結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要課件

1、結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要 結(jié)直腸癌內(nèi)科結(jié)直腸癌內(nèi)科(nik)治療進(jìn)展治療進(jìn)展第一頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要大腸癌大腸癌：經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家：經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家(f d u ji) 常見(jiàn)的惡性腫瘤常見(jiàn)的惡性腫瘤北美北美 、西歐、西歐、北歐北歐、新西蘭新西蘭 大腸癌大腸癌均居惡均居惡性腫瘤發(fā)病率，死亡率第性腫瘤發(fā)病率，死亡率第二二位位. . 發(fā)病率發(fā)病率達(dá)達(dá) 20-5020-50/10/10萬(wàn)萬(wàn). . 約每年出生約每年出生2525個(gè)嬰兒中，今后個(gè)嬰兒中，今后(jnhu)(jnhu)可能會(huì)發(fā)可能會(huì)發(fā)病病. .第二頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要發(fā)病發(fā)病(f bng)數(shù)進(jìn)展情況（萬(wàn)）數(shù)進(jìn)展情況（萬(wàn)）美國(guó)

2、美國(guó)(mi u)(mi u) 19741974年年 9.9 9.9 1984 1984年年 13.0 13.0 10 10年增加年增加 31.3% 31.3% 法國(guó)法國(guó) 每每5 5年發(fā)病數(shù)增加年發(fā)病數(shù)增加 10% 10%. . 日本日本 1947-1978 1947-1978年死亡數(shù)增加年死亡數(shù)增加 1.53 1.53倍倍. .第三頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要我國(guó)大腸癌我國(guó)大腸癌 發(fā)病率占惡性腫瘤第發(fā)病率占惡性腫瘤第4 - 6位位. 經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)(dq)呈上升趨勢(shì)呈上升趨勢(shì),城市多于農(nóng)村城市多于農(nóng)村. “大城市多于小城市大城市多于小城市” 其中：其中： 直腸癌直腸癌 占占

3、56-70% 乙乙狀結(jié)腸癌狀結(jié)腸癌 - 12-14% 降結(jié)降結(jié)腸癌腸癌 - 3-4 % 脾曲脾曲 - 0.6-3 % 橫結(jié)腸癌橫結(jié)腸癌 - 3 % 肝曲肝曲 - 0.7-2.7% 確診時(shí)約確診時(shí)約 50% 已屬晚期已屬晚期.第四頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要 我國(guó)上海：我國(guó)上海： 據(jù)據(jù)1963年統(tǒng)計(jì)：年統(tǒng)計(jì)：大腸癌大腸癌死亡率死亡率低于胃，低于胃，肝，肺，食管等癌居第肝，肺，食管等癌居第 5-6 位位. 發(fā)病率發(fā)病率80年代比年代比60年代增加年代增加(zngji) 3 倍倍,90年代發(fā)病率呈迅速年代發(fā)病率呈迅速. 第五頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要臨床臨床(ln chun)各期大

4、腸各期大腸5年生存率年生存率 T TM AJCC Dukes 5 Y(%) M AJCC Dukes 5 Y(%) T T1 1,T,T2 2 A A1 1,B,B1 1 85-95 85-95 N N0 0 M M0 0 T T3 3,T,T4 4 B B2 2,B,B3 3 60-80 60-80 N N0 0,M,M0 0 AnyT C 30-60 AnyT C 30-60 N N1 1- -3 3,M,M0 0 AnyT C AnyT C 5 5 AnyN,M1AnyN,M1第六頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要影響影響(yngxing)予后因素予后因素年齡年齡(ninlng)(ni

5、nlng)： 1988 1988年年 Domergue Domergue 報(bào)報(bào)道大腸癌道大腸癌中中80%80%年齡年齡3030的病人確診時(shí)病期已為的病人確診時(shí)病期已為 DukesDukes C C 或或 D D. .癥癥狀常不明顯狀常不明顯. . 病理類型：病理類型：粘液腺癌粘液腺癌易外侵或向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移易外侵或向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移. .（3030歲病例約占?xì)q病例約占46.4%46.4%) ) 病病灶灶4 4cmcm，全全環(huán)狀生長(zhǎng)或腔道狹窄外侵固定，環(huán)狀生長(zhǎng)或腔道狹窄外侵固定，累及周圍脂肪累及周圍脂肪, ,N N 及微血管及微血管, ,微淋巴管微淋巴管癌癌栓栓( (+ +).). 第七頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸

