糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展(PPT終版)

1、報(bào)告人：范偉 糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展報(bào)告框架報(bào)告框架1.傳統(tǒng)的治療糖尿病藥物傳統(tǒng)的治療糖尿病藥物5.G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體119(GPR119)激動(dòng)劑激動(dòng)劑2.胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑3.二肽基肽酶二肽基肽酶-4(DPP-4)-4(DPP-4)抑制劑抑制劑4.鈉鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2 ）抑制劑抑制劑傳統(tǒng)的治療糖尿病藥物傳統(tǒng)的治療糖尿病藥物 糖尿病糖尿病 糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病。其基本病理特點(diǎn)為胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足胰島素

2、分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，或外外周組織對(duì)胰島素不敏感周組織對(duì)胰島素不敏感，引起以糖代謝紊亂為主，包括脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種全身性疾病。其主要特點(diǎn)為持續(xù)的高血糖狀態(tài)、尿糖陽性和糖耐量減低。癥狀典型者具有多飲、多食、多尿和體重減輕等“三多一少”的癥候群。臨床上主要分為臨床上主要分為胰島素依賴型糖尿病胰島素依賴型糖尿病11型糖尿病型糖尿?。╥nsulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）非胰島素依賴型糖尿病非胰島素依賴型糖尿病 2 2型糖尿病型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM） 據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：中國(guó)現(xiàn)今

3、已有據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：中國(guó)現(xiàn)今已有1 1億億3 3千萬糖尿病病人，位千萬糖尿病病人，位居環(huán)球第一。居環(huán)球第一。據(jù)世界衛(wèi)生組織披露，全球每10秒就有1人死于糖尿病，每30秒就有1人因糖尿病截肢，加之失明、心腦血管等并發(fā)癥，糖尿病已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。各種治療糖尿病的藥物各種治療糖尿病的藥物DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:14271483.胰腺胰腺葡萄糖葡萄糖肌肉和脂肪組織肌肉和脂肪組織 肝臟肝臟二甲

4、雙胍二甲雙胍噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類胰島素胰島素磺酰脲類磺酰脲類格列奈類格列奈類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類二甲雙胍二甲雙胍胰島素胰島素-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑二甲雙胍二甲雙胍胃腸道胃腸道胰島素胰島素糖尿病藥物分類概況糖尿病藥物分類概況 磺酰脲類降糖藥磺酰脲類降糖藥（1）第一代磺脲類：甲磺丁脲 氯磺丙脲 第二代磺脲類：格列苯脲 格列齊特 格列吡嗪 格列喹酮 第三代磺脲類：格列美脲（2）降糖機(jī)制：主要是刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，對(duì)正常人和患者均有效。胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素分泌促進(jìn)劑格列奈類降糖藥格列奈類降糖藥（1）又稱餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，有瑞格列奈、那格列奈。進(jìn)餐服藥不進(jìn)餐不服藥。（2）降

5、糖機(jī)制：刺激胰島素早期分泌，吸收快，起效快，作用時(shí)間短。 瑞格列奈結(jié)構(gòu)式胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素增敏劑胰島素增敏劑雙胍類降糖藥雙胍類降糖藥(二甲雙胍二甲雙胍) 降糖機(jī)制：減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖，抑制糖異生；促進(jìn)肌肉攝取葡萄糖，增加胰島敏感性。噻唑烷二酮類降糖藥噻唑烷二酮類降糖藥（TZDs）（1）有曲格列酮、吡格列酮、曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮。羅格列酮。（2）降糖機(jī)制：作用于肌肉、脂肪組織的核受體- -過氧化物酶過氧化物酶體增殖物激活受體體增殖物激活受體（PPARPPAR）后，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。胰島素增敏劑胰島素增敏劑-葡萄糖苷

6、酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑（1）主要有：阿卡波糖、阿卡波糖、伏格波糖、米格列醇。伏格波糖、米格列醇。（2）降糖機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性抑制位于小腸的各種-葡萄葡萄糖苷酶糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑“文迪雅文迪雅”風(fēng)波風(fēng)波以文迪雅（馬來酸羅格列酮）為代表的TZDs(噻唑烷二酮噻唑烷二酮類類)類PPAR-激動(dòng)劑給2型糖尿病的藥物治療帶來了重大突破，該藥也成為GSK公司的“重磅炸彈”藥物，2006年全球銷售額為34億美元。FDA于2007年7月針對(duì)文迪雅的安全性問題舉行了聽證會(huì)，結(jié)果認(rèn)定文迪雅存在心血管安全隱患，已構(gòu)成

