原料藥優(yōu)良制造規(guī)范指南(ICH-Q7)學(xué)習(xí)與問答課件

1、原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南（ICH-Q7）學(xué)習(xí)與問答注冊(cè)知識(shí)系列講座內(nèi)容123Q7簡介簡介Q7Q7、中國、中國GMPGMP、GMPGMP實(shí)施指南實(shí)施指南Q7問與答問與答ICH-Q7簡介起始物料/基本化合物API與藥物制劑2022-3-164APIAPI藥物制劑原材料不同、加工工藝及生產(chǎn)設(shè)備不同化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)起始物料多為商業(yè)來源往往伴隨中間體結(jié)構(gòu)的改變雜質(zhì)控制多為物理加工或處理原材料質(zhì)量控制微生物/均一度2022-3-165發(fā)起建立API GMP指南的機(jī)構(gòu)2022-3-166ICH 成員2022-3-167Q7 的重要性在ICH名義下由工業(yè)界和藥政機(jī)構(gòu)發(fā)展建立起來的第一部三方通用GMP指南建立了

2、適用于全球范圍的API GMP標(biāo)準(zhǔn)旨在達(dá)成API生產(chǎn)的GMP管理共識(shí)旨在使對(duì)API的 檢查更加便利2022-3-168Q7的重要性目的是使該指南得以在世界范圍內(nèi)使用對(duì)所有在ICH 覆蓋地區(qū)銷售API的生產(chǎn)商有效對(duì)用于非處方藥品的API生產(chǎn)有效2022-3-169Q7的重要性 ICH Q7適用于ICH成員國的原料藥生產(chǎn)，如果向這些成員國出口原料藥，也必須遵守ICH Q7的要求ICH Q7 共20章，是由美國、歐盟和日本三方共同確定的原料藥（API）的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。ICH Q7以建議為主，不排斥其它方法和要求：指南中常引用“should” ：指希望采用的建議，如果按其執(zhí)行將確保符合 cGMP。

3、2022-3-16102022-3-1611深思熟慮的Q7 如果Q7要求你做什么，你就應(yīng)盡可能的去做如果指南禁止你做什么，則你很可能是不應(yīng)該做的如果指南并沒有禁止做什么，則大概是可以做的如果并沒有要求你一定得做什么，則你可能并不需要去做2022-3-1612生產(chǎn)的定義ICH Q7 GMP指南APIs 包括所有的API生產(chǎn)操作物料接收生產(chǎn)過程包裝和再包裝標(biāo)簽和再標(biāo)簽質(zhì)量控制和放行儲(chǔ)存和銷售2022-3-1613表1 Q7的使用GMP要求遞增2022-3-1614表1 Q7的使用 生物技術(shù)：發(fā)酵、細(xì)胞培養(yǎng)Q7范圍之外 Q7之內(nèi)含切割或粉碎的植物的API植物收集和/或培植和收獲切割/粉碎 物理處理和

4、包裝生化：發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫的建立工作細(xì)胞庫的維護(hù)細(xì)胞培養(yǎng)和/或發(fā)酵分離和純化物理處理和包裝建立主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫工作細(xì)細(xì)胞培養(yǎng)分離和物理處理胞庫的和/或發(fā)酵純化和包裝維護(hù)原料藥生產(chǎn)控制要求總體趨勢(shì)2022-3-1615風(fēng)險(xiǎn)可能性控制程度高高中中低低GMP控制始于使用API起始物料控制隨工藝進(jìn)行至最終的分離及純化步驟而遞增控制的程度取決于工藝和生產(chǎn)階段2022-3-1616重要說明 ICH Q7 GMP指南APIs Q7不適用于API生產(chǎn)起始物料開始前的生產(chǎn)操作2022-3-1617擁有多種生產(chǎn)工藝API的起始原料的定義 ICH Q7 GMP指南APIs 工業(yè)用API用ABC

5、DEF APIAPI起始原料API的生產(chǎn)始于起始原料C用于生產(chǎn)中間體DAPI中間體EF合成的GMP管理水平從EF遞增控制要求高度依賴于生產(chǎn)工藝GMP管理要求遞增原料藥GMP實(shí)施指南（20章443頁）藥品質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）ICHQ7（20章44頁）GMP、ICHQ7、原料藥GMP實(shí)施指南1.1.概述概述2.2.質(zhì)量管理質(zhì)量管理3.3.人員人員4.4.廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施5.5.設(shè)備設(shè)備6.6.文件與記錄文件與記錄7.7.物料管理物料管理8.8.生產(chǎn)與過程控制生產(chǎn)與過程控制9.9.包裝與標(biāo)貼包裝與標(biāo)貼10.10.存儲(chǔ)與分銷存儲(chǔ)與分銷11.1.實(shí)驗(yàn)室管理實(shí)驗(yàn)室管理12.12.驗(yàn)證驗(yàn)證13.13.