6、癌化療進(jìn)展摘要 腫瘤腫瘤(zhngli)部位：結(jié)腸癌比直腸癌予部位：結(jié)腸癌比直腸癌予 后后 好好. 但但直腸下段直腸下段1/3 Dukes C期期 病人的病人的5年生存率較低年生存率較低. 術(shù)前術(shù)前Dukes B.C期病人期病人 CEA異異倍倍體體予后差予后差. 正倍體正倍體5 年生存率年生存率43%. 異倍體異倍體5年生存率年生存率19%. 第八頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要大腸癌治療策略大腸癌治療策略 局部局部(jb)可切除腫瘤可切除腫瘤 晩晩 期期 (50-70%) (30-50%) 術(shù)前輔術(shù)前輔助治療助治療 手術(shù)手術(shù)(shush)(shush) 局部晚局部晚 轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移 （5%5%

7、） （25%25%） 治治 愈愈 術(shù)后輔助化療術(shù)后輔助化療 術(shù)前輔助化療術(shù)前輔助化療 全身化療全身化療 (45% (45%） 或局部放療或局部放療 復(fù)復(fù) 發(fā)發(fā) 手手 術(shù)術(shù) 進(jìn)進(jìn) 展展 術(shù)后輔助化療術(shù)后輔助化療 線化療線化療 復(fù)復(fù) 發(fā)發(fā) 線化療線化療第九頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要大腸癌單純手術(shù)治療大腸癌單純手術(shù)治療5年生存率年生存率 徘徊在徘徊在50%左右左右，尤其是直腸癌局部復(fù)發(fā)率高，尤其是直腸癌局部復(fù)發(fā)率高,需需強(qiáng)調(diào)強(qiáng)調(diào)綜合治療綜合治療,局部放療為研究熱點(diǎn)局部放療為研究熱點(diǎn).術(shù)前術(shù)前放療放療 (1)凡腫瘤侵犯直腸旁及前凡腫瘤侵犯直腸旁及前( (組織組織) )，腹腔，腹腔淋巴結(jié)，膀胱

8、，尿道，恥骨淋巴結(jié)，膀胱，尿道，恥骨N N支等支等. . （2)2)可可使腫瘤縮小使腫瘤縮小, ,侵潤(rùn)減輕提高切除率侵潤(rùn)減輕提高切除率. . StevensStevens(1976);(1976);DilepichDilepich(1978); (1978); 上上海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院報(bào)道海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院報(bào)道(1988(1988）: : “均提示術(shù)前放療可提高切除率均提示術(shù)前放療可提高切除率25%” 25%” MendehuilMendehuil(1983)(1983)報(bào)道術(shù)前放療可使盆腔報(bào)道術(shù)前放療可使盆腔(pnqing)(pnqing)L.N.ML.N.M率降低率降低50%50%. .第十頁(yè)，共五

9、十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要Mohiuddin(1984)隨訪隨訪(su fn)研究：研究： 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率（% %） 單純手術(shù)組單純手術(shù)組 57 57 術(shù)前放療術(shù)前放療(fn lio)(fn lio)組組 24 24 上海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院隨訪研究：上海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院隨訪研究： Dukes A(%) Dukes A(%) 遠(yuǎn)處遠(yuǎn)處M M率率(%) 5(%) 5年生年生(%)(%) 手術(shù)組手術(shù)組 22.1 20.3 41 22.1 20.3 41 術(shù)前放術(shù)前放 36.8 5.2 7136.8 5.2 71第十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要術(shù)后放療術(shù)后放療減少減少(jinsho)局

