哮喘治療策略

1、復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院金美玲金美玲 達(dá)到并維持哮喘控制的治療策略達(dá)到并維持哮喘控制的治療策略 何時(shí)開(kāi)始治療？何時(shí)開(kāi)始治療？ 初始治療的劑量？初始治療的劑量？ 哮喘控制后如何降級(jí)治療？哮喘控制后如何降級(jí)治療？問(wèn)題問(wèn)題1 1：什么時(shí)間應(yīng)該開(kāi)始給予正規(guī)的控制藥物什么時(shí)間應(yīng)該開(kāi)始給予正規(guī)的控制藥物進(jìn)行治療？進(jìn)行治療？ 當(dāng)患者出現(xiàn)“輕度持續(xù)性哮喘”時(shí)，需要給予正規(guī)的控制藥物n出現(xiàn)哮喘癥狀發(fā)作頻率為每周1次以上，但少于每天1次n哮喘加重且影響活動(dòng)和/或睡眠n1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)夜間癥狀發(fā)作2次以上n1秒鐘用力呼氣流量（FEV1）或呼氣流量峰值（PEF）預(yù)計(jì)值的80%GINAGINA指南指南2004200

2、4GINA Guidelines 2004嚴(yán)重度分級(jí)嚴(yán)重度分級(jí)嚴(yán)重度分級(jí)嚴(yán)重度分級(jí)治療前的臨床表現(xiàn)治療前的臨床表現(xiàn)有一項(xiàng)表現(xiàn)即可分入相應(yīng)級(jí)別FEV，第一秒用力呼氣量PEF 峰值呼氣流速癥狀夜間癥狀FEV1，或PEF4級(jí)重度持續(xù)體力活動(dòng)持續(xù)受限經(jīng)常有60%預(yù)期值變異度30%3級(jí)中度持續(xù)晝間活動(dòng)后發(fā)作每周一次60-80%預(yù)期值變異度30%2級(jí)輕度持續(xù)每周一次，每月2次80%預(yù)期值但每日一次變異度20-30%1級(jí)間歇每周一次，每月2次80%預(yù)期值發(fā)作間期PEF正常變異度1000ugBDP或等效)+吸入長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑中度持續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素(200-1000ugBDP或等效)+吸入長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑輕度

3、持續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素(800g/ /天）與中等劑量倍氯米松（天）與中等劑量倍氯米松（ 400-800 g/天）比較天）比較中等劑量更好中等劑量更好高劑量更好高劑量更好OByrneWassermanCampbellMiyamotoChanez匯總資料匯總資料- 50500 初始即采用較高劑量的吸入激素(ICS)（ICS）沒(méi)有顯示益處主要觀(guān)察指標(biāo)：主要觀(guān)察指標(biāo)：呼氣流量峰值呼氣流量峰值（PEFPEF）哮喘患者吸入激素哮喘患者吸入激素(ICS)(ICS)的初始劑量分析的初始劑量分析*（95%可信限）可信限）* 95%固定區(qū)間*95%固定可信區(qū)間加權(quán)平均差加權(quán)平均差* *哮喘患者吸入激素哮喘患者吸入激素

4、(ICS)(ICS)的初始劑量的初始劑量Howell & Gibson. Thorax 2004;59:1041研究研究中等劑量倍氯米松中等劑量倍氯米松（ 400-800 g/天）天）與低劑量倍氯米松與低劑量倍氯米松 （ 400 g/天）天）比較比較- 50500ShefferNoonanJatakanonMiyamoto匯總資料匯總資料主要觀(guān)察指標(biāo)：主要觀(guān)察指標(biāo)：呼氣流量峰值呼氣流量峰值（PEFPEF）低劑量更好低劑量更好中等劑量更好中等劑量更好Lorentzson* *（95%95%可信限）可信限）很可能初始劑量太低了！*95%固定可信區(qū)間 評(píng)價(jià)是以PEF為主要指標(biāo)，而不是所有臨床

