第十三章計算機輔助藥物設(shè)計

1、u葉德泳葉德泳u化學(xué)工業(yè)出版社化學(xué)工業(yè)出版社u2004參考教材參考教材u陳凱先陳凱先u計算機輔助藥物設(shè)計計算機輔助藥物設(shè)計 原理、方法及原理、方法及應(yīng)用應(yīng)用u上?？茖W(xué)技術(shù)出版社上?？茖W(xué)技術(shù)出版社化學(xué)工業(yè)出版社化學(xué)工業(yè)出版社徐筱杰等編著徐筱杰等編著u藥物構(gòu)效關(guān)系藥物構(gòu)效關(guān)系u李仁利李仁利u中國醫(yī)藥科技出版社中國醫(yī)藥科技出版社u2004網(wǎng)址及學(xué)術(shù)論壇網(wǎng)址及學(xué)術(shù)論壇uhttp:/u分子模擬論壇：分子模擬論壇：/uhttp:/ 小型計算機小型計算機u 圖形工作站圖形工作站u 超級計算機超級計算機重要軟件重要軟件uChemOffice 2005uChemWindow

2、 6uGaussian 98 /03uSybyl7.3uDockuAutodocku分子結(jié)構(gòu)的實體模型分子結(jié)構(gòu)的實體模型計算機輔助分子造型術(shù)的優(yōu)越性計算機輔助分子造型術(shù)的優(yōu)越性u利用圖示化的技術(shù)，化學(xué)家可在顯利用圖示化的技術(shù)，化學(xué)家可在顯示器屏幕上隨意示器屏幕上隨意u剪裁剪裁u連接連接u建造建造u組合分子組合分子u使之適應(yīng)所作用的大分子使之適應(yīng)所作用的大分子u如：受體、酶和如：受體、酶和DNA 計算分子的性質(zhì)計算分子的性質(zhì)u兩原子間的距離和角度，分子體積、兩原子間的距離和角度，分子體積、表面積及分子形狀表面積及分子形狀u分子的電子特性、氫鍵、供體分子的電子特性、氫鍵、供體/受體受體或帶電基團的

3、性質(zhì)或帶電基團的性質(zhì)u研究分子間的相互作用，基團之間研究分子間的相互作用，基團之間的結(jié)合等等的結(jié)合等等16ChemDraw 起始界面17圖形工具板圖形工具板狀態(tài)狀態(tài)/信息欄信息欄編輯區(qū)編輯區(qū)滾動欄滾動欄菜單欄工具欄工具欄1819套索套索實鍵實鍵雙鍵雙鍵虛鍵虛鍵切割鍵切割鍵切割楔鍵切割楔鍵黑體鍵黑體鍵黑體楔鍵黑體楔鍵空心楔鍵空心楔鍵波浪鍵波浪鍵表格表格長鏈長鏈環(huán)丙烷環(huán)環(huán)丙烷環(huán)環(huán)戊烷環(huán)環(huán)戊烷環(huán)環(huán)庚烷環(huán)環(huán)庚烷環(huán)環(huán)己烷椅式環(huán)己烷椅式環(huán)戊二烯環(huán)環(huán)戊二烯環(huán)蓬罩蓬罩橡皮橡皮文本文本筆筆箭頭箭頭軌道軌道繪圖元素繪圖元素基元基元化學(xué)符號化學(xué)符號弧形弧形原子反應(yīng)原子反應(yīng)模板模板環(huán)丁烷環(huán)環(huán)丁烷環(huán)環(huán)己烷環(huán)環(huán)己烷環(huán)環(huán)辛

4、烷環(huán)環(huán)辛烷環(huán)環(huán)己烷椅式環(huán)己烷椅式苯環(huán)苯環(huán)20鍵工具鍵工具模板工具模板工具箭頭工具箭頭工具軌道工具軌道工具畫圖工具畫圖工具基元工具基元工具符號工具符號工具弧形工具弧形工具原子反應(yīng)工具原子反應(yīng)工具21模板工具模板工具氨基酸模板工具氨基酸模板工具17類類模板按鈕模板按鈕22模板工具模板工具芳香化合物模板工具芳香化合物模板工具23模板工具模板工具雙環(huán)模板工具雙環(huán)模板工具24模板工具模板工具生物模板工具生物模板工具25模板工具模板工具玻璃儀器模板工具玻璃儀器模板工具(I)26模板工具模板工具玻璃儀器模板工具玻璃儀器模板工具(II)27模板工具模板工具構(gòu)象異構(gòu)體模板工具構(gòu)象異構(gòu)體模板工具28模板工具模板工

