基礎胰島素治療的血糖目標優(yōu)化

1、基礎胰島素治療的血糖目標優(yōu)化合適的血糖目標設定2013 AACE 指南推薦大部分T2D患者：A1c7%，空腹及餐前血糖6.1mmol/l，且無低血糖發(fā)生A1c和FBG目標可根據(jù)患者年齡、糖尿病病程、合并癥、糖尿病并發(fā)癥及低血糖風險進行調整指南推薦的血糖目標指南空腹及餐前BG水平HbA1C(%)安全性目標中國2型糖尿病防治指南2010年版3.9-7.2 mmol/L7.0無明顯低血糖ADA/EASD 糖尿病診療指南2012年版7.2 mmol/L10年(微血管和/或大血管)糖尿病治療目標的臨床證據(jù)糖尿病的達標治療病人不同的病，不同的人，不同的病人 個體化目標（HbA1c、FPG、PPG） 個體化

2、方案（不同口服藥、胰島素等） 個體化調整（起始、加減、周期、組合？）糖尿病主要臨床研究的預設治療目標研究強化組對照組DCCT餐前血糖：3.96.7 mmol/l 無糖尿病相關癥狀餐后血糖：10 mmol/l HbA1c： 6.05%正常范圍內UKPDS全部患者 FPG6 mmol/l 全部患者接近正常體重FPG 15 mmol/l胰島素患者餐前血糖 47 mmol/l 胰島素治療患者餐前血糖47 mmol/lDCCT：強化組與常規(guī)治療組的HbA1c控制情況DCCT Research Group. N.Eng.J.Med. 1993;329:977986.0246810隨機化后時間(年)5731

3、989107HbA1c (%)60強化治療組常規(guī)治療組9%7.1%8.9%DCCT研究：強化組預設HbA1c目標 10% 或連續(xù)兩次8%加用第二種胰島素，并停用SU* 第1年睡前增加地特三餐前增加諾和銳中午加諾和銳諾和銳30每日2次 n=235諾和銳每日3次n=239地特胰島素每日1次/2次n=234血糖控制目標：餐前4.0-5.5mmol/L；餐后2h 5.0-7.0mmol/L預混，基礎組檢測早餐前和晚餐前的血糖；餐時組檢測三餐前和睡前的血糖*HbA1C檢測：基線、12w、24w、38w、52w，此后每12w測1次。R4T 研究：胰島素治療和監(jiān)測目標 4-T Study Group.N E

4、ngl J Med. 2007 ;357(17):1716-30.空腹和餐前血糖：4.0-5.5 mmol/l (72-99 mg/dl)?餐后2小時血糖: 5.0-7.0 mmol/l (90-126 mg/dl)?661212624186612126241866121262418預混基礎餐時*無論胰島素治療方案如何，胰島素起始劑量均參考空腹血糖制定：男性起始劑量(U/d)=FPG(mmol/L)-52體重(kg)14.3身高(m)-身高(m)女性起始劑量(U/d)=FPG(mmol/L)-52體重(kg)13.2身高(m)-身高(m)* 如果需要第二次注射4T 研究：1年結果 4-T St

5、udy Group.N Engl J Med. 2007 ;357(17):1716-30.1年隨訪結果基礎策略在HbA1c降幅(0.81.0) 不及預混(1.31.1) （p6.5%4T 研究：第1年以后血糖治療目標Holman RR, et al. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.預混胰島素 增加午餐時餐時胰島素 當時胰島素日總劑量的 10% （4-6 單位之間）餐時胰島素 增加睡前基礎胰島素- 10 單位基礎胰島素 增加早餐、中餐、晚餐時胰島素 每次餐時胰島素劑量為當時胰島素的10% （4-6 單位之間）4T 研究：起始第二種胰島素Ho

6、lman RR, et al. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.4T研究：多數(shù)人最終需要采用兩種的胰島素方案 4-T Study Group.N Engl J Med. 2007 ;357(17):1716-30.實際采用2種胰島素的患者比例68%74%82%0%20%40%60%80%100%雙相+餐時餐時+基礎基礎+餐時P0.001P=0.15P=0.0374T研究3年：血糖-體重變化及低血糖發(fā)生情況Holman RR, et al. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.MeanSD基線值