10、部復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā),提高生存率提高生存率. GundersonGunderson(1987)(1987)對(duì)術(shù)后放療復(fù)發(fā)率的研究：對(duì)術(shù)后放療復(fù)發(fā)率的研究： 組組 別別 復(fù)發(fā)率（復(fù)發(fā)率（% %） Dukes C Dukes C 單純單純(dnchn)(dnchn)手術(shù)手術(shù) 45-65 45-65 術(shù)后放療術(shù)后放療 9-10 9-10 Dukes B LN(-) Dukes B LN(-) 單純手術(shù)單純手術(shù) 25-30 25-30 術(shù)后放療術(shù)后放療 5-6 5-6 第十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要Hoskins(1989)術(shù)后放療術(shù)后放療(fn lio)5年生存率年生存率%研究研究 分分 組組

11、 5 5年生存率年生存率% % Dukes BDukes B 單純手術(shù)單純手術(shù)(shush)(shush) 44 44 術(shù)前放療術(shù)前放療 76 76 Dukes CDukes C 單純手術(shù)單純手術(shù) 23 23 術(shù)前放療程術(shù)前放療程 52 52 第十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要Tepper報(bào)道報(bào)道(bodo)術(shù)后放療術(shù)后放療5年生存率研究結(jié)年生存率研究結(jié)果果 分分 期期 單純手術(shù)單純手術(shù)(shush)(shush) 術(shù)后放療術(shù)后放療(%(%） Dukes BDukes B2 2 47 47 7676 Dukes BDukes B3 3 2727 6969 DuKes CDuKes C1

12、 1 25 25 6969 Dukes CDukes C2 2 27 27 3434 Dukes CDukes C3 3 0 0 1313 第十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要術(shù)前放療術(shù)前放療(fn lio)+手術(shù)手術(shù)+術(shù)后放療術(shù)后放療 （三明治式方案）（三明治式方案）(1)(1)術(shù)前術(shù)前1 1次次5 5GyGy放療放療+ +手術(shù)手術(shù)+ +術(shù)后放療術(shù)后放療4545Gy/5Gy/5周周. .（術(shù)后病期系（術(shù)后病期系Dukes A.Dukes A.不再放療不再放療) ) ( (2 2) )術(shù)前術(shù)前5G5Gy/5y/5次次+ +手術(shù)手術(shù)+ +術(shù)后放療術(shù)后放療4545Gy/5Gy/5周周. .

13、Mohiuddin(1985)Mohiuddin(1985)報(bào)道報(bào)道 Dukes C Dukes C 患者經(jīng)三明患者經(jīng)三明式治療式治療(zhlio)(zhlio),5,5年生存率可達(dá)年生存率可達(dá) 7878%.%.對(duì)對(duì)Dukes Dukes B B 病人未見(jiàn)改善病人未見(jiàn)改善. . 第十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要晚期晚期(wnq)大腸癌化學(xué)治療大腸癌化學(xué)治療第十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療評(píng)價(jià) 與最佳支持治療相比有望延長(zhǎng)生存與最佳支持治療相比有望延長(zhǎng)生存(shngcn)約約6月月. 可能會(huì)提高生活質(zhì)量，宜盡早治療會(huì)有益可能會(huì)提高生活質(zhì)量

14、，宜盡早治療會(huì)有益. 第十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要藥藥 物物 例例 數(shù)數(shù) 客觀客觀(kgun)(kgun)有效率有效率 % % 5 5FUFU 359 359 17 17FUDR IVBFUDR IVB 147 1472222MMCMMC 69 691212BCNUBCNU 75 75 9 9CCNUCCNU 69 691010ChlorozotocinChlorozotocin 66 66 8 8Me-CCNUMe-CCNU 38 381818FT-207FT-207 36 361414ICRF-159ICRF-159 25 25 12 12TriaznateTriaznate

15、 29 291717第十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要 用用 法法 例數(shù)例數(shù) 客觀客觀(kgun)(kgun)有效率有效率(%(%） IV. SLD 1355 19 IV. SLD +QW 13439 IV. QW 19721 Modified SLD 22730 8-24h infusion 10617 Oral 8819 Total210721第十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要 方方 案案 例例 數(shù)數(shù) 客觀客觀(kgun)(kgun)有效率有效率% % 5FU, MMC 136 185FU, Me-CCNU 133 165FU, Me-CCNU, VCR 137 275FU

