huán)組成。西立伐他汀的撤市后，美國FDA對辛伐他汀的肌肉安全性提出警告，使人們認(rèn)為，脂溶性他汀存在更多肌肉安全性問題。但脂溶性的阿托伐他汀有較好的肌肉安全性，這與其獨(dú)特的分

5、子結(jié)構(gòu)有關(guān)。阿托伐他汀的苯環(huán)結(jié)構(gòu)在CYP450酶的作用下發(fā)生羥基化生成的鄰/對位羥基活性代謝產(chǎn)物，增加了阿托伐他汀的水溶性。脂溶、水溶的平衡，減少了脂溶性他汀細(xì)胞膜相關(guān)的肌肉安全性問題。82. 2. 降低低密度脂蛋白膽固醇（降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）幅度特點(diǎn)）幅度特點(diǎn) 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，LDL-C 是調(diào)脂治療的首要目標(biāo)是調(diào)脂治療的首要目標(biāo)，多項隨機(jī)，多項隨機(jī)雙盲一級和二級預(yù)防臨床試驗(yàn)表明，他汀類藥物能夠有效降低雙盲一級和二級預(yù)防臨床試驗(yàn)表明，他汀類藥物能夠有效降低 LDL-C 水平，隨著水平，隨著 LDL-C 水平幅度降得越低，藥物療效越好，水平幅度降得越低，藥

6、物療效越好，心血管事件發(fā)生率越低。心血管事件發(fā)生率越低。 對于穩(wěn)定性冠心病患者對于穩(wěn)定性冠心病患者 LDL-C 的目標(biāo)值的目標(biāo)值2.6 mmol/L（100 mg/dl）。）。對于極高危患者（確診冠心病合并糖尿病或急性冠狀動脈綜合征），對于極高?；颊撸ù_診冠心病合并糖尿病或急性冠狀動脈綜合征），治療目標(biāo)治療目標(biāo) LDL-C1.8 mmol/L（70 mg/dl）。）。 9注：高強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低注：高強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低 LDL-C 50%；中等強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低中等強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低 LDL-C：30%50%；低強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低低強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低 LDL

7、-C30%。103. 3. 他汀類與其它藥物的相互作用他汀類與其它藥物的相互作用他汀類與氯吡格雷的相互作用他汀類與氯吡格雷的相互作用氯吡格雷在肝臟經(jīng)氯吡格雷在肝臟經(jīng) CYP2C19 及及 CYP3A4 代謝為活性產(chǎn)物后，才能代謝為活性產(chǎn)物后，才能發(fā)揮抗血小板活性。但臨床上沒有觀察到這種作用對預(yù)后的影響。發(fā)揮抗血小板活性。但臨床上沒有觀察到這種作用對預(yù)后的影響。因此兩藥可以聯(lián)用。另外，有研究表明，氯吡格雷和他汀類藥物因此兩藥可以聯(lián)用。另外，有研究表明，氯吡格雷和他汀類藥物聯(lián)用對非聯(lián)用對非 ST 段抬高心肌梗死者可產(chǎn)生有益的協(xié)同作用。段抬高心肌梗死者可產(chǎn)生有益的協(xié)同作用。 11他汀類與華法林的相互

8、作用他汀類與華法林的相互作用華法林主要由華法林主要由 CYP2C9、CYP3A4 和和 CYP1A2 代謝，可能與他代謝，可能與他汀類藥物發(fā)生相互作用。因此他汀類藥物與華法林聯(lián)用時，應(yīng)適汀類藥物發(fā)生相互作用。因此他汀類藥物與華法林聯(lián)用時，應(yīng)適時監(jiān)測患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（時監(jiān)測患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），相應(yīng)調(diào)整藥物。相對來），相應(yīng)調(diào)整藥物。相對來說，氟伐他汀與華法林相互作用最大，應(yīng)避免聯(lián)用。說，氟伐他汀與華法林相互作用最大，應(yīng)避免聯(lián)用。 12他汀類與鈣拮抗劑的相互作用他汀類與鈣拮抗劑的相互作用非二氫吡啶類鈣拮抗藥地爾硫卓和維拉帕米是非二氫吡啶類鈣拮抗藥地爾硫卓和維拉帕米是 CYP3A4 抑

