白細(xì)胞介素的定義及分類

1、白細(xì)胞介素的定義及分類一、白細(xì)胞介素的定義白細(xì)胞介素（interleukin;IL）簡(jiǎn)稱白介素，是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子。由于最初是由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間發(fā)揮作用，所以由此得名，現(xiàn)仍一直沿用?，F(xiàn)在是指一類分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能已基本明確，具有重要調(diào)節(jié)作用而統(tǒng)一命名的細(xì)胞因子。白細(xì)胞介素在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。白細(xì)胞介素的生理學(xué)特點(diǎn)1、產(chǎn)生細(xì)胞與作用細(xì)胞多樣有些白介素可由2種以上免疫細(xì)胞產(chǎn)生；一種白介素可對(duì)多種細(xì)胞發(fā)揮作用。2、合成分泌快，大多為近距離發(fā)揮作用，降解快。3、分子質(zhì)量小，生物學(xué)作用強(qiáng)白介素多為小分

2、子糖蛋白，體內(nèi)含量極微，但發(fā)揮作用很顯著。白細(xì)胞介素命名及分類名稱的由來(lái)關(guān)于免疫反應(yīng)的表達(dá)和調(diào)節(jié)，有來(lái)源于淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞等許多因子參與，其生物活性各有不同（例如巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)T細(xì)胞繁殖等）。在研究這些因子的過(guò)程中，研究者各以自己測(cè)得的活性進(jìn)行命名，十幾年報(bào)道了近百種因子。后來(lái)借助分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行比較研究發(fā)現(xiàn)，以往許多以生物活性命名的因子實(shí)際上是具有多效性的同一物質(zhì)。為了避免命名的混亂，1979年第二屆國(guó)際淋巴因子專題會(huì)將免疫應(yīng)答過(guò)程中白細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素（interleukin;IL），在名稱后加阿拉伯?dāng)?shù)字編號(hào)以示區(qū)別，例如IL-1、IL-2，新確定的因子依

3、次命名。二、分類白細(xì)胞介素是非常重要的細(xì)胞因子家族，目前發(fā)現(xiàn)了35種白細(xì)胞介素，分別命名為IL-1IL-35。其功能復(fù)雜，成網(wǎng)絡(luò)，復(fù)雜重疊。幾類白細(xì)胞介素簡(jiǎn)介人白細(xì)胞介素1 (Human Interleukin 1)人IL-1為IL-1家族的成員之一，IL-1家族包括IL-1、IL-1、IL-1ra、IL-18及IL-1F5至F10。所有家族成員都具有12鏈，三葉草構(gòu)像。IL-1和IL-1為不同基因的產(chǎn)物，雖其氨基酸序列只有大約25%的同一性，但它們識(shí)別相同的細(xì)胞表面受體。多種細(xì)胞在應(yīng)答刺激如炎性因子、感染或微生物內(nèi)毒素等時(shí)，產(chǎn)生這兩種蛋白質(zhì)。這些細(xì)胞因子可以增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，從而使白

4、血細(xì)胞遷移至感染位點(diǎn)，重建下丘腦體溫調(diào)節(jié)中心導(dǎo)致體溫升高，表現(xiàn)為發(fā)熱癥狀。因此IL-1 亦被稱為體內(nèi)致熱原。IL-1在調(diào)控血細(xì)胞生成方面也發(fā)揮著重要作用。人白細(xì)胞介素2 (HumanInterleukin 2 )白細(xì)胞介素2是T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生的15.5kD糖蛋白，在機(jī)體的免疫應(yīng)答中起重要作用。IL-2最重要的作用是誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖（從G0期進(jìn)入S期）和分化。人胸腺中的T細(xì)胞前體表達(dá)IL-2Rß并分泌低水平的IL-2，這種自分泌作用可促進(jìn)胸腺細(xì)胞增殖。IL-2參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞受體基因的重排和表達(dá)。IL-2能誘導(dǎo)NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)LAK 細(xì)胞和TIL，并刺激它們產(chǎn)

5、生細(xì)胞因子。高劑量IL-2能引起單核巨噬細(xì)胞增殖和分化，并增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞殺腫瘤細(xì)胞的作用。在體內(nèi)，IL-2有抗腫瘤、抗微生物感染、引起移植排斥和自身免疫以及免疫調(diào)節(jié)等作用。人白細(xì)胞介素2可溶性受體鏈 (Human solubleinterleukin-2 receptor,IL-2sR)白細(xì)胞介素2受體(interleukin-2 receptor , IL-2R)是一個(gè)異源三聚體蛋白，表達(dá)于一些免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞的表面。IL-2R由三個(gè)亞基- (CD25), (CD122) 和 (CD132)以非共價(jià)的形式組成。和鏈參與IL-2的結(jié)合，和鏈參與結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)。IL-2R的和鏈均屬于I型細(xì)