5、具環(huán)戊二烯模板工具環(huán)戊二烯模板工具29模板工具模板工具脂環(huán)模板工具脂環(huán)模板工具30模板工具模板工具DNA模板工具模板工具31模板工具模板工具官能團模板工具官能團模板工具32模板工具模板工具己糖模板工具己糖模板工具33模板工具模板工具苯環(huán)模板工具苯環(huán)模板工具34模板工具模板工具多面體模板工具多面體模板工具35模板工具模板工具RNA模板工具模板工具36Chem 3D 軟件軟件u用于分子的三維空間模型顯示與構(gòu)用于分子的三維空間模型顯示與構(gòu)造造u可以結(jié)合分子力學(xué)可以結(jié)合分子力學(xué)(MM)或量子力或量子力學(xué)學(xué)(QC)方法對分子構(gòu)型進行優(yōu)化和方法對分子構(gòu)型進行優(yōu)化和性質(zhì)計算性質(zhì)計算38工具欄模型窗口模型類型

6、三維視圖ChemDraw切換圖標(biāo)工具欄模型數(shù)據(jù)窗口擴大（縮?。┐翱谙⒋翱跔顟B(tài)欄主要功能主要功能u分子三維結(jié)構(gòu)的繪制：包括原子、分子三維結(jié)構(gòu)的繪制：包括原子、化學(xué)鍵等基本繪制功能；化學(xué)鍵等基本繪制功能；u構(gòu)型的測量：能便捷地顯示體系的構(gòu)型的測量：能便捷地顯示體系的鍵長、鍵角、二面角等信息；鍵長、鍵角、二面角等信息；主要功能主要功能u3D顯示方式：包括線、棒、球顯示方式：包括線、棒、球棒、棒、球堆積等；并可制作構(gòu)型變化的球堆積等；并可制作構(gòu)型變化的3D動動畫畫41顯示設(shè)置42顯示設(shè)置屬性Model Type線狀模型棒狀模型球棍模型圓柱鍵模型比例模型Wire frameStickBall &

7、; Stick (常用)Cylindrical bondsSpace filling主要功能主要功能u基于分子力學(xué)的基于分子力學(xué)的MM2方法方法u內(nèi)嵌的內(nèi)嵌的GAMESS量子量子化學(xué)軟件包化學(xué)軟件包u計算計算IR、Raman以及以及NMR等性質(zhì)等性質(zhì)計算菜單：對所繪制構(gòu)型進行分子動力學(xué)、構(gòu)型優(yōu)化以及性質(zhì)計算等計算結(jié)果輸出控制終止計算擴展Huckel計算(半經(jīng)驗)MM2分子力學(xué)計算調(diào)用Gamess量化程序包Jaguar和Mopac非內(nèi)嵌，需用戶購買MM2分子力學(xué)功能：能量最小化(構(gòu)型優(yōu)化)分子動力學(xué)模擬性質(zhì)計算顯示計算所使用的參數(shù)Gamess計算功能：能量最小化(構(gòu)型優(yōu)化)優(yōu)化過渡態(tài)構(gòu)型性質(zhì)計算

8、IR/Raman/NMR光譜計算輸入和輸出文件控制SYBYLGraphicswindowTextport例：例：TRIPOS 分子設(shè)計系列軟件分子設(shè)計系列軟件uSybyl/Base 基本平臺基本平臺u Dynamics 分子動力學(xué)分子動力學(xué)uQSAR with CoMFA 3D-QSARuAdvanced Computation 構(gòu)象分析構(gòu)象分析uBiopolymer 生物大分子模建生物大分子模建uComposer 同源蛋白預(yù)測同源蛋白預(yù)測u FlexX 對接對接MOLCADQSARuCoMFA（比較比較分子分子場分析）場分析）uCoMSIA(比較分子相似性指數(shù)分析比較分子相似性指數(shù)分析)uH

9、QSAR（全息法定量構(gòu)效關(guān)系）全息法定量構(gòu)效關(guān)系）CoMFA - InterpretationLess steric bulkMore negative chargePharmacophore 藥效團分析藥效團分析DISCOtechGASPBiopolymer（生物大分子）生物大分子） Composer（同源模建）同源模建） MatchMaker（穿線法）穿線法） GeneFold（復(fù)合穿線復(fù)合穿線法）法） FUGUE（遠程同源模遠程同源模建）建） ProTable（蛋白質(zhì)結(jié)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析）構(gòu)分析） SiteID（結(jié)合位點分析）結(jié)合位點分析） LeapFrog（從頭設(shè)計）從頭設(shè)計） Rache