6、變動(dòng)管理變動(dòng)管理14.14.物料的拒絕與再使用物料的拒絕與再使用15.15.投訴與收回投訴與收回16.16.協(xié)議制造商（含實(shí)驗(yàn)室）協(xié)議制造商（含實(shí)驗(yàn)室）17.17.代理商等代理商等18.18.發(fā)酵原料藥發(fā)酵原料藥19.19.臨床研究原料藥臨床研究原料藥相關(guān)內(nèi)容：GMP、Q7、GMP實(shí)施指南、GMP指南做什么如何做最低標(biāo)準(zhǔn)業(yè)界水平、推薦做法、方向Q7A：人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH ）制定。 適用于原料藥 生 產(chǎn)過程無菌前的各種操作（包括用于臨床研究的原料藥）不同點(diǎn)： Q7A：原料藥起始物料開始加工時(shí) 新版GMP：原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求一致2022-3-162120

7、22-3-1622第三部分ICHQ7問答ICH Q7的GMP內(nèi)容是否適用于界定的原料藥起始物料生產(chǎn)步驟，即表1中不是灰色的部分？1概述-范圍ICH Q7不適用于原料藥起始物料之前的步驟。但是，期望原料藥起始物料的生產(chǎn)有適當(dāng)?shù)目刂扑健綢CH Q7，第1.3部分】。一般來說，“原料藥起始物料”是由申請(qǐng)人在法規(guī)申報(bào)時(shí)定義的，并由法規(guī)當(dāng)局在審核過程中進(jìn)行批準(zhǔn)。關(guān)于不同來源的“原料藥起始物料”的定義和論證有另外的指南【ICH Q11第5部分】，母細(xì)胞庫參見【ICH Q5B和ICH Q5D】。ICH Q7適用于將其它物質(zhì)加入原料的生產(chǎn)步驟嗎（例如，加入使原料藥穩(wěn)定）？1概述-范圍如果一個(gè)混合物在法規(guī)注冊(cè)

8、時(shí)是作為一種原料藥，在注冊(cè)區(qū)域作為藥品使用，則ICH Q7適用于這些混合生產(chǎn)步驟【ICH Q7第1.2，20部分-參見原料藥定義】。“質(zhì)量部門獨(dú)立于生產(chǎn)”是什么意思？2質(zhì)量管理“獨(dú)立”一詞意在防止利益沖突，保證對(duì)與質(zhì)量相關(guān)的決定能在組織結(jié)構(gòu)內(nèi)以公正的立場作出。質(zhì)量部分負(fù)責(zé)最終決定的人員（例如，批放行決定）不應(yīng)承擔(dān)生產(chǎn)活動(dòng)的職責(zé)【ICH Q7，第2.13部分】。ICH Q7是否期望質(zhì)量部門實(shí)施原料藥放行檢測(cè)？2質(zhì)量管理當(dāng)質(zhì)量部門承擔(dān)原料藥放行的職責(zé)時(shí)，它就包括了監(jiān)督檢測(cè)過程和檢測(cè)結(jié)果，ICH Q7并未具體描述誰來執(zhí)行檢測(cè)行為。在ICH Q7術(shù)語中【ICH Q7第20部分】，“質(zhì)量部門”指的是一些

9、活動(dòng)，而不是組織結(jié)構(gòu)。例如，與檢測(cè)和放行相關(guān)的質(zhì)量職責(zé)，參見【ICH Q7，第2.13，2.22和11.12】。不管是誰來執(zhí)行檢測(cè)，均應(yīng)遵守適當(dāng)?shù)幕?yàn)室控制【ICH Q7，第11.10，16.10】。ICH Q7是否期望由質(zhì)量部門來取樣？2質(zhì)量管理不。ICH Q7并未專門說明應(yīng)該由誰來取樣【ICH Q7，第2.22部分】。但是，質(zhì)量部門具有職責(zé)來審核和批準(zhǔn)取樣計(jì)劃【ICH Q7，第11.12部分】和程序。取樣應(yīng)該由進(jìn)行充分培訓(xùn)的人員執(zhí)行【ICH Q7，第3.10部分】，并應(yīng)按【ICH Q7第6.52部分】進(jìn)行適當(dāng)記錄在【IHC Q7第3.12部分】中，說“培訓(xùn)應(yīng)定期進(jìn)行評(píng)估”的目的是什么？3人