7、危險(xiǎn)信號(hào)，但文迪雅并末如媒體報(bào)道中所稱被FDA撤市。 ！“文迪雅文迪雅”風(fēng)波的啟示風(fēng)波的啟示糖尿病新藥的安全評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)將更加嚴(yán)格，尤其是藥物的“長(zhǎng)期安全性”將受到更大的關(guān)注。文迪雅事件也提示我們，用于藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)的期臨床試驗(yàn)實(shí)施的緊迫感必須引起藥監(jiān)當(dāng)局和制藥企業(yè)的廣泛關(guān)注。少數(shù)不良反應(yīng)案例并不能構(gòu)成完整客觀的定論，必須要有針對(duì)性的臨床試驗(yàn)來證明該藥的安全性。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑胰高糖素樣肽胰高糖素樣肽-1-1是重要的腸促胰素是重要的腸促胰素l一種由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈1l由胃腸道L-細(xì)胞分泌的胰高糖素原剪切而成1l由進(jìn)食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)2l

8、腸促胰素家族成員 l腸促胰素是天然血糖調(diào)節(jié)肽 lGIP (葡萄糖依賴的促胰島素多肽）是另一種腸促胰素21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:16961705胰腺胰腺胃胃心臟心臟大腦大腦肝肝Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;213157腸腸心血管保護(hù)功能心血管保護(hù)功能飽腹感飽腹感學(xué)習(xí)能力和保護(hù)神學(xué)習(xí)能力和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)系統(tǒng) ( (動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)) )胃排空胃

9、排空葡萄糖生成葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素葡萄糖依賴性胰高糖素分泌分泌GLP-1GLP-1的控糖機(jī)制的控糖機(jī)制GLP-1 L細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌 GLP-1被被 DPP-4 分解分解Amylin制藥制藥公司及禮來公司的Byetta百泌達(dá)百泌達(dá) (Exenatide,艾塞那肽 ) 是2005年4月在美國(guó)上市，被批準(zhǔn)上市的第一個(gè)GLP-1 受體激動(dòng)劑。2006年銷量是4.3億美元。GLP-1 GLP-1 受體激動(dòng)劑：艾塞那肽受體激動(dòng)劑：艾塞那肽GLP-1 GLP-1 藥物研發(fā)進(jìn)展藥物研發(fā)進(jìn)展英文名英文名中文名中文名處于階段處于階段開發(fā)公

10、司開發(fā)公司Exenatide艾塞那肽上市禮來/安米林Exenatide LARIII期臨床禮來/安米林Liraglutide利拉魯肽2010年美國(guó)上市諾和諾德Semaglutide進(jìn)入III期臨床諾和諾德Taspoglutide他司魯泰 III期臨床中，暫停研發(fā)（胃腸道耐受問題）（胃腸道耐受問題）羅氏/益普生Albiglutide阿必魯泰III期臨床葛蘭素史克CJC-1134-PCII期臨床康久化學(xué)Lixisenatide利西拉來 III期臨床結(jié)束賽諾菲安萬特二肽基肽酶二肽基肽酶-4( DPP-4)-4( DPP-4)抑制劑抑制劑DPP-IVDPP-IV抑制劑的作用機(jī)制抑制劑的作用機(jī)制 二肽基

11、肽酶4( DPP-4)抑制劑是一類基于腸促胰素的新型的口服降糖藥物，通過增加內(nèi)源性活性胰高血糖素樣肽-1( GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰島素肽葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)水平,改善及細(xì)胞功能障礙。同時(shí)還具有增加胰島素敏感性及調(diào)節(jié)血脂代謝等胰腺外作用。并具有較少發(fā)生低血糖，不影響胃排空等特點(diǎn)。 基于GLP-1的葡萄糖依賴性促胰島素分泌功能，所開發(fā)的二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制劑為糖尿病的治療提供了新的途徑。默克公司生產(chǎn)的磷酸西他列汀磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate，Januvial)是一種新型抗2型糖尿病藥物，