16、, Me-CCNU, DTIC 101 155FU, DDP 138 19第二十頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要藥物藥物(yow)(yow) 例例 數(shù)數(shù) 客觀有效率（客觀有效率（% %）5FU 2301 21FT-207 8411UFT -27HCFU 3043Furtulon 76 9.2FUDR -14第二十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要以靶細(xì)胞內(nèi)正常代謝物（如以靶細(xì)胞內(nèi)正常代謝物（如葉酸葉酸）使細(xì)胞）使細(xì)胞(xbo)(xbo)毒性藥物毒性藥物（如（如5 5FUFU）的代謝發(fā)生明顯變化，并影響兩者組合的作的代謝發(fā)生明顯變化，并影響兩者組合的作用用. .在靶細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞毒性藥物

17、之間相互協(xié)同或毒性救在靶細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞毒性藥物之間相互協(xié)同或毒性救援，沒(méi)有出現(xiàn)影響組合作用的明顯的代謝變化援，沒(méi)有出現(xiàn)影響組合作用的明顯的代謝變化. .第二十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要例數(shù)：例數(shù)：13811381例例來(lái)源來(lái)源(liyun)(liyun)：9 9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) （GITSGGITSG，NCOGNCOG，GOIRCGOIRC，GISCADGISCAD，Genova,Toronto, Genova,Toronto, City of Hope, RPCI,BolognaCity of Hope, RPCI,Bologna）結(jié)果：結(jié)果： OROR M.S

18、. M.S.( (m m) ) IV IVLVLV/5FU/5FU 23%(181/803)23%(181/803) 11.5 11.5 5FU alone5FU alone 11%(64/578)11%(64/578) 11.0 11.0 第二十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要MetaMeta分析：分析：療效提高療效提高(t go)(t go)1 1倍，生存無(wú)改善倍，生存無(wú)改善. .晚期腸癌或術(shù)后輔助治療均可使用晚期腸癌或術(shù)后輔助治療均可使用. .最佳方案（最佳方案（LVLV/5FU/5FU）未定未定. .NCCTG/MayoNCCTG/Mayo方案美國(guó)最常用，可作比較方案美國(guó)最常用，

19、可作比較. .De Gramont(De Gramont(雙周）雙周）方案歐洲廣泛使用方案歐洲廣泛使用. .第二十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要Leucovorin20mg/m2IV Bolus5FU425mg/m2Qd 5（每每4-54-5周重復(fù)周重復(fù)(chngf)(chngf)）第二十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要Leucovorin 200mg/m2 IV over 2h5FU 400mg/m2 IV bolus5FU 600mg/m2 IV infusion(22h) d1-d2,每每2周重復(fù)周重復(fù)(chngf)第二十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要5FU 400

20、mg/m2 IV bolusLeucovorin 400mg/m2 2h5FU CI2.4g-3.6g/m2/48hGERCOD試驗(yàn)試驗(yàn)(shyn)：簡(jiǎn)化每月：簡(jiǎn)化每月2次次2048h第二十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要項(xiàng)項(xiàng) 目目 LV5FU2LV5FU2NCCTG/MAYO PNCCTG/MAYO P值值例例 數(shù)數(shù) 217 217 216 216 - - 有效率（有效率（% %） 32.6 32.6 14.4 14.4 0.0004 0.0004 中數(shù)中數(shù)PFSPFS（周）周） 27.6 27.6 22.0 22.0 0.0012 0.0012中數(shù)中數(shù)OSOS（周）周） 62.0 6

21、2.0 56.8 56.8 0.067 0.0673 30 0-4-40 0毒性（毒性（% %） 11.1 11.1 23.8 23.8 0.0004 0.0004主要毒性主要毒性 手足手足(shuz)(shuz)征征口炎、腹瀉口炎、腹瀉 - -第二十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要長(zhǎng)期長(zhǎng)期(chngq)持續(xù)靜脈灌注（持續(xù)靜脈灌注（PVI）5Fu5Fu為時(shí)間依賴性藥物，小劑量長(zhǎng)期持續(xù)灌注（Protractive Venous Infusion)PVI毒性低,可用至很高劑量.Lokich(1989)報(bào)告用300mg/m2/日，可連用68周,有效率30%.Meta分析：1219例腸癌隨機(jī)比較