7、8.5% 173mg/dl 227mg/dl 85.8kg P值 0.28 0.83 0.001 0.20 -40-30-20-1001020糖化血紅蛋白空腹血糖餐后血糖體重平均相對變化（%）預混胰島素餐時餐時胰島素基礎基礎胰島素餐時0 2 4 6 8 預混胰島素餐時胰島素基礎胰島素事件/患者數(shù)量（每年）低血糖2-3級 p0.0011年研究討論：針對HbA1c 對于基礎胰島素HbA1c6.5%比例低于預混和餐時：1年得出的HbA1c達標比例基礎組小于預混和餐時，但同時該比例也小于其它同類研究；大部分其他同類研究基礎胰島素類似物都是甘精胰島素；迄今為止只有很少應用地特，且部分都是一天兩次頻率。M

8、cMahon GT, Dluhy RG.N Engl J Med. 2;357(17):1759-61. 4T 研究1年：基礎策略降糖療效不及其它方案的解釋 研究中地特胰島素的效果低于預期，主要原因可能是其藥動學的原因：地特胰島素的半衰期較甘精胰島素更短，而且有劑量依賴性。較短的半衰期會導致胰島素在第二個半天內作用時間不夠長（胰島素暴露不夠），因此接近40%的病人需要一天注射兩次。3年研究的結論3年結果： 針對預混、餐時起始方案 三組的HbA1C相似，預混組達標比例最低，居中的胰島素劑量可能反應了固定比例的胰島素搭配較基礎-餐時方案缺乏靈活性。 體重和腰圍增加，基礎組最少；低血糖發(fā)生率，基礎組

9、最低，餐時組最高。 HbA1C 6.5%達標人群低血糖發(fā)生率未增加。3年研究的結論3年結果：針對餐時起始 盡管基礎組和餐時組的日胰島素劑量相似，我們的研究提示在進入基礎-餐時強化治療方案之前，以基礎胰島素為先的起始較以餐時胰島素為先的起始更有益處。 餐時胰島素組較高的餐時胰島素比例很可能解釋了較大的餐后血糖下降和較高的低血糖發(fā)生率。3年研究的結論 最后的總結：1、研究對比了三種胰島素類似物治療方案，對于OAD控制不佳的2型糖尿病患者起始胰島素及強化治療；2、該研究的結果支持了OAD控制不佳后，起始基礎胰島素治療及后續(xù)的基礎-餐時強化治療方案;3、使用基礎胰島素起始，不僅使血糖安全達標，而且低血

10、糖發(fā)生率低，體重增加少。APOLLO研究：基礎策略 VS 餐時策略Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.目的：OAD控制不佳的2型糖尿病患者啟用基礎甘精胰島素和餐時賴脯胰島 素的血糖控制等效性研究 為期44周多中心，開放，隨機，平行研究，口服藥控制不佳的2型糖尿病患者隨機分為兩組，7.5%A1c10%，加用一天一次甘精胰島素或一天三次賴脯胰島素N=477T2DMHbA1c 7.5% 10.5% FBG 6.7 mmol/L治療期 (44 周)OAD + 甘精胰島素 (10 IU, 一天一次)OAD + 賴脯胰

11、島素 (4 IU, 每日三次餐時注射)目標血糖：FBG 100 mg/dL ( 5.5 mmol/L) 餐前BG 100 mg/dL ( 5.5 mmol/L) 餐后 BG 2h 135 mg/dL ( 7.5 mmol/L)目標 A1c： 7%APOLLO研究：基礎策略與餐時策略的降糖作用相當Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.8.76.988.686.850123456789基線研究終點平均A1C(%)甘精胰島素+口服降糖藥賴脯胰島素+口服降糖藥P0.001NSA1C從基線到研究終點（44周）的變化P0