5、癥狀的控制 多少患者能從強(qiáng)化治療中獲益，獲益多少？證據(jù)證據(jù) 對(duì)使用不同劑量吸入激素(ICS)治療或使用高劑量吸入激素(ICS)進(jìn)行降階梯治療的臨床試驗(yàn)薈萃分析 逐漸遞增劑量治療的前瞻性試驗(yàn)（GOAL） 現(xiàn)實(shí)生活調(diào)查 升級(jí)治療方案 按照療效進(jìn)行個(gè)體化治療n目的是為了達(dá)到完全控制n吸入激素(ICS)作為哮喘初始治療與吸入激素(ICS) /長(zhǎng)效受體激動(dòng)劑（LABA）作為聯(lián)合使用的比較哮喘完全控制的定義哮喘完全控制的定義無(wú)無(wú)哮喘癥狀哮喘癥狀無(wú)無(wú)須須使用短效使用短效2 2激動(dòng)劑激動(dòng)劑救急救急每天每天清晨肺功能清晨肺功能 80%80%預(yù)計(jì)值預(yù)計(jì)值無(wú)無(wú)夜間憋醒夜間憋醒無(wú)無(wú)哮喘加重哮喘加重?zé)o無(wú)急診就醫(yī)急診就醫(yī)

6、 無(wú)無(wú)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)0未經(jīng)激素治療（未經(jīng)激素治療（S1S1）20804060最初最初1212周采用最小劑量達(dá)到的控制狀態(tài)周采用最小劑量達(dá)到的控制狀態(tài)得到控制哮喘的患者的百分比（）得到控制哮喘的患者的百分比（）Bateman et al ARJCCM 2004020804060100氟替卡松氟替卡松沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 良好控制完全控制良好控制完全控制0未經(jīng)激素治療（未經(jīng)激素治療（S1S1）208040601212個(gè)月末時(shí)達(dá)到的控制狀態(tài)個(gè)月末時(shí)達(dá)到的控制狀態(tài)得到控制的患者百分比（）得到控制的患者百分比（）Bateman et al ARJCCM 200

7、478%*70%50%*40%020804060100氟替卡松氟替卡松 250 bid250 bid氟替卡松氟替卡松 500 bid500 bid氟替卡松氟替卡松 500 bid500 bid進(jìn)進(jìn)一步治療一步治療3 3個(gè)月個(gè)月沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 500 bid500 bid沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松500 500 bidbid進(jìn)一步治療進(jìn)一步治療3 3個(gè)月個(gè)月沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 250 250 bidbid氟替卡松氟替卡松沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 完全控制完全控制*p=0.003*p0.001沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡

8、松 100 100 bidbid氟替卡松氟替卡松 100 bid100 bid75%*62%*47%60%70%78%*良好控制良好控制良好控制良好控制良好控制良好控制0未經(jīng)激素治療未經(jīng)激素治療(S1)(S1)低劑量低劑量 吸入激素吸入激素(ICS)(ICS)藥物藥物(S2)(S2)中等劑量中等劑量 吸入激素吸入激素(ICS)(ICS)類(lèi)類(lèi)(S3)(S3)208040601212個(gè)月末時(shí)達(dá)到的控制狀態(tài)個(gè)月末時(shí)達(dá)到的控制狀態(tài)得到控制的患者百分比（）得到控制的患者百分比（）Bateman et al ARJCCM 200402080406010044%*29%*50%*16%28%40%完全控制完

9、全控制完全控制完全控制完全控制完全控制*p=0.003*p0.0010280.20.81.00.00.60.456280308336364392累計(jì)哮喘控制的比例累計(jì)哮喘控制的比例在在1 15252周期間的患者首周周期間的患者首周“哮喘完全控制哮喘完全控制”時(shí)間（天）時(shí)間（天）沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 氟替卡松氟替卡松84112140168196GOAL Study治療組治療組2242520.10.30.50.70.80.9通過(guò)治療，第一個(gè)的完全控制周的時(shí)間通過(guò)治療，第一個(gè)的完全控制周的時(shí)間哮喘控制是劑量和時(shí)間綜合的結(jié)果采用沙美特羅/氟替卡松時(shí)更低劑量的 吸入激素(ICS)（IC