22、PVI5Fu（300mg/m2/日3-5W）與IVB5Fu（400-600mg/m2/日3-5W ）, 有效率:分別為22%（3%，19%）：14%（2%，12%）. 中數(shù)緩解: 7.1:6.7月, 毒性: 3/4G, 血液(xuy) 4%:31%, 手足征為 34%:13%.第二十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要葉酸類的胸苷酸合成酶抑制劑葉酸類的胸苷酸合成酶抑制劑 （Tomudex, Nolatrexed,MTA, ZD9331)Tomudex, Nolatrexed,MTA, ZD9331)口服口服(kuf)(kuf)氟嘧啶類藥（氟嘧啶類藥（UFT+LVUFT+LV，S-1S-1，C

23、apecitabine,Capecitabine, BOF-ABOF-A2 2,Eniluracil+5FU),Eniluracil+5FU)草酸鉑草酸鉑（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)拓樸異構(gòu)酶拓樸異構(gòu)酶I I抑制劑：抑制劑：CPT-11CPT-11（Irinotecan, Campto)Irinotecan, Campto)第三十頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要葉酸葉酸(y sun)類胸苷酸合成酶抑制劑類胸苷酸合成酶抑制劑特點(diǎn): 1.不需要(xyo)代謝活化. 2.不易迅速分解. 3.不能插入核酸（RNA，D

24、NA）中. 4.競(jìng)爭(zhēng)物（5, 10-CH2FH4）為維生素,無(wú)蓄積毒. 5.直接抑制靶酶.第三十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要葉酸葉酸(y sun)類胸苷酸合成酶抑制劑類胸苷酸合成酶抑制劑Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694).MTA (LY 231514多靶抗葉酸(y sun).Nolatrexed (Thymitaq, AG 337). ZD 9331.第三十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694)期毒性：BM、肝功異常、乏力，推薦3mg/m2 ，每3周1次.期：172例中有效26%，其中CR 4例.期

25、：與FU/FA療效相近 (19.3%:16.7%).與放射、化療藥協(xié)同： 提高5FU峰濃度，AVC (先R.后F). 與CPT-11有序貫協(xié)同作用, 亦可與Oxal合用(hyng) 增加直腸癌對(duì)放射敏感性.第三十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要Nolatrexed (Thymitaq, AG-337)親脂性, 可被動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞(xbo).5天灌注毒性與5FU相似.對(duì)結(jié)腸癌的療效不高(僅個(gè)別達(dá) - PR),5F與Raltitrexed無(wú)交叉抗藥.第三十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要LY231514 （MTA）除抑制TMPS外，可抑制DHFR（二氫葉酸還原酶）和GARFT（糖胺粒核糖核

26、苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶）期推薦劑量：600mg/m210分鐘注射，每3周一次，毒性(d xn)為口炎、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高。期：39例中CR 1，PR 5，SD 18， 有效16%第三十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要ZD 9331期：主要毒性為骨髓抑制和短暫肝功能異常與CPT-11（180mg/m2）合用時(shí)，推薦用90mg/m2i.v.30分鐘，每2周1次.二線治療16例腸癌，14例SD.用于治療胃癌，胰腺癌、肺癌部分(b fen)有效.第三十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要優(yōu)福啶（優(yōu)福啶（UFTUFT）+ +LVLVS-1S-1希羅達(dá)（希羅達(dá)（Xeloda,Capecitabine)Xel

27、oda,Capecitabine)Emitefur(BOF-AEmitefur(BOF-A2 2) )Eniluracil(776C85)Eniluracil(776C85)第三十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要UFT FT207UFT FT207 / / UridinUridin = = . .UFT+UFT+LVLV: :連續(xù)性雙重生化調(diào)節(jié)連續(xù)性雙重生化調(diào)節(jié). .LVLV- -穩(wěn)定三重復(fù)合物穩(wěn)定三重復(fù)合物（FdUMP,TMPS,CHFdUMP,TMPS,CH2 2FHFH4 4) ). .UridinUridin- -抑制抑制DPDDPD，阻止阻止5 5FUFU降解降解. .I I期