12、.001APOLLO研究： HbA1c相當，點血糖不同Bretzel RG, et al.Lancet. 2008;371(9618):1073-84. *p00001; p=00041; p=00137 ，兩種治療相比。測定時間相近，假設早餐為07:00 , 午餐12:00 , 晚餐 18:00, 睡前 22:00.02468101214睡前凌晨3點 早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前血糖（mmol/L）晝夜時間甘精胰島素基線甘精胰島素終點賴脯胰島素基線賴脯胰島素終點*APOLLO研究：平均空腹血糖水平對比Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ;

13、32(Suppl 2): S260S265. 平均FBG(mmol/L) 甘精胰島素+口服降糖藥 賴脯胰島素+口服降糖藥 自基線變化*：甘精胰島素 -4.20mmol/L賴脯胰島素 -1.72mmol/L 時間（周）基礎+OAD餐時+OAD兩組間P值FPG (mmol/l)基線10.4 (2.0)9.8 (2.3)終點6.1 (1.4)8.0 (1.8)（基線-終點）4.3 (2.3) (p0.0001) 1.8 (2.3) (p0.0001) 0.0001基礎策略：HbA1c 6.98% FPG 6.1 mmol/l餐時策略：HbA1c 6.85% FPG 8.0 mmol/lAPOLLO研

14、究：相當?shù)腍bA1c水平，基礎策略FPG水平更低Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.APOLLO研究：基礎胰島素策略不但FPG更低，而且夜間血糖也更低基礎+OAD餐時+OAD兩組間P值夜間血糖 (mmol/l)基線9.9 (2.5)9.7 (2.9)終點6.6 (2.2)7.1(1.8)（基線-終點）3.3 (2.8) (p0.0001)2.6 (2.8) (p0.0001)0.0001日間血糖 (mmol/l)基線9.9 (2.5)9.6 (2.4)終點6.9 (1.5)6.4(1.3)（基線-終點）3.

15、0 (2.1) (p0.0001)3.2 (2.4) (p0.0001)0.0001平均全天血糖 (mmol/l)基線11.1 (2.2)10.8 (2.6)終點7.7 (1.6)7.2(1.4)（基線-終點）3.4 (2.3) (p0.0001)3.6 (2.6) (p0.0001)0.0001Bretzel RG, et al.Lancet. 2008;371(9618):1073-84. APOLLO研究：基礎胰島素策略FPG更低，夜間血糖更低，而低血糖發(fā)生率更低Bretzel RG, et al.Lancet. 2008;371(9618):1073-84. 5.21 4.23 0.5

16、2 0.03 24.00 13.55 0.34 0.08 051015202530所有有癥狀夜間發(fā)生嚴重發(fā)生率（事件/人/年）低血糖類型甘精胰島素賴脯胰島素P0.0001P0.0001P=0.0739P=0.0656APOLLO4T 1年44周目標HbA1c 7%52周目標HbA1c 7%基礎餐時基礎餐時A1c (%)基線8.738.678.408.60終點6.986.807.607.20（基線-終點）1.751.87-0.8-1.40達成預設目標是是否否治療達標率(% )HbA1c 757692849HbA1c 6.53038824FPG 達標率386胰島素日劑量（IU）42454256治療

17、滿意率評分6.232.740-0.02低血糖發(fā)生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)體重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的對比Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.APOLLO4T 1年44周目標HbA1c 7%52周目標HbA1c 7%基礎餐時基礎餐時A1c (%)基線8.738.678.408.60終點6.986.807.607.20（基線-終點）1.751.87-0.8-1.40達成預設目標是是否否治療達標率(% )HbA1c 757692849HbA1c

18、 6.53038824FPG 達標率386胰島素日劑量（IU）42454256治療滿意率評分6.232.740-0.02低血糖發(fā)生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)體重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的對比Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.APOLLO4T 1年44周目標HbA1c 7%52周目標HbA1c 7%基礎餐時基礎餐時A1c (%)基線8.738.678.408.60終點6.986.807.607.20（基線-終點）1.751.87-0.8-1.