9、制劑，但目前研究認(rèn)為兩者合用較為抑制劑，但目前研究認(rèn)為兩者合用較為安全。但建議服用氨氯地平的患者，一天服用辛安全。但建議服用氨氯地平的患者，一天服用辛伐他汀的量不得超過伐他汀的量不得超過 20 mg。 13他汀類與抗抑郁藥的相互作用他汀類與抗抑郁藥的相互作用氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制 CYP3A4 酶。酶。如必須應(yīng)用抗抑郁藥，可選擇不抑制如必須應(yīng)用抗抑郁藥，可選擇不抑制 CYP3A4 通路的帕通路的帕羅西汀或文拉法辛?；蛘哌x用不經(jīng)羅西汀或文拉法辛?；蛘哌x用不經(jīng) CYP3A4 代謝的他汀代謝的他汀類（氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀）。類

10、（氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他?。?。 14他汀類與胺碘酮的相互作用他汀類與胺碘酮的相互作用胺碘酮是胺碘酮是 CYP3A4 的強(qiáng)抑制劑。服用胺碘酮時，的強(qiáng)抑制劑。服用胺碘酮時，如果必須應(yīng)用他汀類藥物，可選擇普伐他汀或如果必須應(yīng)用他汀類藥物，可選擇普伐他汀或瑞舒伐他汀。瑞舒伐他汀。 15他汀類與貝特類藥物的相互作用他汀類與貝特類藥物的相互作用 他汀類藥物可有效降低低密度脂蛋白水平，他汀類藥物可有效降低低密度脂蛋白水平， 而貝特類藥物而貝特類藥物可降低甘油三酯水平，可降低甘油三酯水平， 提高高密度脂蛋白水平。但兩類藥物提高高密度脂蛋白水平。但兩類藥物均可致肌病發(fā)生，聯(lián)用可能導(dǎo)致該不良反應(yīng)疊

11、加，故需謹(jǐn)慎聯(lián)用。均可致肌病發(fā)生，聯(lián)用可能導(dǎo)致該不良反應(yīng)疊加，故需謹(jǐn)慎聯(lián)用。 不建議吉非貝齊與他汀類聯(lián)用，因?yàn)槁?lián)用可導(dǎo)致肌病風(fēng)險大不建議吉非貝齊與他汀類聯(lián)用，因?yàn)槁?lián)用可導(dǎo)致肌病風(fēng)險大大增加。非諾貝特可與他汀類聯(lián)用，若需聯(lián)用，他汀類優(yōu)選大增加。非諾貝特可與他汀類聯(lián)用，若需聯(lián)用，他汀類優(yōu)選普伐他汀普伐他汀。 另外，若聯(lián)用，貝特類藥物應(yīng)在另外，若聯(lián)用，貝特類藥物應(yīng)在早晨早晨給予，他汀類藥物應(yīng)在給予，他汀類藥物應(yīng)在晚上晚上給予，以減少峰劑量時的相互作用。給予，以減少峰劑量時的相互作用。2 種藥物均應(yīng)從小劑量開始，種藥物均應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，并定期復(fù)查肝功能及血清肌酸激酶（逐漸加量，并定期復(fù)查肝功

12、能及血清肌酸激酶（K）。）。 16他汀類與地高辛的相互作用他汀類與地高辛的相互作用地高辛是地高辛是 P-P-糖蛋白抑制劑，可能使他汀類血藥濃度升高。且他糖蛋白抑制劑，可能使他汀類血藥濃度升高。且他汀類藥物也可能影響地高辛的代謝。兩藥聯(lián)用時應(yīng)監(jiān)測地高辛血汀類藥物也可能影響地高辛的代謝。兩藥聯(lián)用時應(yīng)監(jiān)測地高辛血漿濃度。漿濃度。 17他汀類與環(huán)孢素的相互作用他汀類與環(huán)孢素的相互作用環(huán)孢素使所有他汀類藥物血漿濃度升高，在聯(lián)用時選擇氟伐他汀環(huán)孢素使所有他汀類藥物血漿濃度升高，在聯(lián)用時選擇氟伐他汀和小劑量辛伐他汀相對較安全和小劑量辛伐他汀相對較安全。 普伐他汀和氟伐他汀內(nèi)源性肌肉毒性小。因此，對于在使用普