10、員在【ICH Q7第3.12部分】中，說“培訓(xùn)應(yīng)定期進(jìn)行評(píng)估”是指應(yīng)該有一個(gè)系統(tǒng)來評(píng)估人員是否保持其專業(yè)知識(shí)并有資格完成其工作任務(wù)和職責(zé)，是否需要增加培訓(xùn)頻次，是否需要增加新的培訓(xùn)，重復(fù)培訓(xùn)是否有更新。什么情況下需要使用專用生產(chǎn)區(qū)域？4廠房和設(shè)施-隔離ICH Q7期望對(duì)于高致敏物料，如青霉素和頭孢類物料使用專用生產(chǎn)區(qū)域，因?yàn)檫@些物質(zhì)在其它產(chǎn)品中的痕量殘留都可能引起患者風(fēng)險(xiǎn)（如引起青霉素過敏患者的過敏性休克）【ICH Q7，第4.40部分】。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理用于建立適當(dāng)?shù)亩糁拼胧﹣矸乐菇徊嫖廴緯r(shí)，可以應(yīng)用到什么程度？4廠房和設(shè)施-隔離質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理【ICH Q9附錄II.4】的原則應(yīng)在以遏制為目的廠房

11、、設(shè)備和控制設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)用，同時(shí)考慮處理或生產(chǎn)的原料、中間體和/或原料藥的藥理/毒性/化學(xué)/生物特性。適當(dāng)?shù)亩糁拼胧┖涂刂啤綢CH Q7第4.42部分】包括但不僅限于以下： 技術(shù)控制（例如，專用生產(chǎn)區(qū)域、封閉/專用空調(diào)暖通（HVAC）系統(tǒng)、封閉生產(chǎn)系統(tǒng)、一次性技術(shù)的使用、為了遏制和易于清潔目的而做的廠房和設(shè)備的設(shè)計(jì)），以及 程序（組織）控制（例如，清潔、人流、環(huán)境監(jiān)測(cè)和培訓(xùn)）監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)于遏制措施的控制有效性檢查非常重要。對(duì)于專用設(shè)施，在清潔有效性確認(rèn)中使用“目視清潔”是否被接受（也就是說沒有特定的分析檢測(cè)）？ 5工藝設(shè)備-清潔基于目視檢查的能力，并有充分的清潔研究支持性數(shù)據(jù)（例如，分析檢查來證明清

12、潔有效性）時(shí)，對(duì)專用設(shè)備采用“目視檢查”是可以接受的【ICH Q7第12.76部分】。設(shè)備應(yīng)根據(jù)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔進(jìn)行清潔（例如，時(shí)間或批次），以防止污染物累積和帶入（例如，降解物或達(dá)到不可接受的水平的微生物），這樣保證其不會(huì)對(duì)原料藥的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響【ICH Q7第5.23，12.7部分】。專用設(shè)備還要定義殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)么？ 5工藝設(shè)備-清潔要。不管設(shè)備是否專用，期望定義殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)，并且要對(duì)以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔進(jìn)行清潔，以防止污染物的累積和殘留。清潔的間隔可以是根據(jù)生產(chǎn)批次、產(chǎn)品更換情況、時(shí)間長度等?！綢CH Q7第5.22，5.23，5.24，5.25，8.50部分】。應(yīng)根據(jù)對(duì)工藝/反應(yīng)/降解

13、情況的了解來建立清潔間隔和可接受標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)考慮溶解性、效價(jià)、毒性等。建立可接受標(biāo)準(zhǔn)并不表示就一定要在每次清潔后取樣和檢測(cè)。對(duì)清潔后的設(shè)備進(jìn)行目視檢查是【ICH Q7第5.21】的期望。如果已經(jīng)通過驗(yàn)證確認(rèn)了一個(gè)有效的清潔程序，則要對(duì)清潔程序以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔進(jìn)行監(jiān)測(cè)【ICH Q7第12.76部分】。是否期望在清潔驗(yàn)證時(shí)確認(rèn)設(shè)備清潔時(shí)間限制？是否期望生產(chǎn)周期在清潔驗(yàn)證中進(jìn)行說明？ 5工藝設(shè)備-清潔是的。批號(hào)編制是否需要連續(xù)？ 6文件記錄不需要。【ICH Q7第6.51部分】說了，只有批生產(chǎn)記錄必須對(duì)應(yīng)一個(gè)唯一的批或識(shí)別編號(hào)Q7A 指南沒有提到工藝開發(fā)報(bào)告？ 6文件記錄Q7A指南沒有特別的說需要有工

14、藝開發(fā)報(bào)告。在第6.1章節(jié)中，有規(guī)定要求有開發(fā)歷史的總結(jié)報(bào)告，包括工藝放大和原料藥工藝的技術(shù)轉(zhuǎn)移。一般來說，在原料藥開發(fā)階段，研發(fā)小組必須寫一個(gè)報(bào)告，表明所有的你最終在生產(chǎn)商業(yè)批號(hào)產(chǎn)品和你的工藝驗(yàn)證中的基本信息，無論你怎么叫這些報(bào)告（在不同企業(yè)中，他們可能有不同的名稱），底線就是公司必須有一些文件可以證明工藝被充分開發(fā)和轉(zhuǎn)移了，適合進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)了。誰應(yīng)該負(fù)責(zé)發(fā)放批生產(chǎn)記錄？ 6文件記錄【ICH Q7第2.3部分】并沒有指明應(yīng)由誰來負(fù)責(zé)發(fā)放批生產(chǎn)記錄【ICH Q7第6.5部分】，只要發(fā)放程序有書面程序并經(jīng)過質(zhì)量部門批準(zhǔn)就可以了【ICH Q7，第 2.21部分】關(guān)于原料供應(yīng)商的評(píng)估有什么期望？7