10、l蛋白質(zhì)飄帶圖蛋白質(zhì)飄帶圖蛋白質(zhì)繩圖蛋白質(zhì)繩圖受體受體-配體結(jié)合模型配體結(jié)合模型受體受體-配體結(jié)合模型配體結(jié)合模型u僅顯示活性位點僅顯示活性位點受體受體-配體結(jié)合模型配體結(jié)合模型分子對接分子對接FlexXSurflex-dockChemical Informatics化學(xué)信息學(xué)化學(xué)信息學(xué) UNITY（數(shù)據(jù)庫管理與數(shù)據(jù)庫管理與搜索）搜索）CONCORD /SteroPlex （2D-3D）SARNavigator（高通量高通量篩選數(shù)據(jù)分析）篩選數(shù)據(jù)分析）計算機輔助藥物設(shè)計分類計算機輔助藥物設(shè)計分類1、基于受體的藥物設(shè)計、基于受體的藥物設(shè)計u根據(jù)靶標(biāo)生物大分子根據(jù)靶標(biāo)生物大分子的結(jié)構(gòu)，設(shè)計能與其的

11、結(jié)構(gòu)，設(shè)計能與其結(jié)合的小分子化合物結(jié)合的小分子化合物u分子對接（分子對接（Docking）u從頭藥物設(shè)計從頭藥物設(shè)計（de novo drug design）分子對接分子對接u預(yù)測小分子配體與受體大分子的相預(yù)測小分子配體與受體大分子的相互匹配、相互識別而產(chǎn)生作用的一互匹配、相互識別而產(chǎn)生作用的一種方法種方法u理論：鎖和鑰匙理論：鎖和鑰匙分子對接分子對接u最初思想起源于最初思想起源于Fisher EFisher E提出的提出的“鎖和鑰匙模型鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的。即受體與配體的相互識別首要條件是相互識別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹空間結(jié)構(gòu)的匹配配 配體 受體 復(fù)合物 分子對接分子對接u將小分子

12、與靶標(biāo)分子進行將小分子與靶標(biāo)分子進行“對接對接”（dockingdocking），通過不斷優(yōu)化小分子化合），通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置（取向）以及分子內(nèi)部柔性鍵物的位置（取向）以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計算其與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計算其相互作用及結(jié)合能相互作用及結(jié)合能代表性對接軟件代表性對接軟件名稱名稱 構(gòu)象搜索方法構(gòu)象搜索方法 結(jié)合評價方法結(jié)合評價方法 速度速度Flex X (Sybyl)片段生長法片段生長法 半經(jīng)驗自由能半經(jīng)驗自由能 快快Gold 遺傳算法遺傳算法 半經(jīng)驗自由能半經(jīng)驗自由能 快

13、快Affinity 蒙地卡羅蒙地卡羅/MM/MD 分子力場分子力場 慢慢AutoDock 遺傳算法遺傳算法 半經(jīng)驗自由能半經(jīng)驗自由能 一般一般Dock 片段生長法片段生長法 分子力場分子力場 快快67（2）從頭設(shè)計）從頭設(shè)計u根據(jù)根據(jù)受體活性位點的形狀和性質(zhì)受體活性位點的形狀和性質(zhì)要要求，利用計算機在化合物的整個化求，利用計算機在化合物的整個化學(xué)空間尋找與靶點學(xué)空間尋找與靶點形狀和性質(zhì)形狀和性質(zhì)互補互補的活性分子的活性分子從頭設(shè)計的基本流程從頭設(shè)計的基本流程從頭設(shè)計從頭設(shè)計1234NH4+5NH4+6ONH4+按碎片逐個生長2、間接藥物設(shè)計、間接藥物設(shè)計u定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系u藥效團藥效團

14、（1）定量構(gòu)效關(guān)系）定量構(gòu)效關(guān)系QSARuQSAR：quantitative structure-activity relationshipsu揭示一組化合物的生物活性與其分揭示一組化合物的生物活性與其分子結(jié)構(gòu)特征之間的相互關(guān)系，以子結(jié)構(gòu)特征之間的相互關(guān)系，以數(shù)數(shù)學(xué)模型學(xué)模型表達和概括出量變規(guī)律，以表達和概括出量變規(guī)律，以此設(shè)計新的化合物此設(shè)計新的化合物u二維定量構(gòu)效關(guān)系二維定量構(gòu)效關(guān)系u三維定量構(gòu)效關(guān)系三維定量構(gòu)效關(guān)系uy：生物活性參數(shù)：生物活性參數(shù) x：化合物的整體或局部結(jié)構(gòu)參數(shù)：化合物的整體或局部結(jié)構(gòu)參數(shù) ( )yf x分子描述分子描述符符立體參數(shù)立體參數(shù)電性參數(shù)電性參數(shù)經(jīng)驗參數(shù)經(jīng)驗參數(shù)

