第二章 劑型因素影響

1、1固體制劑固體制劑液體制劑液體制劑案例一：案例一： 硝苯地平（心痛定）硝苯地平（心痛定）是鈣拮抗劑中的一種，其擴張冠狀是鈣拮抗劑中的一種，其擴張冠狀動脈和周圍動脈作用最強，抑制血管痙攣效果最佳，是治療動脈和周圍動脈作用最強，抑制血管痙攣效果最佳，是治療變異心絞痛和高血壓的首選藥物，宜于長期服用。面前已研變異心絞痛和高血壓的首選藥物，宜于長期服用。面前已研制出制出膠囊劑、普通片劑、膜劑、氣霧劑、緩釋片、透皮制劑、膠囊劑、普通片劑、膜劑、氣霧劑、緩釋片、透皮制劑、栓劑、控釋片栓劑、控釋片等。等。規(guī)格：片劑規(guī)格：片劑10g/10g/片，膠囊片，膠囊5mg/5mg/膠囊；噴霧膠囊；噴霧劑劑100mg/

2、100mg/瓶。用法及用量：口服：一次瓶。用法及用量：口服：一次510mg,510mg,每日每日3 3次，急次，急用時舌下含服，對慢性心力衰竭，每用時舌下含服，對慢性心力衰竭，每6 6小時小時20mg;20mg;咽部噴藥咽部噴藥, ,每次每次1.52mg1.52mg問題：問題：1.1.試分析硝苯地平各種劑型的特點？試分析硝苯地平各種劑型的特點？2.2.如何根據(jù)臨床需要，選擇適宜的硝苯地平劑型？如何根據(jù)臨床需要，選擇適宜的硝苯地平劑型？二、劑型對藥物吸收的影響二、劑型對藥物吸收的影響同一劑型不同給藥途徑：甲硝唑口服制劑給藥同一劑型不同給藥途徑：甲硝唑口服制劑給藥 口腔黏膜給藥口腔黏膜給藥不同機型

3、給藥不同機型給藥 硫酸鎂硫酸鎂 ：口服：口服 用于瀉藥用于瀉藥 注射用于治療驚厥注射用于治療驚厥34（二）液體制劑的分類（二）液體制劑的分類1 1按分散體系分類：按分散體系分類：（1 1）均相分散體系：）均相分散體系：藥物以分子、離子狀態(tài)分散藥物以分子、離子狀態(tài)分散于液體介質(zhì)中，無相界面，真溶液。于液體介質(zhì)中，無相界面，真溶液。 低分子溶液劑：由低分子（低分子溶液劑：由低分子（1nm1nm）藥物分散）藥物分散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑，也稱溶液劑。在分散介質(zhì)中形成的液體制劑，也稱溶液劑。 高分子溶液劑：由高分子化合物（高分子溶液劑：由高分子化合物（1-100nm1-100nm）分散在分散介質(zhì)中

4、形成的液體制劑。分散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑。 藥物以分子或離子狀態(tài)分散，在口服制劑中吸收最快，且較完全。 影響因素影響因素：溶液粘度、滲透壓；增溶作用；絡(luò)合物的形成以及藥物的穩(wěn)定性等。2 2、乳劑、乳劑 生物利用度高，原因：乳劑中油脂可生物利用度高，原因：乳劑中油脂可促進促進膽汁分泌膽汁分泌；乳化劑可改變；乳化劑可改變胃腸粘膜性質(zhì)胃腸粘膜性質(zhì)；乳劑；乳劑中藥物的中藥物的分散程度大分散程度大，這些均促進藥物吸收。，這些均促進藥物吸收。3 3、混懸劑、混懸劑 水性混懸劑是一種高效劑型。水性混懸劑是一種高效劑型。 影響吸收的因素有：粒子大小、晶型、附影響吸收的因素有：粒子大小、晶型、附加劑、分散

5、溶媒種類和粘度及各組分間的相互加劑、分散溶媒種類和粘度及各組分間的相互作用。作用。9影響因素：藥物顆粒大小、晶型、附加劑、空影響因素：藥物顆粒大小、晶型、附加劑、空膠囊的質(zhì)量及貯存條件等。膠囊的質(zhì)量及貯存條件等。103 3、片劑、片劑 由于制備過程中加入了較多輔料以及壓片由于制備過程中加入了較多輔料以及壓片時減少了藥物的有效比表面積，片劑中藥物釋時減少了藥物的有效比表面積，片劑中藥物釋放放- -溶解到胃腸液中的速度較慢，溶解到胃腸液中的速度較慢，生物利用度生物利用度變異較大。變異較大。 影響因素有：片劑的崩解、溶出、藥物顆影響因素有：片劑的崩解、溶出、藥物顆粒大小、晶型、粒大小、晶型、pKap