15、物料管理【ICH Q7第7.11，7.12，7.31部分】使用了不同的詞語來描述對(duì)原料供應(yīng)商的期望，包括貿(mào)易商，如有的話。【ICH Q7第7.12部分】說所有采購的原料應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并從質(zhì)量部門批準(zhǔn)的供應(yīng)商處采購【ICH Q7第7.31部分】。 在批準(zhǔn)供應(yīng)商之前，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估【ICH Q9附錄II.5，ICH Q7第7.31部分】。對(duì)于被列為“關(guān)鍵”【ICH Q7第7.11部分】的原料的供應(yīng)商需要進(jìn)行更為廣泛的評(píng)估。對(duì)原料各批進(jìn)行“全檢”【ICH Q7，第7.31部分】以對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行確認(rèn)是什么意思？7物料管理“全檢”包括注冊(cè)文件里載明的該原料的所有檢測(cè)項(xiàng)目。如果不需要注冊(cè)，則全檢應(yīng)

16、包括其它由原料使用者簽發(fā)的正式書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)里的所有分析項(xiàng)目【ICH Q7第7.31部分】。一個(gè)原料藥應(yīng)商的分析報(bào)告（COA）可能不一定與用戶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相同。什么樣的測(cè)試可以作為鑒別檢測(cè)？7物料管理對(duì)于進(jìn)廠生產(chǎn)物料，鑒別測(cè)試和相關(guān)方法應(yīng)根據(jù)藥典各論相關(guān)部分所述來使用，在批準(zhǔn)的法規(guī)注冊(cè)文件中，或在內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)里（包括方法/分析程序）【ICH Q7第7.30部分】。如果可行，應(yīng)考慮使用具有鑒別能力的測(cè)試用作鑒別檢測(cè)。對(duì)標(biāo)簽或物料進(jìn)行目視檢查是不夠的，【ICH Q7第7.32部分】所述情形除外。 是否可以延長原料的有效期或復(fù)驗(yàn)期？在決定可以延長多少時(shí)間時(shí)可接受的做法是什么？7物料管理原料藥生產(chǎn)商所用原

17、料的生產(chǎn)和標(biāo)識(shí)不在ICH Q7的范疇中。因此，復(fù)驗(yàn)期和有效期，根據(jù)ICH Q7的定義，并不嚴(yán)格適用于原料，原料供應(yīng)商可以采用不同的方式。有效期，正如【ICH Q7第20部分】術(shù)語所定義，只適用于原料藥。原料藥生產(chǎn)商可以基于適當(dāng)?shù)幕陲L(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)論述（例如，對(duì)物料屬性、檢測(cè)和穩(wěn)定性的了解），對(duì)【ICH Q7第7.5部分】重新評(píng)估，在超過“有效期”或“復(fù)驗(yàn)期”后使用一種原料。類似的論述也可以用于延長日期，這時(shí)要對(duì)物料進(jìn)行重新評(píng)估。原料藥生產(chǎn)商有責(zé)任保證原料在使用時(shí)適用于其用途?？煞駥?duì)一個(gè)生產(chǎn)周期中第一批定義與后續(xù)批不同的收率？8生產(chǎn)和中控可以?？梢栽谏a(chǎn)程序/主生產(chǎn)記錄定義不同的收率【ICH Q7第

18、8.14部分】，并進(jìn)行論述和解釋【ICH Q7第6.41部分】。例如，同一物料（生產(chǎn)周期）的一系列生產(chǎn)中第一批可能會(huì)殘留物料在設(shè)備中，導(dǎo)致第一批收率偏低，而使得同一個(gè)生產(chǎn)周期中后續(xù)批次的收率升高。什么是可以接受產(chǎn)率范圍：20%,30%，怎么來決定可接受的產(chǎn)率范圍？8生產(chǎn)和中控Q7A 指南對(duì)這個(gè)問題沒有特別的解釋。第8.1 章節(jié)說“必須比較生產(chǎn)工藝中指定步驟的真實(shí)的產(chǎn)率和期望產(chǎn)率。期望產(chǎn)率必須是建立在先前實(shí)驗(yàn)室研究，中試生產(chǎn)或是生產(chǎn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的合適的范圍?！毕惹暗臄?shù)據(jù)可能是你的開發(fā)數(shù)據(jù)或是你在工廠中生產(chǎn)多年的工藝數(shù)據(jù)，是你的歷史數(shù)據(jù)。對(duì)于生物技術(shù)產(chǎn)品可不可以在批準(zhǔn)后設(shè)立期望產(chǎn)率的范圍，因?yàn)檫@些產(chǎn)