6、胞因子受體家族成員。IL-2R的主要生物學(xué)活性包括促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞活化后增殖，促進(jìn)抗原特異性記憶T細(xì)胞的維持等。然后對(duì)于可溶性IL-2R的生物學(xué)活性則知之甚少。有研究報(bào)道，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE), 某些白血病和淋巴瘤觀察到在免疫系統(tǒng)激活后IL-2R的水平升高。人白細(xì)胞介素 3 (Human Interleukin 3 )白細(xì)胞介素3(Interleukin-3, IL-3)又稱多能集落刺激因子(Multi-CSF), 最初是JN Ihle等于1982年誘導(dǎo)裸鼠脾中的成熟T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種因子，其可誘導(dǎo)20-羥固醇脫氫酶的合成。人IL-3基因定位于第5號(hào)染色體，與IL-4

7、, IL-5和GM-CSF的編碼基因臨近。人和小鼠IL-3 在氨基酸水平的同源性近29%, 因此其生物學(xué)活性具有種屬特異性。IL-3的生物學(xué)活性非常廣泛，可刺激多能造血干細(xì)胞和各系祖細(xì)胞的分化與增殖。在臨床上可考慮應(yīng)用IL-3刺激骨髓形成，用于治療再生障礙性貧血。IL-3還能促進(jìn)NC細(xì)胞(naturalcytoxicity cell)對(duì)實(shí)體瘤的殺傷作用。人白細(xì)胞介素 4 (Human Interleukin 4 )IL-4是一種由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，以往稱為B細(xì)胞生長(zhǎng)因子1。在B細(xì)胞生長(zhǎng)的早期活化B細(xì)胞，并使被抗原、抗IgM或脂多糖活化的B細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期G1期。IL-4增強(qiáng)MHCII

8、類抗原的表達(dá)和CD23（FceRII）在B細(xì)胞上的表達(dá)，誘導(dǎo)同種型（isotype）轉(zhuǎn)換，如促使小鼠B細(xì)胞從分泌IgM、IgG3、 IgG2b轉(zhuǎn)變成分泌IgG1、IgG2a、IgA和IgE。也增強(qiáng)單個(gè)核吞噬細(xì)胞表達(dá)MHCII類抗原，但對(duì)炎癥性細(xì)胞因子（如IL-1,TNF,IL-8）的釋放和這些細(xì)胞的殺菌活性有抑制作用。IL-4 也活化細(xì)胞毒性 T細(xì)胞，對(duì)于T,B淋巴細(xì)胞的發(fā)育以及驅(qū)動(dòng)體液免疫反應(yīng)和抗體產(chǎn)生都是十分重要的。人白細(xì)胞介素 6 (Human Interleukin 6 )白細(xì)胞介素6（IL-6）由多種細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)、造血和神經(jīng)系統(tǒng)有多方面作用。IL-6的生物學(xué)活性主

9、要包括6個(gè)方面：調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)、誘導(dǎo)急性期蛋白、調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和其它。調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答：誘導(dǎo)B細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)IL-2受體和產(chǎn)生IL-2，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化增殖和分化、激素，保護(hù)神經(jīng)原抵抗毒CTL分化。調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)：誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞分化、支持細(xì)胞存活，誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生性物質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)重建，誘導(dǎo)急性期蛋白，誘導(dǎo)多種急性期蛋白合成和分泌。調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)：誘導(dǎo)造血干細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟。調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。其它作用：促進(jìn)中性粒細(xì)胞分化、活化或骨細(xì)胞，促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞、腎小球細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)ACTH合成，結(jié)合HBV包膜蛋白。人白細(xì)胞介

10、素 8 (Human Interleukin 8 )白細(xì)胞介素8（IL-8）是一種分子量為8-10kDa的多肽，是由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子，對(duì)中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞具有趨化作用，是能夠調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞成熟分化的激素樣分子，它們?cè)谘装Y反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。IL-8作為炎癥介質(zhì)還可引起感染，逐漸侵襲各器官，造成功能低下以至衰竭。隨著IL-8檢測(cè)方法的不斷完善，國(guó)外廣泛開(kāi)展了對(duì)IL-8在各種炎癥性疾病病理過(guò)程中作用的研究，其中IL-8在多種組織缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制中的作用尤其受到關(guān)注。人白細(xì)胞介素 10 (Human Interleukin 10)白細(xì)胞介素10（IL-