15、疏水性參數(shù)疏水性參數(shù)理論計算參數(shù)理論計算參數(shù)u幾何描述符幾何描述符u分子表面，分子體積分子表面，分子體積u量子化學(xué)描述符量子化學(xué)描述符活性活性 = f= f ( (結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)) )常用的生物活性數(shù)據(jù)常用的生物活性數(shù)據(jù)u達到相同的生物效應(yīng)時不同化合物所達到相同的生物效應(yīng)時不同化合物所需要的劑量需要的劑量u半有效劑量半有效劑量ED50u半致死量半致死量LD50u半抑制濃度半抑制濃度IC50u最小抑制濃度最小抑制濃度MICu轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為對數(shù)值或負(fù)對數(shù)值對數(shù)值或負(fù)對數(shù)值，負(fù)對數(shù)值，負(fù)對數(shù)值最為常用最為常用ulog1/C = -k1+ k2+ k3+ k4 Es + ksuC： 產(chǎn)生指定生物效應(yīng)的摩爾濃度

16、產(chǎn)生指定生物效應(yīng)的摩爾濃度u：疏水性參數(shù)：疏水性參數(shù)u：電子效應(yīng)參數(shù)：電子效應(yīng)參數(shù)uEs：立體參數(shù)：立體參數(shù)uk1、k2、k3和和k4 ：權(quán)重系數(shù)：權(quán)重系數(shù)經(jīng)典經(jīng)典Hansch分析方程分析方程例例定量方程式定量方程式ulog （1 / MIC） = 0.36(0.25)(L1)23.036(2.21)L12.499(0.55)(Es6)23.345(0.73)(Es6)0.986(0.24)I71.023(0.23)(B4(8)23.724(0.92)B4(8) 0.205(0.05)( 6,7,8)20.485(0.10) 6,7,80.681(0.39) F6,7,84.571 (0.27

17、1 )un =71, r = 0.964, s = 0.274, uL1(0) = 0.417nm Es6( 0) = 0.67 B4(0) = 1.82 6,7,8 (0) = 1.18環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星u喹啉酮酸的取代基喹啉酮酸的取代基u1-位環(huán)丙基位環(huán)丙基u6-位氟位氟u7-位哌嗪位哌嗪lg（1/MIC）：預(yù)計值為）：預(yù)計值為6.38， 實測值為實測值為6.63三維定量構(gòu)效關(guān)系三維定量構(gòu)效關(guān)系u 3D-QSAR ：Three-DimensionalQuantitative Structure-ActivityRelationshipsu以配體與受體的以配體與受體的三維結(jié)構(gòu)三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)

18、特征為基礎(chǔ)，根據(jù)分子的，根據(jù)分子的內(nèi)能變化和分子間相互內(nèi)能變化和分子間相互作用的能量變化作用的能量變化來定量分子三維結(jié)構(gòu)來定量分子三維結(jié)構(gòu)與活性間的關(guān)系與活性間的關(guān)系CoMFAuComparative Molecular Field Analysis(比較分子場分析比較分子場分析)u基本論點基本論點u藥物與受體間的相互作用是通過藥物與受體間的相互作用是通過非共非共價鍵價鍵的作用力的作用力u藥物的生物活性的改變可通過其分子藥物的生物活性的改變可通過其分子周圍的周圍的力場（立體場和靜電場）力場（立體場和靜電場）來反來反映映三維等值圖三維等值圖（2）藥效團模型）藥效團模型uPharmacophoreu藥物活性小分子中對活性起著重要藥物活性小分子中對活性起著重要作用的作用的“藥效特征元素藥效特征元素”及其空間及其空間排列形式。排列形式。u某些具體的原子或原子團，或某些某些具體的原子或原子團，或某些特定的化學(xué)功能結(jié)構(gòu)特定的化學(xué)功能結(jié)構(gòu)藥效基團藥效基團u氫鍵供體氫鍵供體u氫鍵受體氫鍵受體u疏水中心疏水中