19、品的批次很少，一般只有3到4批不能收集足夠的歷史數(shù)據(jù)？8生產(chǎn)和中控你不需要有嚴(yán)格的產(chǎn)率范圍，直到你有足夠的歷史數(shù)據(jù)知道你的產(chǎn)率范圍應(yīng)該建立在哪里為止。記住，關(guān)鍵工藝步驟的產(chǎn)率偏差必須調(diào)查來決定他們對(duì)于受影響的批次的影響或是潛在影響，就像第8.1部分規(guī)定的那樣。這樣，產(chǎn)率必須是一個(gè)有意義的范圍。如果是一個(gè)沒有真實(shí)意義的范圍，你也不想每次都去進(jìn)行調(diào)查了。 需要調(diào)查非關(guān)鍵工藝步驟的產(chǎn)率偏差嗎？8生產(chǎn)和中控公司可以調(diào)查任何他們認(rèn)為有必要的事情。然而，第8.1部分說到的是關(guān)鍵工藝步驟的產(chǎn)率偏差。這樣的偏差必須調(diào)查其對(duì)相關(guān)批號(hào)質(zhì)量的影響或潛在影響?！綢CH Q7第8.41部分】“混合前（每批）適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)

20、準(zhǔn)”是什么意思8生產(chǎn)和中控作為一個(gè)原則，所有OOS批都不能用于混合【ICH Q7第8.41部分】。在【ICH Q7第8.40部分】對(duì)混合進(jìn)行了定義。在對(duì)單批中間體和/或原料藥進(jìn)行混合前，各單批應(yīng)被證明符合注冊(cè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果該區(qū)域中間體和/或原料藥不需要提交注冊(cè)資料，則應(yīng)證明符合放行標(biāo)準(zhǔn)投料操作，即使是對(duì)于非關(guān)鍵物料，是不是都被認(rèn)為是關(guān)鍵步驟必須記錄并確認(rèn)？8生產(chǎn)和中控Q7A 指南第8.1 部分說，“關(guān)鍵的稱量、量取或是分裝操作必須有證據(jù)證明或是用等效的手段控制。其他的關(guān)鍵活動(dòng)必須有證據(jù)證明或是有等效的手段控制?！笨紤]到原料藥生產(chǎn)的特性，當(dāng)你投料液體或固體時(shí)，一般會(huì)有一個(gè)流量表或是稱量單元會(huì)打

21、印出一個(gè)憑證，這就足夠證明你有投入合適數(shù)量的試劑或是催化劑等等了。替代的方法只要合適就可以?！叭绻鸄PI和中間體可以在受公司控制下在待檢狀態(tài)中以隔離的方式轉(zhuǎn)移給另一個(gè)部門”是什么意思？它是否適用于合同生產(chǎn)商？10存貯和銷售【ICH Q7第10.20部分】說，“API和中間體只能在經(jīng)過質(zhì)量部門放行后才可以銷售發(fā)放給第三方。如果經(jīng)過質(zhì)量部門授權(quán)，并且具備適當(dāng)?shù)目刂坪臀募涗?，API和中間體可以在受公司控制下在待檢狀態(tài)中以隔離的方式轉(zhuǎn)移給另一個(gè)部門”。在【ICH Q7第10.20部分】中第二句說明了不作為銷售的運(yùn)輸情況。在這種運(yùn)輸情況下可以將隔離的待檢物料物理移動(dòng)（轉(zhuǎn)移但并不放行）給另一個(gè)部門。該部

22、門可以是在同一個(gè)工廠、不同工廠（在同一個(gè)公司）、或者是合同生產(chǎn)商（參見以下最后一段）待檢下轉(zhuǎn)移的目的是讓檢測(cè)和運(yùn)輸同時(shí)進(jìn)行。在根據(jù)【ICH Q7第2.22部分】要求完成所有檢測(cè)、質(zhì)量審核并由質(zhì)量部門放行之前，待檢下轉(zhuǎn)移的物料不能用于進(jìn)一步加工。在ICH Q7中包括該待檢下轉(zhuǎn)移的條款是考慮了公司有時(shí)需要快速將API或中間體從一個(gè)部門轉(zhuǎn)移至另一個(gè)部門，并且有一個(gè)物料管理體系來防止物料在放行前被使用。需要在待檢狀態(tài)下轉(zhuǎn)移的情況包括例如特殊的供應(yīng)鏈要求（例如，貨架期很短），物料檢測(cè)需要很長時(shí)間（例如，一些微生物檢測(cè)等）。在具備【ICH Q10第2 7部分】所述的監(jiān)管，包括【ICH Q7第16.12部分