12、于2006年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2007年第三季度磷酸西他列汀銷售收入就達(dá)到 1.85億億，成為迄今為止第一個(gè)第一個(gè)用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制劑類藥物，磷酸西他列汀片已成為美國(guó)口服糖尿病藥物的第二大藥物，于2010年在我國(guó)上市年在我國(guó)上市。DPP-IVDPP-IV抑制劑：抑制劑：SitagliptinSitagliptinDPP-IVDPP-IV抑制劑：抑制劑：VildagliptinVildagliptin 2007年9月28日，諾華公司諾華公司宣布其口服抗糖尿病新藥維格列汀維格列汀(vildagliptin

13、，商品名：Galvus)獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，將在27個(gè)歐盟國(guó)家及挪威和愛爾蘭上市。維格列汀是一種具有選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的DPP-4抑制劑。維格列汀通過與DPP-4結(jié)合形成DPP-4復(fù)合物而抑制該酶的活性，在提高GLP-1濃度，促使胰島B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的同時(shí)，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖，且對(duì)體重?zé)o明顯影響。DPP-IVDPP-IV抑制劑：抑制劑：Saxagliptin Saxagliptin Saxagliptin 沙格列沙格列汀汀于2009年7 月31日經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于成人T2DM，商品名為Onglyza。該產(chǎn)品由百時(shí)美施貴寶公司上市，制劑規(guī)格為每片2.5、5

14、mg 2種。Saxagliptin 是一種競(jìng)爭(zhēng)性DPP 4 抑制劑，對(duì)T2DM 患者，可減慢胰島素的滅活，以葡萄糖依賴方式降低空腹和餐后的葡萄糖水平并增加胰島素在血液中的濃度。已有的各項(xiàng)研究證明其無論是單一治療或與二甲雙胍、格列本脲等合用，均能產(chǎn)生明顯的降糖效果，且耐受性好，不易引起低血糖癥。DPP-IVDPP-IV抑制劑：抑制劑：Alogliptin Alogliptin Alogliptin 阿格列汀阿格列汀是一種新型降血糖藥，由日本武田公司開發(fā)， 已于2008年1月7 日向美國(guó)FDA提交上市申請(qǐng)。是一種高度選擇性二肽基肽酶抑制劑，具有很強(qiáng)的靶向特異性，在病人血糖正常時(shí)該藥沒有活性，不會(huì)導(dǎo)

15、致低血糖。對(duì)于2型糖尿病病人耐受性良好，無劑量限制性毒性，這類藥物非常適合2型糖尿病的早期治療。linagliptin利拉利汀 (III期臨床，勃林格殷格翰)dutogliptin (III期臨床，PHENOMIX/FOREST LABORATORIES)Melogliptin 美羅利汀 (II期臨床結(jié)束， Glenmark)DPP-IVDPP-IV抑制劑藥物研發(fā)進(jìn)展抑制劑藥物研發(fā)進(jìn)展linagliptindutogliptinMelogliptin鈉鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2 ）抑制劑）抑制劑 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2 ) 是最近新發(fā)現(xiàn)的糖尿病治療新靶

16、點(diǎn)，其作用機(jī)制作用機(jī)制是特異性地抑制腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收，且不依賴于細(xì)胞的功能異?；蛞葝u素抵抗的程度。其效果也不會(huì)隨著細(xì)胞功能的衰竭或嚴(yán)重胰島素抵抗而下降，不會(huì)產(chǎn)生傳統(tǒng)藥物帶來的不良反應(yīng)，是糖尿病治療的新途徑。糖尿病藥物新靶點(diǎn)：糖尿病藥物新靶點(diǎn)：SGLT2SGLT2SGLT2SGLT2抑制劑抗糖尿病的治療機(jī)制抑制劑抗糖尿病的治療機(jī)制 選擇SGLT2作為靶點(diǎn)，一方面是因?yàn)樗鼘?duì)葡萄糖的絕對(duì)重吸收作用，另一方面是因?yàn)樗鼉H表達(dá)于腎臟。 選擇性阻斷SGLT2功能將會(huì)特異性地抑制腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收，使多余的葡萄糖通過尿排出，達(dá)到降低血糖的目的。因此，因此，SGLT2SGLT2的的抑制劑最有可能用于抑制劑