28、：期： 口服口服2828天，每天，每3535天重復(fù)天重復(fù). .限量限量(xinling)(xinling)毒性：腹瀉毒性：腹瀉. .IIII期：期：UFT300-350mg/mUFT300-350mg/m2 2/d/d，LVLV 150mg/d150mg/d（分分5 5次），次）， 有效有效42.2%(4542.2%(45例中例中CR1CR1例例, ,PR18PR18例例) ). .IIIIII期期: :正在與正在與 iviv 5FU/5FU/LVLV比較及用于輔助化療比較及用于輔助化療. .第三十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要FT207FT207/CDHP/OXO/CDHP/OXO

29、= 1= 1：0.40.4：1 1（克分子體積）克分子體積）CDHPCDHP抑制抑制DPDDPD酶比酶比UridinUridin強(qiáng)強(qiáng)200200倍倍. .OXDOXD（乳清酸鉀）選擇性抑制乳清酸磷酸乳清酸鉀）選擇性抑制乳清酸磷酸(ln sun)(ln sun)核糖轉(zhuǎn)移核糖轉(zhuǎn)移酶，阻止胃腸道組織酶，阻止胃腸道組織5 5FUFU磷酸化磷酸化. .I I期期MTDMTD為為4545mg/mmg/m2 2，BidBid共共4 4周周. .毒性：腹瀉毒性：腹瀉IIII期：期：8 8例乳癌有效率例乳癌有效率42%42%， 腸癌（腸癌（6262例）有效例）有效35.5%35.5%. .第三十九頁(yè)，共五十七頁(yè)

30、。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要EM-FU/CNDP=1EM-FU/CNDP=1：1 1（克分子濃度）克分子濃度）EM-FUEM-FU為為5 5FUFU的隱蔽形式，體內(nèi)相對(duì)抗分解的隱蔽形式，體內(nèi)相對(duì)抗分解CNDPCNDP抑制抑制DPDDPD酶比酶比尿嘧啶強(qiáng)尿嘧啶強(qiáng)20002000倍，且對(duì)倍，且對(duì)5 5FUFU活化必需活化必需(bx)(bx)的磷酸化有弱抑制作的磷酸化有弱抑制作用用. .I I期：期： 100-400 100-400mg/mmg/m2 2/d/d，每每4 4周一療程（用周一療程（用2 2周）周） 毒性：食欲不振、腹瀉、毒性：食欲不振、腹瀉、BMBM、惡心、嘔吐惡心、嘔吐. .IIII期：期

31、： NSCLC 62NSCLC 62例，有效例，有效18%18%，胰腺癌，胰腺癌3434例，有效例，有效 20.6% 20.6%. .第四十頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要為為DPDDPD的潛在不可逆滅活劑（使內(nèi)源的潛在不可逆滅活劑（使內(nèi)源DPD 99%DPD 99%滅活）與滅活）與5 5FUFU同服，令同服，令5 5FUFU生物利用度和半衰期增加，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)生物利用度和半衰期增加，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(shyn)(shyn)令令5 5FUFU治療指數(shù)提高治療指數(shù)提高3-63-6倍倍. .I I期：期：10-4010-40mg/dmg/d對(duì)對(duì)DPDDPD產(chǎn)生最大滅活產(chǎn)生最大滅活. . 毒性：乏力、腹瀉、

32、惡心、嘔吐、口炎毒性：乏力、腹瀉、惡心、嘔吐、口炎. .IIII期：期：5 5FU 1mg/mFU 1mg/m2 2, , EniluracilEniluracil 10mg/m 10mg/m2 2, ,每日服每日服 2 2次，共次，共2828天，每天，每5 5周一療程，周一療程， 45 45例腸癌有效例腸癌有效24%24%，對(duì)前列腺癌也有效，對(duì)前列腺癌也有效. .第四十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要觀察項(xiàng)目觀察項(xiàng)目 持續(xù)療法持續(xù)療法 間歇間歇(jin xi)(jin xi)療法療法 + + LeucovorinLeucovorin (n=39) (n=39) (n=34) (n=34

