的原因和發(fā)病機制

1、第一節(jié) DIC的原因和發(fā)病機制一、 組織或細胞損傷 組織或細胞損傷引起DIC 的機制【重點】大手術(shù)、外傷、感染、產(chǎn)科意外（胎盤早剝，宮內(nèi)死胎，羊水栓塞）、惡性腫瘤或?qū)嵸|(zhì)性臟器壞死等情況下，損傷組織或細胞表面暴露出組織因子并釋放入血，凝血因子通過Ca2+與組織因子形成復合物同時因子被激活為活化的a。a-TF復合物即可激活因子，通過傳統(tǒng)通路啟動外源性凝血系統(tǒng)，也可激活因子，通過選擇通路啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，從而啟動凝血反應(yīng)。二、血管內(nèi)皮損傷內(nèi)源性凝血系統(tǒng)如何啟動，血管內(nèi)皮細胞損傷的原因及其引起DIC的機制【重點】內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的啟動因子是因子。表面帶負電荷的物質(zhì)（如膠原、內(nèi)毒素等）與血液中的無活性的

2、因子接觸后，使因子中精氨酸殘基立體構(gòu)型發(fā)生改變。作為絲氨酸蛋白酶活性部位的絲氨酸殘基暴露，使其成為具有活性的因子（a）。另一方面，激肽釋放酶、纖溶酶、胰蛋白酶可水解或a生成f，f作為激肽釋放酶原激活物使激肽釋放酶原變成激肽釋放酶，后者進一步促進因子激活，加速內(nèi)凝反應(yīng)。羊水、轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞及其他異物顆粒在血液中通過表面接觸，激活因子，可啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。細菌、病毒、螺旋體、高熱、持續(xù)的缺氧、酸中毒、抗原抗體復合物以及內(nèi)毒素等，在一定的條件下，均可損傷血管內(nèi)皮細胞。內(nèi)皮細胞損傷，一方面，使帶負電荷的膠原暴露，與血液中因子接觸，激活因子，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。另一方面，內(nèi)皮細胞損傷，暴露組織因子或表

3、達組織因子，也同時啟動外源性凝血系統(tǒng)，導致DIC。 a和f還可相繼激活纖溶、激肽、補體系統(tǒng)，進一步促進DIC的發(fā)展。三、血小板被激活，血細胞大量破壞（一）血小板被激活膜糖蛋白的種類和功能血小板質(zhì)膜是一種典型的雙層磷酯結(jié)構(gòu)，在內(nèi)層與外層磷酯間散布著膜糖蛋白（glucoprotein,GP）， 這些GP多數(shù)是血小板的受體。血小板的聚集和粘附是通過GP介導的。膜糖蛋白b（GPb）：是血管性假血友病因子（vWF）的受體，參與血小板與內(nèi)皮下膠原的粘附。vWF在巨噬細胞，血管內(nèi)皮細胞的產(chǎn)生，它可能是血小板表面受體糖蛋白與內(nèi)皮下膠原的橋梁。vWF通過一特異部位與膠原結(jié)合，再與作為受體GPIb結(jié)合，介導血小板

4、與內(nèi)皮下膠原粘附。血小板被激活引起DIC的機制【難點】1、粘附：當外傷等原因?qū)е卵軆?nèi)皮細胞損傷，暴露出膠原后，血小板膜糖蛋白GPIb通過血管性假血友病因子（vWF）與膠原結(jié)合，產(chǎn)生粘附作用。2、激活：膠原、凝血酶、ADP、腎上腺素、TXA2、PAF等均可作為激活劑分別與血小扳表面的相應(yīng)受體結(jié)合，血小板被激活。3、釋放：血小板被激活后引起釋放反應(yīng)，其中致密顆粒釋放ADP、5-HT、纖維蛋白原，凝血酶敏感蛋白，纖維連接蛋白等粘附蛋白，進一步激活血小板。另一方面甘油二酯（DG）使蛋白激酶C激活，進一步使蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)血小板的功能。此外，磷酯酶A2被激活，使血小板膜磷脂裂解產(chǎn)生花生四烯酸，進一步產(chǎn)

5、生TXA2。TXA2有很強的促進血小板聚集作用。4、搭橋：激活劑與血小板膜相應(yīng)受體結(jié)合后，使血小板膜糖蛋白GPb/a復合物激活?；罨腉Pb/a是血小板膜上的纖維蛋白原受體，纖維蛋白原為二聚體可與兩個相鄰的血小板膜GPb/a相結(jié)合，產(chǎn)生“搭橋”作用，使血小板聚集。5、形成血栓：活化血小板表面出現(xiàn)磷脂酰絲氨酸或肌醇磷脂等帶負電荷磷脂，凝血因子、X、凝血酶原等所含-羧基谷氨酸（GIa）與Ca2+結(jié)合，再與血小板表面帶負電荷的磷酯結(jié)合，使這些凝血因子在血小板磷脂表面被濃縮、局限，從而產(chǎn)生大量凝血酶。進而形成纖維蛋白網(wǎng)，網(wǎng)絡(luò)其它血細胞，形成血栓。（二） 血細胞破壞血細胞破壞引起DIC的機制【重點】血液