11、10）主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，是能抑制Th1細(xì)胞釋放細(xì)胞因子（IFN-和IL-2等)的免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子。IL-10也可由其它細(xì)胞產(chǎn)生，還有許多其它功能。IL-10又名細(xì)胞因子合成抑制因子（cytokine synthesisinhibitory factor，CSIF）、B細(xì)胞衍生的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子（B cell-derived T cellgrowth factor，B-TCGF）等。IL-10主要針對(duì)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞，起抑制性作用。IL-10對(duì)T細(xì)胞的作用是雙相的，這種作用與IL-4的抑制作用不同。IL-4直接抑制NK細(xì)胞；而IL-10通過(guò)單核巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用

12、。IL-10是成熟T細(xì)胞、不成熟T細(xì)胞和胸腺中T細(xì)胞發(fā)育的輔助生長(zhǎng)因子。IL-10抑制巨噬細(xì)胞向Th1細(xì)胞提呈抗原，減少巨噬細(xì)胞表達(dá)MHC-II分子、ICAM-1和B7分子。人白細(xì)胞介素 11 (Human Interleukin 11 )白細(xì)胞介素11(Interleukin 11, IL-11)最初是從IL-1活化的骨髓基質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)細(xì)胞因子，對(duì)應(yīng)答IL-6的小鼠漿細(xì)胞瘤細(xì)胞系具有促有絲分裂的作用。人IL-11 cDNA編碼199個(gè)氨基酸的前體多肽，具21個(gè)氨基酸殘基的疏水信號(hào)，經(jīng)水解可產(chǎn)生178個(gè)氨基酸殘基的成熟IL-11蛋白。IL-11與IL-3,IL-4,IL-7,IL-12,

13、IL-13,SCF,FIt-3配體以及GM-CSF協(xié)同刺激造血祖細(xì)胞的增殖；可與IL-3, 促血小板生成素，SCF協(xié)同作用促進(jìn)巨噬細(xì)胞的生成和血栓的形成；IL-11也可促進(jìn)紅細(xì)胞生成，骨髓組織形成以及淋巴細(xì)胞的增殖，還可調(diào)節(jié)造血微環(huán)境。人白細(xì)胞介素 12p70 (Human Interleukin 12p70 )白細(xì)胞介素12, 也稱為自然殺傷細(xì)胞刺激因子或毒性淋巴細(xì)胞成熟因子，是一種多功能細(xì)胞因子。IL-12是分子量為75kDa的異源二聚體組成的糖蛋白。其中較小的亞基p35與IL-6, G-CSF同源，而較大的亞基p40經(jīng)證實(shí)與可溶性IL-6 受體具同源性。p40可形成同源二聚體，作為IL-

14、12的拮抗劑能與IL-12受體結(jié)合。IL-12對(duì)人T細(xì)胞和NK細(xì)胞具有多種生物學(xué)效應(yīng)，包括誘導(dǎo)休止期與活化的T細(xì)胞，NK細(xì)胞表達(dá)IFN-與TNF，與其他IFN-協(xié)同誘導(dǎo)劑在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上誘導(dǎo)IFN-的表達(dá), 增強(qiáng)NK細(xì)胞與T細(xì)胞的殺傷能力，誘導(dǎo)激活的T細(xì)胞與NK細(xì)胞增殖。人白細(xì)胞介素 13 (Human Interleukin 13 )白細(xì)胞介素13 是一類可廣泛抑制單核巨噬細(xì)胞單核炎癥因子產(chǎn)生, 具有抗炎及抗腫瘤作用的新型多效性細(xì)胞因子, 在生物學(xué)功能上與IL 24 有許多相似之處, 并主要由活化T 細(xì)胞合成和分泌。IL-13的生物學(xué)活性包括趨化單核細(xì)胞，延長(zhǎng)單核細(xì)胞在體外存活時(shí)間，抑制L

15、PS誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF-等炎癥因子產(chǎn)生。協(xié)同抗IgM活化B細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)和上調(diào)B細(xì)胞MHC類抗原、CD23和CD72的表達(dá)，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgM、IgG和IgE。誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)產(chǎn)生IFN-，并可與IL-2協(xié)同刺激LGL產(chǎn)生IFN-，因而在誘導(dǎo)LAK活性以及Th1型細(xì)胞免疫中可能有重要作用。人白細(xì)胞介素 17 (Human Interleukin 17 )白介素17A（亦稱為CTLA-8），是由CD4+ T細(xì)胞表達(dá)的一種多效性細(xì)胞因子，能促進(jìn)炎性反應(yīng)，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、牛皮癬、移植排斥反應(yīng)等病理過(guò)程中表達(dá)水平升高。IL-1