13、伐普伐他汀和氟伐他汀內(nèi)源性肌肉毒性小。因此，對于在使用普伐他汀或氟伐他汀以外的他汀類藥物時發(fā)生他汀類藥物相關(guān)性肌病他汀或氟伐他汀以外的他汀類藥物時發(fā)生他汀類藥物相關(guān)性肌?。ǔ藱M紋肌溶解）的患者，停藥后一旦癥狀得到消退，可改用（除了橫紋肌溶解）的患者，停藥后一旦癥狀得到消退，可改用普伐他汀或氟伐他汀中繼續(xù)治療普伐他汀或氟伐他汀中繼續(xù)治療 。184. 4. 他汀類的安全性他汀類的安全性p他汀相關(guān)肌肉他汀相關(guān)肌肉癥狀癥狀（SAMS）19表表 2 他汀相關(guān)毒性表型他汀相關(guān)毒性表型 20橫紋肌溶解橫紋肌溶解 CK 比正常值上限高比正常值上限高 10 倍，且沒有其它原因?qū)е碌募∪鈸p傷。倍，且沒有其它原因

14、導(dǎo)致的肌肉損傷。更為權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)為類似的更為權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)為類似的CK升高以及腎功能損傷。然而，升高以及腎功能損傷。然而，他汀治療期間，并不是所有的情況下他汀治療期間，并不是所有的情況下CK顯著升高都提示橫紋顯著升高都提示橫紋肌溶解，如一些沒有接受他汀治療的肌溶解，如一些沒有接受他汀治療的 CK 水平長期升高患者或水平長期升高患者或特發(fā)性高特發(fā)性高CK 血癥患者。因此，他汀治療前是否需要測定基線血癥患者。因此，他汀治療前是否需要測定基線 CK 水平存在爭議。水平存在爭議。 運(yùn)動也能夠顯著增加運(yùn)動也能夠顯著增加CK水平。而他汀治療能夠放大運(yùn)動引起水平。而他汀治療能夠放大運(yùn)動引起的的CK升高。因

15、此，他汀治療患者表現(xiàn)有升高。因此，他汀治療患者表現(xiàn)有CK升高時，應(yīng)當(dāng)考升高時，應(yīng)當(dāng)考慮是否是運(yùn)動引起的慮是否是運(yùn)動引起的。 21他汀類安全性評價專家共識他汀類安全性評價專家共識20142014年年22臨床處理臨床處理他汀類安全性評價專家共識他汀類安全性評價專家共識20142014年年23p他汀與肝臟安全性他汀與肝臟安全性他汀類安全性評價專家共識他汀類安全性評價專家共識20142014年年24他汀類安全性評價專家共識他汀類安全性評價專家共識20142014年年25他汀類安全性評價專家共識他汀類安全性評價專家共識20142014年年26他汀類安全性評價專家共識他汀類安全性評價專家共識2014201

16、4年年27p他汀與新發(fā)糖尿病他汀與新發(fā)糖尿病他汀類對心血管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風(fēng)險之比是他汀類對心血管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風(fēng)險之比是9:1，他汀類藥物對心血管疾病的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新增糖尿病風(fēng)險。他汀類藥物對心血管疾病的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新增糖尿病風(fēng)險。如有患者在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，強(qiáng)調(diào)減肥和降如有患者在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，強(qiáng)調(diào)減肥和降糖藥。糖藥。他汀類安全性評價專家共識他汀類安全性評價專家共識20142014年年28p他汀對神經(jīng)系統(tǒng)的影響他汀對神經(jīng)系統(tǒng)的影響機(jī)制：機(jī)制：可能與直接抑制可能與直接抑制 CNS 膽固醇合成或間接抑制參與認(rèn)知功能的膽固醇合成或間接抑制參

17、與認(rèn)知功能的物質(zhì)有關(guān)，如抑制類異戊二烯生成、減少類異戊二烯發(fā)尼基焦物質(zhì)有關(guān)，如抑制類異戊二烯生成、減少類異戊二烯發(fā)尼基焦磷酸。同時，他汀類藥物也能減輕神經(jīng)炎癥和磷酸。同時，他汀類藥物也能減輕神經(jīng)炎癥和淀粉樣蛋白含淀粉樣蛋白含量。量。他汀類安全性評價專家共識他汀類安全性評價專家共識20142014年年29p他汀類與腎臟損害他汀類與腎臟損害他汀類安全性評價專家共識他汀類安全性評價專家共識20142014年年30他汀類藥物安全性比較他汀類藥物安全性比較阿托伐他汀阿托伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 洛伐他聽洛伐他聽 普伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀匹伐他汀匹伐他汀普伐他汀普伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 瑞舒伐