6、中的單核細胞、中性粒細胞等，在內(nèi)毒素、IL-1、TNF等的刺激下均可以誘導表達TF，從而啟動凝血反應(yīng)。此外，急性早幼粒細胞性白血病患者，在化療、放療等導致白血病細胞大量破壞時，釋放組織因子樣物質(zhì)，也可促進DIC的發(fā)生。血液中的紅細胞大量破壞，特別是伴有較強免疫反應(yīng)的急性溶血時，由于釋放大量ADP，ADP作為血小板激活劑，促進血小板粘附、聚集等，導致凝血。紅細胞膜磷脂則可濃縮，局限、及凝血酶原等凝血因子，導致大量凝血酶生成，促進DIC的發(fā)病。四、促凝物質(zhì)入血1、急性壞死性胰腺炎時，大量胰蛋白酶入血，可激活凝血酶原，促進凝血酶生成。2、蛇毒，如斑蝰蛇毒含有的兩種促凝成分或在Ca2參與下激活因子或加

7、強因子的活性，促進DIC的發(fā)生。而鋸鱗蝰蛇毒則可直接使凝血酶原變?yōu)槟?。第二?jié) 影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素一、單核吞噬細胞系統(tǒng)功能受損單核吞噬細胞系統(tǒng)（mononuclear phagocyte system，MPS）具有吞噬、清除血液中的凝血酶， 纖維蛋白原及其他促凝物質(zhì)，也可清除纖溶酶、FDP及內(nèi)毒素等。全身性施瓦茨蔓反應(yīng)（generalized shwartzman reaction，GSR）rabbit第一次iV間隔24h第二次 iVETET發(fā)生DIC二、血液凝固的調(diào)控失調(diào)血管內(nèi)壁主要存在兩種抗凝機制，每種抗凝機制中的抗凝物質(zhì)的組成成分及其作用是什么，與DIC的發(fā)生發(fā)展有何關(guān)系【難點】

8、血管內(nèi)壁主要存在兩種抗凝機制：以蛋白C為主體的蛋白酶類凝血抑制機制。以抗凝血酶（AT-）為首的蛋白酶抑制物類抑制機制。1、蛋白酶類抗凝物質(zhì)蛋白C（PC）：蛋白C是在肝臟合成后分泌入血，以酶原形式存在于血液中的蛋白酶類物質(zhì)。由凝血酶把它激活，激活的蛋白C（APC）可水解凝血因子a、a使其滅活而達到抗凝作用。蛋白S（PS）：是血管內(nèi)皮細胞或血小板膜上一種含-羧基谷氨酸的蛋白質(zhì)。蛋白S 作為細胞膜上APC受體或者與APC協(xié)同，促進APC清除a、a使其滅活。PC是作為APC的輔酶而起作用。血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）：是內(nèi)皮細胞膜上凝血酶受體之一，與凝血酶結(jié)合，形成a-TM復合物后，降低凝血酶活性，卻大大加強

9、了凝血酶激活蛋白C的作用。因此，TM是是使凝血酶由促凝轉(zhuǎn)向抗凝的重要的血管內(nèi)凝血抑制成份。2、蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì)抗凝血酶-（AT-）：是絲氨酸蛋白酶抑制物，由于許多凝血因子（a、a、a、a等）均屬絲氨酸蛋白酶，因此，AT-具有明顯抗凝作用。組織因子途徑抑制物（TFPI）：屬于蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì)，其主要作用抑制a、a凝血因子。如果上述蛋白酶類抗凝物質(zhì)及蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì)缺乏或活性下降，使血液凝固與抗凝機制失調(diào)，則容易引起DIC。三、肝功能嚴重障礙多數(shù)凝血因子在肝臟合成，主要的抗凝物質(zhì)如蛋白C、AT-等以及纖溶酶原均在肝臟合成。激活的凝血因子也在肝臟滅活。當肝功能嚴重障礙時，可使凝血、

10、抗凝、纖溶過程失調(diào)。此外，當肝細胞大量壞死時，也可釋放組織因子等。這些因素在DIC的發(fā)生發(fā)展中均有一定的作用。四、血液高凝狀態(tài)使血液處于高凝狀態(tài)的因素及其引起DIC的機制【重點】1、妊娠期 妊娠三周開始孕婦血液中血小板及凝血因子（、等）逐漸增多；而AT-、t-PA、u-PA降低；胎盤產(chǎn)生的纖溶酶原激活物抑制物（PAI）增多，血液漸趨高凝狀態(tài)，妊娠末期最明顯，故當產(chǎn)科意外（胎盤早期剝離、宮內(nèi)死胎、羊水栓塞等）時，易發(fā)生DIC。2、酸中毒 酸中毒可損傷血管內(nèi)皮細胞，啟動內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)，引起DIC的發(fā)生。此外，酸中毒時血液PH值降低，使凝血因子的酶活性升高，肝素的抗凝活性減弱，血小板聚集性加