23、】所述的書面協(xié)議，以及適當(dāng)?shù)募磿r(shí)控制時(shí)，合同供應(yīng)商可以當(dāng)作是“在公司控制下的部門”。雙方都有責(zé)任來清楚地論述和記錄將未放行的中間體或API進(jìn)行轉(zhuǎn)移的必要性，保證維持適當(dāng)?shù)目刂埔悦庠谌娣判星拔锪媳皇褂?。如果?duì)API檢驗(yàn)方法進(jìn)行了變更，進(jìn)行中的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)使用哪個(gè)方法？11化驗(yàn)室控制公司應(yīng)做出決定，并論證使用該方法的決定。所有用于穩(wěn)定性研究的檢驗(yàn)方法【ICH Q1A】應(yīng)在使用前進(jìn)行驗(yàn)證，并證明其具有穩(wěn)定性指示性【ICH Q7第11.51部分】。應(yīng)記錄所有對(duì)穩(wěn)定性檢驗(yàn)方法的變更。將變更應(yīng)用于已有的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，可能會(huì)需要根據(jù)當(dāng)?shù)貙?duì)于批準(zhǔn)后變更進(jìn)行申報(bào)【ICH Q7第13.11部分】什么情況

24、下API生產(chǎn)商可以延長一個(gè)API的復(fù)驗(yàn)期【ICH Q7，第11.6部分】？11化驗(yàn)室控制該API長期穩(wěn)定性結(jié)果，結(jié)合存貯在標(biāo)示條件下的特定批次的檢驗(yàn)結(jié)果，API生產(chǎn)商可以延長該批次的復(fù)驗(yàn)期。在有些地區(qū)，延長批次的復(fù)驗(yàn)期可能需要獲得法規(guī)當(dāng)局的批準(zhǔn)。如果一個(gè)API生產(chǎn)商想要變更（即延長）未來的某個(gè)API的復(fù)驗(yàn)期，則應(yīng)實(shí)施足夠的穩(wěn)定性試驗(yàn)來支持該變更，并根據(jù)地區(qū)法規(guī)要求在變更申報(bào)中提交新的復(fù)驗(yàn)期和支持性數(shù)據(jù)。僅根據(jù)一個(gè)工藝偏差是否就可以放寬工藝參數(shù)的范圍？12驗(yàn)證不可以。但是對(duì)工藝偏差調(diào)查中所獲得的信息可以用于支持工藝參數(shù)范圍的放寬。一般還需要有其它的工作和研究來充分證明放寬后的工藝參數(shù)范圍能持續(xù)生

25、產(chǎn)屆具有必要質(zhì)量的原料藥【ICH Q7第2.16，12.11，13.13部分】。對(duì)原料藥起始物料來源進(jìn)行變更是否需要工藝驗(yàn)證研究來支持？12驗(yàn)證所有原料藥起始物料的變更均應(yīng)評(píng)估其對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝和原料藥質(zhì)量結(jié)果的影響【ICH Q7第7.14部分】。如果原料藥起始物料的變更很重大，對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行更多的驗(yàn)證研究可以保證原料藥的質(zhì)量。在大多數(shù)情形下，期望對(duì)不同起始物料來源進(jìn)行驗(yàn)證，另有論述者除外【ICH Q7第12.1，13.13部分】。工藝驗(yàn)證的方法，期望在批準(zhǔn)前檢查時(shí)，至少有一個(gè)驗(yàn)證批號(hào)的生產(chǎn)完成。這是Q7A指南所要表述的嗎？12驗(yàn)證雖然沒有在Q7A指南中特別討論，第12.4 章節(jié)說到，“

26、原料藥工藝的前瞻性驗(yàn)證必須在使用該原料藥生產(chǎn)的最終制劑產(chǎn)品市場化銷售之前完成。”這樣，原料藥工藝和制劑產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證都必須在制劑產(chǎn)品的市場化銷售前完成。在批準(zhǔn)前檢查中，一個(gè)關(guān)鍵的檢查焦點(diǎn)就是對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移的評(píng)估。例如，生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)就是一個(gè)特別的地方可以提供足夠水平的自信，該工藝已經(jīng)被足夠的轉(zhuǎn)移可以按照描述的進(jìn)行運(yùn)行了。該地址的生產(chǎn)和檢查歷史可能也會(huì)在強(qiáng)化這種自信上扮演重要的角色?；仡櫺则?yàn)證是否還能被接受？12驗(yàn)證一般要求在ICH Q7公布后引入的工藝要進(jìn)行前驗(yàn)證?；仡櫺则?yàn)證的概念在例外情況下對(duì)于在ICH Q7實(shí)施之前就已存在建立的很好的產(chǎn)品還是可以接受的。如果對(duì)法規(guī)的討論中定義了一個(gè)步驟為關(guān)鍵步驟，