19、40達成預設目標是是否否治療達標率(% )HbA1c 757692849HbA1c 6.53038824FPG 達標率386胰島素日劑量（IU）42454256治療滿意率評分6.232.740-0.02低血糖發(fā)生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)體重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的對比Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.APOLLO4T 1年44周目標HbA1c 7%52周目標HbA1c 7%基礎餐時基礎餐時A1c (%)基線8.738.678.408.6

20、0終點6.986.807.607.20（基線-終點）1.751.87-0.8-1.40達成預設目標是是否否治療達標率(% )HbA1c 757692849HbA1c 6.53038824FPG 達標率386胰島素日劑量（IU）42454256治療滿意率評分6.232.740-0.02低血糖發(fā)生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)體重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的對比Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.APOLLO4T 1年44周目標HbA1c 7%52周目

21、標HbA1c 7%基礎餐時基礎餐時A1c (%)基線8.738.678.408.60終點6.986.807.607.20（基線-終點）1.751.87-0.8-1.40達成預設目標是是否否治療達標率(% )HbA1c 757692849HbA1c 6.53038824FPG 達標率386胰島素日劑量（IU）42454256治療滿意率評分6.232.740-0.02低血糖發(fā)生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)體重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的對比Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl

22、2): S260S265. LAPTOP研究：初始胰島素治療的2型糖尿病患者應用口服降糖藥物加基礎胰島素與每日兩次預混胰島素的對比研究 Comparison of Basal Insulin added to Oral Agents Versus Twice-Daily Premixed Insulin as Initial Insulin Therapy for Type 2 DiabetesJanka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9LAPTOP研究設計 Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254

23、-9治療目標: FBG100 mg/dL（預混組且需餐前BG 100 mg/dL), 每周調整胰島素劑量研究終點：低血糖事件、安全達標率LAPTOP研究：HbA1c降幅: 基礎+OAD優(yōu)于預混胰島素方案Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-96.06.57.07.58.08.59.09.510.004812162024HbA1C(%)時間（周）甘精胰島素+OADs預混胰島素-1.64-1.31-1.8-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20甘精胰島素+OADs預混胰島素HbA1C降低(%)=0.34%(95%CI:-0.

24、52%, -0.16%,P=0.0003)2.785.568.3411.1213.950100150200250300空腹早餐后午餐午餐后晚餐晚餐后睡前凌晨3點血糖（mmol/L）血糖（mg/dL）甘精胰島素+OADs基線甘精胰島素+OADs終點預混胰島素終點預混胰島素基線LAPTOP研究：甘精胰島素組全天血糖控制更佳Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9*P0.05 vs. 基線*Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-959%甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物組的低血糖事件更少LAPTOP研究：

25、 基礎胰島素方案低血糖事件更少4.079.87024681012甘精胰島素+OADsn=177預混胰島素n=187所有低血糖事件的平均發(fā)生次數(shù)/患59%P0.0001*低血糖是指血糖3.3mol/l甘精胰島素+OADs所有低血糖事件的發(fā)生率較預混胰島素組降低59%*安全達標是指HbA1C7%且確認未發(fā)生夜間低血糖。甘精胰島素+OADs患者安全達標率較較預混胰島素組顯著提高59%甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物組的安全達標率更高45.50%28.60%20%30%40%50%甘精胰島素+OADsn=177預混胰島素n=187安全達標率P=0.0013LAPTOP研究：小結HbA1c降幅: 基礎胰島素(

26、甘精胰島素)+OAD優(yōu)于預混胰島素方案基礎胰島素(甘精胰島素)組全天血糖控制更佳基礎胰島素(甘精胰島素)方案低血糖事件更少，安全達標率更高Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9國內外臨床研究一致提示，根據(jù)FPG正常化目標，甘精胰島素積極調整0.4-0.7 IU/kg臨床研究FPG目標(mg/dl)/(mmol/L)劑量調整方案終點甘精胰島素劑量(IU/kg)/(IU/d)A1C下降幅度Treat-to-Target110010U起始，2,4,6,8方案0.48+0.01-1.65%LAPTOP 210010U起始， 2,4,6,8方案28.2+15.2-1.64%LEAD3120mg/dl10U起始，每3天增加2 IU32.1+17.6-1.4%中國研究48%者，起始=原預混總量