17、最有可能用于2 2型糖尿病患者降低血糖型糖尿病患者降低血糖的治療藥物。的治療藥物。研發(fā)中的研發(fā)中的SGLT2抑制劑抑制劑 天然產(chǎn)物根皮苷(Phlorizin ) 是第一個(gè)被研究的SGLT抑制劑，它是根皮素的 2-D葡萄糖苷，屬于植物黃酮類中的二氫查爾酮苷。雖然Phlorizin通過增加腎中尿糖的排出，表現(xiàn)出抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰島素抵抗，但是最終Phlorizin沒有被發(fā)展成抗糖尿病藥物。SGLT2抑制劑抑制劑:根皮苷（根皮苷（PhlorizinPhlorizin）導(dǎo)致根皮苷沒能發(fā)展成為抗導(dǎo)致根皮苷沒能發(fā)展成為抗糖尿病藥物的原因：糖尿病藥物的原因：第一，是因?yàn)樗哪c吸收差，生物利用率不

18、高；第二，是體內(nèi)根皮苷水解酶很容易將其水解為根皮素和糖基；第三，是根皮苷對(duì)SGLT1和SGLT2的抑制作用沒有選擇性。 為了克服根皮苷口服利用率低和選擇性差的缺點(diǎn)，將葡萄糖部分做成碳酸酯前藥的形式，并且對(duì)芳香性苷配基做了重新調(diào)整，得到了活性很好的抑制劑依碳酸舍格列凈依碳酸舍格列凈Sergliflozin etabonate和依碳酸依碳酸瑞格列凈瑞格列凈 Remogliflozin etabonate。SGLT2SGLT2抑制劑抑制劑:Sergliflozin:Sergliflozin、RemogliflozinRemogliflozinSGLT2SGLT2抑制劑：抑制劑：Dapaglifloz

19、inDapagliflozin目前該領(lǐng)域的領(lǐng)先者是Bristol-Myers Squibb百時(shí)美施貴寶公司和AstraZeneca阿斯利康公司開發(fā)的達(dá)格列凈達(dá)格列凈Dapagliflozin（BMS-512148），目前這一化合物在III期臨床實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)取得滿意的結(jié)果。在研的SGLT2抑制劑G G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體119(GPR119)119(GPR119)激動(dòng)劑激動(dòng)劑GPR119簡(jiǎn)介 GPRll9屬于A型視紫紅質(zhì)孤立G蛋白偶聯(lián)受體。在人體內(nèi)，GPR119主要分布在胰島細(xì)胞、肝臟和胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞(L細(xì)胞)表面。 當(dāng)激動(dòng)劑刺激L細(xì)胞GPR119后，引起L細(xì)胞脫顆粒作用，釋放出多肽YY(P

20、YY)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。PYY和GLP-1進(jìn)人循環(huán)系統(tǒng)后發(fā)揮針對(duì)外周和中樞的激素效應(yīng)，如調(diào)控胰島素釋放調(diào)控胰島素釋放、增飽腹感等。 GPR119GPR119的生理功能的生理功能 GPR119激動(dòng)劑發(fā)揮降糖作用主要通過以下途徑實(shí)現(xiàn)：1.刺激葡萄糖依賴型胰島素的分泌2.誘導(dǎo)(GIP)和(GLP-1)的釋放3.通過升高cAMP的水平來保護(hù)胰島細(xì)胞 外源性小分子外源性小分子GPR119GPR119激動(dòng)劑激動(dòng)劑 GPR119激動(dòng)劑已成為眾多跨國(guó)制藥企業(yè)新藥研發(fā)的重點(diǎn)。OSI公司、 Metabolex公司和GSK公司等均合成了一系列活性很高的GPR119小分子激動(dòng)劑，其中已有小部分化合物進(jìn)入期臨床。 目前小分子GPR119激動(dòng)劑根據(jù)其結(jié)構(gòu)可分為六元雜環(huán)激動(dòng)劑、五元雜環(huán)激動(dòng)劑、雙雜環(huán)激動(dòng)劑和線性激動(dòng)劑4類。 六元雜環(huán)激動(dòng)劑六元雜環(huán)激動(dòng)劑 Arena公司經(jīng)過一系列結(jié)構(gòu)改造獲得了AR231453AR231453，為第一個(gè)人工合成的口服型GPR119小分子激動(dòng)劑。該化合物與GPR119的親和性較強(qiáng)(EC50為0.68 nM)，選擇性高，與76種相關(guān)受體和酶類沒有任何交叉反應(yīng) 。AR231453AR231453可可以通過特異性激活以通過特異性激活GPR119GPR119引起引起cAMPcAMP水平的上升，促進(jìn)胰水平的上升，促進(jìn)胰島素分泌，