16、7A對(duì)多種細(xì)胞產(chǎn)生多樣性的生物學(xué)功能，包括能刺激上皮、內(nèi)皮或成纖維細(xì)胞分泌IL-6、IL-8、G-CSF和PGE2, 增強(qiáng)人成纖維細(xì)胞胞間粘附分子-1（ICAM-1）的表達(dá), 維持CD34+定向造血干細(xì)胞的增殖，能誘導(dǎo)其成熟為中性粒細(xì)胞, NF-B的激活和T細(xì)胞增殖的共刺激等。研究表明由E. coli表達(dá)的非糖基化rhIL-17對(duì)人和小鼠細(xì)胞系具有活性。人白細(xì)胞介素 17E (Human Interleukin 17E )IL-25又稱為IL-17E,是細(xì)胞因子IL-17家族中新發(fā)現(xiàn)的成員之一,主要由活化的Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞所分泌。IL-25/IL-17E cDNA編碼177個(gè)氨基酸殘基的多

17、肽，推測(cè)含有一個(gè)32氨基酸的信號(hào)肽。成熟的人IL-17E與成熟的小鼠IL-17E具有76%的序列同一性。人IL-17E與IL-17家族其他成員間具有25-36%的序列同一性。IL-17E結(jié)合并激活I(lǐng)L-17BR（也稱為IL-17Rh1，IL-17R）受體，IL-17BR表達(dá)于腎和肝，在腦、睪丸和其他內(nèi)分泌組織中表達(dá)水平較低。在炎癥反應(yīng)條件下，IL-17BR表達(dá)水平上調(diào)。IL-17E與IL-17BR的結(jié)合誘導(dǎo)NFkB的活化，并刺激促炎性細(xì)胞因子IL-8的產(chǎn)生。目前研究發(fā)現(xiàn)IL-25/IL-17E與多種疾病相關(guān),特別與肺部感染、哮喘、腸道炎癥和自身免疫性疾病等關(guān)系密切。人白細(xì)胞介素 18 (Hum

18、an Interleukin 18 )白細(xì)胞介素-18（IL-18），也被稱為干擾素-誘生因子(IGIF)。IL-18與IL-12的生物學(xué)活性非常接近，與IL-1家族蛋白具有結(jié)構(gòu)相似性。與IL-12相似，人IL-18在外周血單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)中可以增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性。研究還發(fā)現(xiàn)人IL-18誘導(dǎo)PBMC產(chǎn)生IFN-和GM-CSF，而抑制IL-10的產(chǎn)生。IL-18刺激T細(xì)胞的增殖效應(yīng)是通過(guò)一種IL-2依賴途徑進(jìn)行。IL-18作為一種Th1相關(guān)類細(xì)胞因子，與免疫相關(guān)性疾病密切相關(guān)，多種免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中，都有IL-18的參與。目前研究較多的有：實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(R

19、A)、1型糖尿病、變應(yīng)性哮喘、炎癥性腸病等。人白細(xì)胞介素 21 (Human Interleukin 21 )人IL-21主要由活化的CD4 T細(xì)胞表達(dá)，IL-21在淋巴細(xì)胞成熟過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖。IL-21是一個(gè)四螺旋簇型細(xì)胞因子，其結(jié)構(gòu)與IL-2，IL-4，IL-15相似。IL-21通過(guò)IL-21R和C的介導(dǎo)，影響表達(dá)IL-21R的細(xì)胞尤其是T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞的生物學(xué)功能，表現(xiàn)為免疫球蛋白的產(chǎn)生，抗腫瘤活性，Th1型反應(yīng)，Th2型反應(yīng)以及骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活等。目前，IL-21被認(rèn)為是一個(gè)調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，能促進(jìn)機(jī)體由先天性免疫向獲得性免疫轉(zhuǎn)變。IL-21

20、可促進(jìn)NK細(xì)胞分化并表達(dá)CD16分子，IL-21可增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，增強(qiáng)抗CD3抗體活化的T細(xì)胞的抗腫瘤作用，Th2細(xì)胞分泌的IL-21可抑制Th1細(xì)胞合成IFN-,從而調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞平衡。人白細(xì)胞介素 22 (Human Interleukin 22 )白細(xì)胞介素22(IL-22)又稱為IL-10關(guān)聯(lián)T細(xì)胞誘生因子，屬于IL-10超家族成員。該家族的其他成員還包括IL-10, IL-19,IL-20, IL-24和IL-26。研究證實(shí)IL-22可激活Jak/STAT以及MAPK 信號(hào)途徑，上調(diào)急性期反應(yīng)蛋白的表達(dá)。IL-22主要由活化的Th1型T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生。小鼠注射脂多糖后，可在多種組織器官中誘導(dǎo)表達(dá)IL-22, 表明其可能參與炎癥反應(yīng)。人IL-22被滑膜成纖維細(xì)胞和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生，并能誘導(dǎo)在滑膜組織中的炎癥反應(yīng)。此外，在人角