33、) (n=35) (n=35)客觀有效率（客觀有效率（% %） 21 21 24 24 23 23（95%95%可信區(qū)間）可信區(qū)間） 9-36 9-36 11-41 11-41 10-4010-40 CRCR（% %） 5 5 3 3 6 6 * *PRPR（% %） 15 21 15 21 17 17 SDSD（% %） 51 51 62 62 63 63 PDPD（% %） 21 21 9 9 9 9 TTPTTP（m)m) 4.2 4.2 7.5 7.5 5.4 5.4 (95% CI)(95% CI) 2.8-7.0 2.8-7.0 4.0-9.0 2.9-5.7 4.0-9.0 2.

34、9-5.7 * *為確認(rèn)后的療效為確認(rèn)后的療效第四十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要 希羅達(dá)希羅達(dá) (n=603) 5-FU/LV (n=604) PR + CR (%) 25.7 16.7 p0.0002 病情病情(bngqng)穩(wěn)定穩(wěn)定 (%) 47.8 52.2 IRC* PR + CR (%) 22.4 p0.0001 病情病情(bngqng)穩(wěn)定穩(wěn)定 (%) 52.9 57.6 *IRC =獨(dú)立審查委員會(huì)獨(dú)立審查委員會(huì)Integrated CRC13.213.2第四十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要Integrated CRC希羅達(dá)希羅達(dá) (n=603)5-FU/LV (

35、n=604)中位生存期中位生存期 (CI)希羅達(dá)希羅達(dá): 13.1 (12.014.1)5-FU/LV: 13.1 (11.914.2)13.113.1051015202530時(shí)間時(shí)間(shjin) (月月)估計(jì)估計(jì)(gj)可能性可能性1.00.80.60.40.20第四十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要Irinotecan (CPT-11,Campto.開(kāi)普拓開(kāi)普拓)喜樹堿半合成衍生物，水溶性，抑制跖樸異構(gòu)酶喜樹堿半合成衍生物，水溶性，抑制跖樸異構(gòu)酶，體內(nèi)活，體內(nèi)活化化(huhu)成代謝物成代謝物SN38，活性為喜樹堿的活性為喜樹堿的10倍倍.期臨床，推薦劑量期臨床，推薦劑量350mg

36、/m2，每每3周周1次，限量毒性為：粒次，限量毒性為：粒細(xì)胞減少，延遲性腹瀉，后者可用易蒙仃（細(xì)胞減少，延遲性腹瀉，后者可用易蒙仃（Loperamide 2mg Q2h）控制控制.期臨床（期臨床（7項(xiàng)研究）對(duì)腸癌療效，一線：項(xiàng)研究）對(duì)腸癌療效，一線：18.8% (15-32%)，二線，二線17.7% (17-27%).與支持療法與支持療法(BSC)比比, 一年生存率一年生存率36.2%:13.8% 與與5FU比較，中數(shù)比較，中數(shù)TTP(6.5:5.1月月), MS(8.9:7.4月月).第四十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要CPT-11、5FU/LY VS 5FU/LY VS CPT-1

37、1（Saltz et al, ASCO 1999# 898）1%1% 1%藥物相關(guān)死亡11%37% 23%粒細(xì)胞減少G430%13% 22%G3/4腹瀉12.012.6 14.4 (P=0.173)中數(shù)S (月)3.13.8 5.0 (P=0.005)中數(shù)TT F(月)4.24.4 6.9 (P=0.008)中數(shù)PFS (月)17%18% 33% (P=0.001)Confi OR29%27% 49% (P=0.001)OR(CR+PR)223221 222可評(píng)例數(shù)CPT-11(125mg/m2/w) 4/6wFL(425,20) 5d/4wIFL(125,500,20)QW4方 案第四十六頁(yè)