6、Ka及脂溶性等。及脂溶性等。11三、制劑處方對藥物吸收的影響三、制劑處方對藥物吸收的影響( (一一) ) 輔料的影響輔料的影響12132 2、稀釋劑、稀釋劑( (對主要藥物的吸附和分散作用）對主要藥物的吸附和分散作用） 對于難溶性、小劑量藥物對于難溶性、小劑量藥物 如為親水性輔料，將有助于改善疏水性藥物如為親水性輔料，將有助于改善疏水性藥物的潤濕性，促進藥物的溶解吸收；的潤濕性，促進藥物的溶解吸收； 稀釋劑如對藥物產(chǎn)生稀釋劑如對藥物產(chǎn)生吸附作用吸附作用，則可能延緩，則可能延緩藥物釋放與吸收而使療效降低。藥物釋放與吸收而使療效降低。14分散作用分散作用利用不溶性吸附劑使藥物分散，增加藥物利用不溶

7、性吸附劑使藥物分散，增加藥物的表面積，從而增加溶解速度。的表面積，從而增加溶解速度。復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院15崩解劑崩解劑崩解時間崩解時間氫氧化鋁片氫氧化鋁片5%5%淀粉淀粉29 min29 min5% CMS-Na5% CMS-Na1 min 含含2% MC 2% MC 的水楊酸鈉溶液的水楊酸鈉溶液196 6、表面活性劑、表面活性劑 表面活性劑對藥物吸收的影響較復(fù)雜，表面活性劑對藥物吸收的影響較復(fù)雜，可促進或延緩藥物吸收?？纱龠M或延緩藥物吸收。促進吸收：促進吸收：降低表面張力降低表面張力， 疏水藥物粒子表面的潤濕性疏水藥物粒子表面的潤濕性溶解消化道上皮細胞膜脂質(zhì)，溶解消化道上皮細胞膜脂質(zhì)， 上皮細胞

8、通透上皮細胞通透性性延緩吸收：延緩吸收：形成膠束形成膠束，藥物難以釋出，藥物難以釋出， 藥物通過生物膜藥物通過生物膜2021( (二二) ) 藥物間及藥物與輔料間的相互作用藥物間及藥物與輔料間的相互作用1 1、胃酸調(diào)節(jié)、胃酸調(diào)節(jié) 如同時服用其他藥物引起胃腸道如同時服用其他藥物引起胃腸道pHpH改變，改變，將影響弱酸、弱堿性藥物的吸收。將影響弱酸、弱堿性藥物的吸收。2 2、絡(luò)合作用、絡(luò)合作用 藥物絡(luò)合劑藥物絡(luò)合劑 藥物絡(luò)合物藥物絡(luò)合物 通常只有游離藥物才能透過生物膜，如通常只有游離藥物才能透過生物膜，如 藥物與輔料形成的絡(luò)合物牢靠，則減少其吸收。藥物與輔料形成的絡(luò)合物牢靠，則減少其吸收。例：例：

9、Ca Ca 2+2+與四環(huán)素與四環(huán)素難溶性絡(luò)合物難溶性絡(luò)合物22 3 3、吸附作用、吸附作用 物理吸附物理吸附( (溶液中藥物溶液中藥物 吸附藥物（可逆吸附吸附藥物（可逆吸附) ) 化學(xué)吸附化學(xué)吸附 ( (不可逆，對藥物吸收影響大不可逆，對藥物吸收影響大) ) 例：活性炭、白陶土例：活性炭、白陶土23242526( (二二) ) 壓片與包衣壓片與包衣1 1、壓片、壓片 壓力大小影響片劑的壓力大小影響片劑的孔隙率孔隙率，從而影響片，從而影響片劑的崩解和溶出，這種關(guān)系與原輔料性質(zhì)有關(guān)。劑的崩解和溶出，這種關(guān)系與原輔料性質(zhì)有關(guān)。有些藥物的溶出速率不受壓力影響，如水楊酸、有些藥物的溶出速率不受壓力影響

10、，如水楊酸、阿司匹林等；阿司匹林等；有些藥物的溶出速率有些藥物的溶出速率隨壓力增大而減小隨壓力增大而減小，如苯巴，如苯巴比妥片劑；比妥片劑；有些藥物的溶出速率隨有些藥物的溶出速率隨壓力增大而增大壓力增大而增大直至最大，直至最大，然后又減小。然后又減小。27282930第五節(jié)第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑口服藥物吸收與制劑設(shè)計設(shè)計31滲透性：高滲透性藥物是指滲透性：高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)證明藥物在胃腸在沒有證據(jù)證明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有道不穩(wěn)定的情況下，有90%90%以以上的藥物被吸收上的藥物被吸收劑量指劑量指WHOWHO推薦單次最大給推薦單次最大給藥劑量藥劑量在在PH17.5PH17.