10、S）即可使更多患者的哮喘得到控制，且控制速度更快證據(jù)證據(jù) 對(duì)使用不同劑量吸入激素(ICS)治療或使用高劑量吸入激素(ICS)進(jìn)行降階梯治療的臨床試驗(yàn)薈萃分析 逐漸遞增劑量治療的前瞻性試驗(yàn) 現(xiàn)實(shí)生活調(diào)查在全科臨床實(shí)踐中采用低劑量吸入激素在全科臨床實(shí)踐中采用低劑量吸入激素(ICS)(ICS)的患者的患者Roberts et al. Brit J Nursing 2004N=570低劑量吸入激素低劑量吸入激素(ICS)=倍氯米松倍氯米松 500mcg/day, 布地奈德布地奈德 600mcg/day或氟替卡松或氟替卡松 250mcg/day過(guò)去6個(gè)月內(nèi)有突發(fā)哮喘癥狀發(fā)作患者百分比（）患者百分比（）7

11、3%的患者過(guò)去6個(gè)月內(nèi)有出現(xiàn)哮喘癥狀發(fā)作的明顯增加問(wèn)題問(wèn)題3 3哮喘得到控制后還需要做什么？哮喘得到控制后還需要做什么？ “一旦哮喘得到控制且維持至少3個(gè)月. 逐漸降低吸入激素(ICS)的劑量. 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)哮喘的控制情況. 進(jìn)行3個(gè)月的隨訪(fǎng)觀(guān)察.以最小劑量的治療來(lái)維持哮喘的控制 ”GINAGINA建議采用降階梯治療建議采用降階梯治療(證據(jù)D) 持續(xù)持續(xù)治療可維持哮喘的治療可維持哮喘的“完全控制完全控制”GOAL研究（所有層次）研究（所有層次） 沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 第第IIII階段的時(shí)間階段的時(shí)間 （周）（周）每周哮喘得到控制的患者每周哮喘得到控制的患者百分比（）百分比（）氟替

12、卡松氟替卡松第第I I階段中哮喘得到階段中哮喘得到“完全控制完全控制”的患者在第的患者在第IIII階段中階段中“完全控制完全控制”情況情況每周哮喘每周哮喘 “ “完全控制完全控制”情況情況100208006040周沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 氟替卡松氟替卡松-40440444812162428323652820每周哮喘得到控制的患者百分比 = 完全控制哮喘周次Clark et al ATS 2004降階梯治療方案的選擇降階梯治療方案的選擇僅給予短效2受體激動(dòng)劑(SABA) -201225周導(dǎo)入導(dǎo)入 開(kāi)放期開(kāi)放期 雙盲期雙盲期 隨訪(fǎng)隨訪(fǎng)20841624良好控制沙美特羅沙美特羅/ /氟

13、替卡松氟替卡松50/250g Bidn = 641n = 641降階梯聯(lián)合治療，或改為單用吸入激素降階梯聯(lián)合治療，或改為單用吸入激素(ICS)(ICS)沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 50/10050/100g g bidbidn = 246n = 246丙酸丙酸氟替卡松氟替卡松250250g bid, g bid, n = 238n = 238適當(dāng)治療完全控制Bateman ATS 2005氟替卡松氟替卡松 250250沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 50/10050/100*主要指標(biāo)主要指標(biāo): : 清晨呼氣流量峰值（清晨呼氣流量峰值（PEFPEF）*差異差異: 12.9L/

14、min p0.001Bateman ATS 2005呼氣流量峰值（呼氣流量峰值（PEFPEF） (L/min)(L/min)周周開(kāi)放期開(kāi)放期 雙盲期雙盲期320330340350360370380390400410420導(dǎo)入導(dǎo)入24681012141618202224沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 50/25050/250降階梯治療期間哮喘控制的維持降階梯治療期間哮喘控制的維持141618202224氟替卡松氟替卡松 250 bid250 bid沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 50/100 bid50/100 bidBateman ATS 2005020406080100246