11、強等，使血液處于高凝狀態(tài)，易引起DIC。3、抗磷酯抗體（antiphospholipid antibody,APA），APA是目前所知道的直接誘發(fā)血液高凝狀態(tài)的唯一自身抗體。 APA可能作用于凝血過程的幾個環(huán)節(jié)：APA可損傷血小板和內(nèi)皮細胞膜，使帶負電荷的磷脂暴露出胞膜表面，從而促進凝血酶原激活物的形成，導致凝血；抑制蛋白C的活性或抑制活化蛋白C的活性以及使蛋白S減少等作用，這些均使血液處于高凝狀態(tài)，誘發(fā)血栓形成。五、微循環(huán)障礙 此外不恰當?shù)貞?yīng)用纖溶抑制劑-6-氨基已酸。第三節(jié) DIC的分期和分型一、分期1、高凝期：2、消耗性低凝期：3、繼發(fā)性纖溶亢進期：二、分型（一）按DIC發(fā)生速度分型1、

12、急性型：2、亞急性型：3、慢性型（二）按DIC的代償情況分型根據(jù)凝血因子和血小板的消耗和代償性生成的情況可將DIC分為三型：局部型DIC：局限某一臟器的多發(fā)性微血栓癥。第四節(jié) DIC的功能代謝變化及臨床表現(xiàn)一、出血DIC引起出血的機制【重點】（一）凝血物質(zhì)被消耗而減少 在DIC發(fā)生發(fā)展過程中，消耗了大量凝血因子和血小板，肝和骨髓代償性生成不足，則使凝血因子和血小板明顯減少。（二）纖溶系統(tǒng)激活1、血液中因子激活為a的同時，激肽系統(tǒng)也被激活，產(chǎn)生激肽釋放酶，激肽釋放酶使纖溶酶原變成纖溶酶。2、有些富含纖溶酶原激活物的器官，如子宮、前列腺、肺等，當其微血管內(nèi)形成大量微血栓，導致缺血、缺氧，變性壞死時

13、，可釋放大量t-PA，激活纖溶系統(tǒng)。3、應(yīng)激時，SAMS興奮，腎上腺素等引起血管內(nèi)皮細胞合成釋放纖溶酶原激活物增多。4、缺氧等原因使血管內(nèi)皮細胞損傷，釋放纖溶酶原激活物（t-PA，u-PA）增多，從而激活纖溶系統(tǒng)，生成大量纖溶酶。纖溶酶除可使纖維蛋白（原）降解外，還能水解凝血因子、a、a等，使之進一減少。（三）FDP的形成纖維蛋白（原）在纖溶酶的作用下產(chǎn)生FDP，可通過強烈地抗凝作用而引起出血。二、休 克急性DIC常伴發(fā)休克。急性DIC伴發(fā)休克的機制1、由于微血管內(nèi)大量微血栓形成，使回心血量明顯減少。2、廣泛出血使血容量減少。3、心肌損傷，使心輸出量減少。4、在DIC形成過程中，凝血因子的激活

14、，可相繼激活纖溶，激肽和補體系統(tǒng)，產(chǎn)生一些血管活性物質(zhì)： C3a、C5a可使嗜堿性粒細胞和肥大細胞釋放組胺。激肽、組胺可使微血管平滑肌舒張，通透性增高，使外周阻力降低，回心血量減少。 FDP的某些成分（A、B、C片段）有增強組胺、激肽的作用，促進微血管舒張。這些均可使全身微循環(huán)障礙，促進休克的發(fā)生、發(fā)展。急性DIC常伴發(fā)休克，重度晚期休克又可促進DIC的發(fā)展，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)。三、器官功能障礙微血栓形成阻塞局部的微循環(huán)，造成缺血，局灶性壞死，嚴重或持續(xù)時間較長可導致受累臟器功能衰竭。1、腎：雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死及急性腎功能衰竭。2、肺：呼吸困難，肺出血，呼吸衰竭。3、肝：黃疸，肝功能衰竭4

15、、消化系統(tǒng)：嘔吐、腹瀉，消化道出血。5、腎上腺：腎上腺皮質(zhì)出血、壞死，急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭，表現(xiàn)血壓下降，休克等，稱華-佛綜合癥（Waterhouse-Frderichsen syndrome）。6、垂體：壞死，性腺功能減退，閉經(jīng)，生殖器官萎縮等，稱席漢綜合癥（Sheehan syndrome）.7、神經(jīng)系統(tǒng)：由于微血管阻塞，蛛網(wǎng)膜下腔，腦皮質(zhì)，腦干等出血，可出現(xiàn)神志模糊，嗜睡，昏迷，驚厥等癥狀。 四、貧血微血管病性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia，MHA ）【重點】：這種貧血除具有溶血性貧血的一般特征外，外周血涂片中可見一些特殊形態(tài)的紅細胞及其碎片，統(tǒng)稱為裂體細胞或紅細胞碎片，這些碎片由于脆性高，易發(fā)生溶血。 DIC時產(chǎn)生紅細