11、5范圍，如果藥物單范圍，如果藥物單次最大給藥劑量可溶于不多次最大給藥劑量可溶于不多于于250ml250ml的介質(zhì)中，則認為該的介質(zhì)中，則認為該藥物為高溶解性藥物藥物為高溶解性藥物1 1、吸收指數(shù)、吸收指數(shù) (absorption number, An)(absorption number, An) 預(yù)測口服藥物吸收的基本變量預(yù)測口服藥物吸收的基本變量P Peffeff：有效滲透系數(shù)；：有效滲透系數(shù)；R R：腸道半徑；：腸道半徑；T Tsisi：藥物在：藥物在腸道中的滯留時間；腸道中的滯留時間；T Tabsabs：腸道內(nèi)藥物的吸收時間：腸道內(nèi)藥物的吸收時間對某一個體，對某一個體，P Peffef

12、f和和T Tsisi決定了決定了AnAn的大小的大小。vP Peff eff 2 2 2，藥物能完全吸收，藥物能完全吸收abssisiRPnTTTAeff/32nAeF2133sCVMoD0/34DoDo是藥物在一定體積（是藥物在一定體積（250ml250ml）水中的濃度與飽和溶解度的比水中的濃度與飽和溶解度的比值，也可看做是溶解該劑量藥值，也可看做是溶解該劑量藥物所需水的份數(shù)（每份物所需水的份數(shù)（每份250ml250ml) )onDAF/235dissisisnTTTCrDD/)/()/3 (236373839分類分類限速過程限速過程制劑設(shè)計的重點制劑設(shè)計的重點制劑的策略制劑的策略類類胃排空

13、胃排空輔料不影響藥物的輔料不影響藥物的溶解及滲透溶解及滲透簡單的膠囊或片劑簡單的膠囊或片劑類類腸內(nèi)溶出腸內(nèi)溶出改善制劑的崩出與改善制劑的崩出與溶出溶出藥物微粉化藥物微粉化+表面表面活性劑、納米技術(shù)活性劑、納米技術(shù)、固體分散體、熔、固體分散體、熔融制粒融制粒類類跨膜作用跨膜作用改善膜的滲透性改善膜的滲透性簡單的膠囊或片劑簡單的膠囊或片劑+ +吸收促進劑吸收促進劑類類多種因素多種因素改善溶出和滲透性改善溶出和滲透性聯(lián)合聯(lián)合類類+ +吸收促吸收促進劑進劑4041復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院424344454647484950515253545556復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院5758復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院59606162介質(zhì)介質(zhì)崩解時

14、間崩解時間普通片普通片水水15min15min薄膜衣片薄膜衣片 0.1N HCl0.1N HCl30min30min糖衣片糖衣片水水1 h1 h腸溶衣片腸溶衣片 0.1N HCl0.1N HCl2h2h不能裂縫、崩解不能裂縫、崩解或軟化或軟化pH6.8pH6.8磷酸鹽緩沖磷酸鹽緩沖液液1 h1 h63( (二二) ) 溶出試驗溶出試驗1 1、溶出度的測定、溶出度的測定 溶出已作為藥品生產(chǎn)研制過程中質(zhì)量控制的溶出已作為藥品生產(chǎn)研制過程中質(zhì)量控制的一個手段。一個手段。(1) (1) 測定方法測定方法q轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)籃法 (Rotating Basket)(Rotating Basket)缺點：籃網(wǎng)或過濾裝置或二者可能被堵塞。缺點：籃網(wǎng)或過濾裝置或二者可能被堵塞。q槳法槳法 (Rotating Paddle)(Rotating Paddle)缺點：樣品可能上浮，結(jié)果重現(xiàn)性較差。缺點：樣品可能上浮，結(jié)果重現(xiàn)性較差。q小杯法小杯法適用于測定低劑量藥品的溶出度。適用于測定低劑量藥品的溶出