27、而該步驟在之前被認(rèn)為是非關(guān)鍵的，可以制訂一份方案，描述對(duì)數(shù)據(jù)的回顧性分析，以及承諾會(huì)進(jìn)行同步驗(yàn)證或前驗(yàn)證。不管驗(yàn)證類型如何，質(zhì)量體系應(yīng)確認(rèn)工藝現(xiàn)在的耐用性（例如，產(chǎn)品質(zhì)量回顧）。一般來說，中控的檢驗(yàn)方法需要驗(yàn)證嗎？12驗(yàn)證Q7A 指南第12.8 章節(jié)說“方法驗(yàn)證進(jìn)行的程度應(yīng)當(dāng)反映分析的目的和原料藥生產(chǎn)工藝的步驟。”例如，PH的中控測(cè)量一般不需要驗(yàn)證。PH計(jì)必須合適的確認(rèn)/校驗(yàn)，且使用標(biāo)準(zhǔn)溶液來證明pH 計(jì)功能良好。然而，這不是正式的分析方法驗(yàn)證。在ICHQ3A 和USP 中有更多的指南可以參考。如果反應(yīng)溫度的范圍是從60 度到70 度，你在驗(yàn)證批號(hào)生產(chǎn)的時(shí)候是用60，65，70 度還是3個(gè)65

28、 度？12驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的目的是為了產(chǎn)生一致性的證據(jù)。你可以通過用相同的方法來生產(chǎn)多批物料僅僅是來證明一致性。所以在這個(gè)例子中，你必須試圖在目標(biāo)值65度在運(yùn)行3 個(gè)批號(hào)。你一般是在開發(fā)階段進(jìn)行了范圍檢驗(yàn)。所以如果你在開發(fā)階段已經(jīng)做了這部分工作，那么就沒有必要再實(shí)際的工藝驗(yàn)證中去挑戰(zhàn)定義的范圍如果在一個(gè)工藝驗(yàn)證中，一個(gè)驗(yàn)證批號(hào)因?yàn)橐粋€(gè)非隨機(jī)的原因（例如設(shè)備故障）失敗了，還需要多少驗(yàn)證批號(hào)來證明一致性和/或完成驗(yàn)證，需要多一個(gè)批號(hào)或是三個(gè)連續(xù)的批號(hào)？12驗(yàn)證Q7A 指南第12.5章節(jié)說需要有3個(gè)連續(xù)的成功的批號(hào)。當(dāng)由于機(jī)械或是人為故障發(fā)生，決定為了表明工藝一致性需要多少個(gè)額外的批號(hào)的判斷是Q7A指南

29、允許的 分析方法的驗(yàn)證必須先于工藝驗(yàn)證嗎？12驗(yàn)證對(duì)。在你進(jìn)行工藝驗(yàn)證前進(jìn)行分析方法的驗(yàn)證是合乎邏輯的，是最好的狀況，這樣可以確保驗(yàn)證研究中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的可信性。事實(shí)上，分析方法在工藝驗(yàn)證開始階段沒有完全驗(yàn)證。這樣的情況下，任何的方法上的變更都必須調(diào)查其對(duì)工藝驗(yàn)證的影響。如果一個(gè)驗(yàn)證批號(hào)失敗，公司可不可以重新多做一個(gè)批號(hào)來保證有三個(gè)連續(xù)的批號(hào)？需要重復(fù)嗎12驗(yàn)證這取決于生產(chǎn)失敗的原因。如果和工藝變化性不相關(guān)，那么可能另外做一批就足夠了。但是，任何的失敗的批號(hào)都必須在驗(yàn)證報(bào)告中包括其失敗的原因和處理決定。在ICH Q7中有效期的定義是否不允許對(duì)過效期的API進(jìn)行再加工或返工？14原料拒收和重復(fù)使用

30、根據(jù)定義，超過有效期的物料不能再使用。ICH Q7里這個(gè)定義的原始意圖是超過效期的API不應(yīng)該用于制劑的生產(chǎn)。如果API生產(chǎn)商具有所有相關(guān)GMP歷史文件，以及更多的返工或再加工后API的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，對(duì)超過效期的API進(jìn)行返工【ICH Q7第14.2部分】或再加工【ICH Q7第14.3部分】是可以接受的。這個(gè)問題超出了ICH Q7的范疇，除了考慮GMP問題外，可能要考慮注冊(cè)問題，從母液中回收的物料是否需要進(jìn)行驗(yàn)證？14原料拒收和重復(fù)使用看情況。從母液中回收物料是一個(gè)工藝過程，是否要驗(yàn)證應(yīng)象其它工藝步驟一樣【ICH Q7第14.40部分】進(jìn)行評(píng)估。在任何工藝步驟中，如果母液中回收物料必須控制在預(yù)