38、，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要草酸鉑草酸鉑(Oxaliplatin, Eloxatin, 奧沙利鉑奧沙利鉑)雙氨環(huán)已鉑的復(fù)合物雙氨環(huán)已鉑的復(fù)合物(第三代鉑化合物第三代鉑化合物)與與DDP比較比較: 水溶性高，抗瘤譜廣，腎毒，水溶性高，抗瘤譜廣，腎毒，BM抑制較輕抑制較輕,神經(jīng)毒較明顯神經(jīng)毒較明顯.實(shí)驗(yàn)研究：對(duì)實(shí)驗(yàn)研究：對(duì)DDP耐藥的腸癌細(xì)胞株有效耐藥的腸癌細(xì)胞株有效.期：推薦期：推薦(tujin)劑量劑量130-135mg/m2每每3周，外周神經(jīng)毒為蓄積周，外周神經(jīng)毒為蓄積性性.單藥對(duì)腸癌療效單藥對(duì)腸癌療效10% (二線二線) 與與FU/LY合用：合用：28%(0-53%).時(shí)辰給藥時(shí)辰給

39、藥Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)療效為療效為53%,(對(duì)照組對(duì)照組)僅僅32%.第四十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要草酸鉑草酸鉑聯(lián)合化療聯(lián)合化療(hu lio)的其他經(jīng)驗(yàn)的其他經(jīng)驗(yàn) 與與Raltitrexed治廖治廖FU/LV抗藥的腸癌，有效率抗藥的腸癌，有效率16%. 與與UFT+LV治晚期腸癌有效率為治晚期腸癌有效率為35%. 與與L-OHP 合用合用（XELOX），正探索不同劑量方案正探索不同劑量方案. 正在探索正在探索L-OHP、CPT-11和和FU/LV三者聯(lián)合應(yīng)用的合適劑三者聯(lián)合應(yīng)用的合適劑量方案、療效量方案、療效(lioxio)和毒性和毒性.第四十八頁(yè)，

40、共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要Eloxatin and Irinotecan in ACC毒性不會(huì)重迭毒性不會(huì)重迭.胸苷酸合成酶非依賴性治療胸苷酸合成酶非依賴性治療.臨床前研究：兩者有協(xié)同臨床前研究：兩者有協(xié)同(xitng)作用作用.先用先用E后用后用 I 是最好的安排是最好的安排.已有多項(xiàng)臨床已有多項(xiàng)臨床/期研究作為第二線期研究作為第二線方案，療效從方案，療效從25%42%.第四十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要FOLFOXFOLFIRI VS FOLFIRIFOLFOX法國(guó)法國(guó)期最后期最后(zuhu)結(jié)果結(jié)果(Tournigand等，等，ASCO 2001# 494)Oxalipl

41、atin (100mg/m2)or CPT-11(180mg/m2+de Gramond)3%6%嘔吐8%17%神經(jīng)炎8%4%腹瀉34%17%WBC7%/6%18%/11.5%切除/全切率8.4月8.9月PFS（按一線）3/42(7%)10/46(21%)RR（第二線）61/106 (57.1%) 61/109(56%)RR（第一線）FOLFIRIFOLFOX交叉方案3/4G 毒毒性性第五十頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要N9741：Oxal or CPT-11+5Fu/LY or Oxal+CPT-11 in ACC(Goldberg 等，等， ASCO 2002， #511) Oxal

42、(Wasserman): 6個(gè)協(xié)作組個(gè)協(xié)作組(Mayo clinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共共795例晚期例晚期(wnq)結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌(ACC)入組，入組，隨機(jī)分：隨機(jī)分： IFL(Saltz方案方案)： CPT-11 125mg+LV20mg/5Fu 500 mg d1.8.15.22 Q6w FOLFOx4(de Gramont)： Oxal 85mg d1+LV 200mg/Fu400mg.i.v.b+600mg 22hCI d1，2. Q2W IR.+Oxal 85mg+CPT-11 200mg d1 Q3W隨機(jī)隨機(jī)(su j)(795例例)第五十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。結(jié)直腸癌化療進(jìn)展摘要N9741：療效療效(lioxio)分析分析（Goldberg等，等，ASCO 2002#511）0.800.67-危險(xiǎn)比例2838 (P=0.03)29RR (%)6571 (