15、81012哮喘得到良好控制的受試者百分比哮喘得到良好控制的受試者百分比( (）4周哮喘控制評(píng)價(jià)周周68%開(kāi)放期開(kāi)放期沙美特羅沙美特羅/氟替卡松氟替卡松 50/250導(dǎo)入導(dǎo)入雙盲期雙盲期氟替卡松氟替卡松 250 250 g g bdbd1216812024沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 50/100 50/100 g g bdbd4 降階梯使用聯(lián)合治療或單用吸入激素降階梯使用聯(lián)合治療或單用吸入激素(ICS)(ICS)周周患者給予患者給予沙沙美特羅美特羅/ /氟替氟替卡松卡松 50/ 50/25250 0 g g bdbd良好控良好控制后降級(jí)治制后降級(jí)治療療Busse et al. J A

16、llergy Clin Immunol 2003; Dori無(wú)統(tǒng)計(jì)顯著性無(wú)統(tǒng)計(jì)顯著性ky ACAAI 2002RP0.022 vs 丙酸氟替卡松 250.Doriky, ACAAI, 2002Data on file, GlaxoSmithKline (SAS40026) 肺功能改善肺功能改善清晨呼氣流量峰值（清晨呼氣流量峰值（PEFPEF）的平均變的平均變化值（化值（L/minL/min）周周 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 250沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 50/100 50/100010203040506070024681012141618202224粘膜下層細(xì)胞粘膜下層細(xì)胞支氣管

17、炎癥細(xì)胞支氣管炎癥細(xì)胞Jarjour ATS 2004N = 88; 基線(xiàn)及基線(xiàn)及24周后支氣管鏡檢周后支氣管鏡檢P=無(wú)無(wú)統(tǒng)計(jì)顯統(tǒng)計(jì)顯著性著性0510152025303540嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞CD4+CD4+細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞數(shù)中位值細(xì)胞數(shù)中位值/mm/mm2 2沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松基線(xiàn)基線(xiàn)沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松終點(diǎn)終點(diǎn)丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 基線(xiàn)基線(xiàn)丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 終點(diǎn)終點(diǎn)支氣管炎性細(xì)胞支氣管炎性細(xì)胞N = 88;基線(xiàn)及基線(xiàn)及24周后支氣管灌洗液（周后支氣管灌洗液（BAL ）P=無(wú)無(wú)統(tǒng)計(jì)顯統(tǒng)計(jì)顯著性著性支氣管肺泡灌洗液（支氣管肺泡

18、灌洗液（BALBAL）細(xì)胞因子分析）細(xì)胞因子分析0102030405060708090100巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞中位值中位值 %沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 基線(xiàn)基線(xiàn)沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 終點(diǎn)終點(diǎn)丙酸氟替卡丙酸氟替卡松松 基線(xiàn)基線(xiàn)丙酸氟替卡丙酸氟替卡松松 終點(diǎn)終點(diǎn)P=無(wú)統(tǒng)計(jì)顯著性無(wú)統(tǒng)計(jì)顯著性支氣管炎癥介質(zhì)支氣管炎癥介質(zhì)Dori無(wú)統(tǒng)計(jì)顯著性無(wú)統(tǒng)計(jì)顯著性ky, ERS 2004N = 88; N = 88; 基線(xiàn)及基線(xiàn)及2424周后支氣管灌洗液（周后支氣管灌洗液（BAL BAL ）支氣管肺泡灌洗液（支氣管肺泡灌洗液（BAL）細(xì)胞因子分析）細(xì)胞因子分析類(lèi)胰蛋白酶類(lèi)胰蛋白酶(mcg/(mcg/mLmL) )粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子集落刺激因子 (pg/(pg/mLmL) )白介素白介素-5(pg/mL)-5(pg/mL)白介素白介素-8(pg/mL)-8(pg/mL)嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(mcg/(mcg/mLmL) )沙美特羅沙美特羅/