31、定的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的，以保證API符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則該回收步驟就是關(guān)鍵步驟，因此應(yīng)該進(jìn)行驗(yàn)證。例如，從母液中回收API就會(huì)被認(rèn)為是一個(gè)關(guān)鍵工藝步驟，需要進(jìn)行驗(yàn)證【ICH Q7第12.11，12.12，14.41，14.43部分，20參見術(shù)語中對(duì)“關(guān)鍵”、“物料”、“母液”和“驗(yàn)證”的定義】?！綢CH Q7第18.14，18.2部分】是否適用于傳統(tǒng)發(fā)酵和生物技術(shù)產(chǎn)品？18細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的API特殊指南對(duì)于“傳統(tǒng)發(fā)酵”，【ICH Q7第18.14部分】文字“”指的是“傳統(tǒng)發(fā)酵”，而不是“生物技術(shù)發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)”。雖然整個(gè)ICH Q7指南并不適用于傳統(tǒng)發(fā)酵工藝引入細(xì)胞之前的工藝，如【ICH Q7第1.3

32、部分】表1所示，對(duì)細(xì)胞庫應(yīng)建立適當(dāng)水平的GMP控制。對(duì)于“生物技術(shù)發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)”，因?yàn)镮CH Q7始于工作細(xì)胞庫的維護(hù)【ICH Q7第1.3部分表1】，因此【ICH Q7第18.2部分】關(guān)于“細(xì)胞庫維護(hù)和記錄保存”適用于生物技術(shù)發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)。雖然對(duì)于生物技術(shù)產(chǎn)品來說，整個(gè)ICH Q7指南并不適用于工作細(xì)胞庫維護(hù)之前的工藝，但對(duì)于細(xì)胞庫應(yīng)建立適當(dāng)水平的GMP控制。同時(shí)請(qǐng)參見【ICH Q5B，ICH Q5D】。請(qǐng)解釋為什么合并同一個(gè)批號(hào)產(chǎn)品的幾次離心的物料在Q7A中不被認(rèn)為混批？20術(shù)語Q7A指南的術(shù)語表中定義“批”為“由一個(gè)或一系列工藝過程生產(chǎn)中的一定數(shù)量的物料，因此在規(guī)定的限度內(nèi)是均一的。

33、在連續(xù)生產(chǎn)中，一批可能對(duì)應(yīng)于與生產(chǎn)的某一特定部分。其批量可規(guī)定為一個(gè)固定數(shù)量，或在固定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的數(shù)量?！痹谠纤幧a(chǎn)中，將一個(gè)反應(yīng)罐出來的物料用不同的離心機(jī)裝載進(jìn)行處理是經(jīng)常的現(xiàn)象，這是因?yàn)樵O(shè)備的容量限制；同樣的情況還出現(xiàn)在干燥工序中。這都仍然被認(rèn)為是一個(gè)批號(hào)。他們都是來自一個(gè)反應(yīng)罐的不同部分的相同物料。當(dāng)這些部分合并在一起時(shí)，這只是簡單的混合操作。如果不同批號(hào)的部分進(jìn)行結(jié)合，就是混批了。常見英文縮寫超標(biāo)結(jié)果調(diào)查超標(biāo)結(jié)果調(diào)查(OOS)(OOS)-OOS：Out-of-Specification，是指實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)，此處的標(biāo)準(zhǔn)包括國家標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)等。OOS調(diào)查后，確

34、系非實(shí)驗(yàn)室誤差，產(chǎn)品本身不符合標(biāo)準(zhǔn)，可按偏差調(diào)查。經(jīng)培養(yǎng)所得菌簇形成單位經(jīng)培養(yǎng)所得菌簇形成單位 （CFUCFU）-CFU (Colony-Forming Units) ，是細(xì)菌和真菌的測(cè)量單位，是將采集目標(biāo)通過澆注或涂布的方法，讓其內(nèi)的微生物單細(xì)胞一一分散在瓊脂平板上，待培養(yǎng)后，每一活細(xì)胞就形成一個(gè)菌落。與常規(guī)利用顯微鏡對(duì)微生物數(shù)量進(jìn)行測(cè)量不同，主要是對(duì)可見（即多數(shù)情況下形成菌落）的細(xì)菌數(shù)量進(jìn)行測(cè)量的單位。 ICHICH（ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）指人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)。 常見英文縮寫安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)(IQ)(IQ)-IQ（Install Qualification） ，是指設(shè)備和設(shè)施的安裝確認(rèn)驗(yàn)證。運(yùn)行確認(rèn)（運(yùn)行確認(rèn)（OQOQ）-OQ (Operation Qualification) ，是指設(shè)備和設(shè)施的操作和運(yùn)行確認(rèn)驗(yàn)證。 性能確認(rèn)（性能確認(rèn)（PQPQ）-PQ (Performance Qualification) ，是指設(shè)備和設(shè)施的性能確認(rèn)驗(yàn)證。 設(shè)計(jì)確認(rèn)（設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