β受體阻滯劑治療充血性心力衰竭

1、受體阻滯劑治療充血性心力衰竭     關(guān)鍵詞 心力衰竭 受體阻滯劑 健康網(wǎng)訊: 袁 偉 710043陜西省西安市北方醫(yī)院心內(nèi)科 心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，認(rèn)為心衰只是由于某種因素造成泵功能低下的理論受到很大挑戰(zhàn)，現(xiàn)在認(rèn)為心衰主要改變是心室結(jié)構(gòu)的改變 1 ，心室重塑是心衰的基本特征 2 ，也是心衰發(fā)病的重要決定因素 3 。由此，心衰的治療已從短期的藥物措施轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期的修復(fù)性治療，目的就在于改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì) 4 。1 受體阻滯劑治療心衰的依據(jù)    1.1 心衰時(shí)，腎上腺素能受體的改變 人體心肌細(xì)胞有 1

2、 、 2 、 1 3種腎上腺素能受體，正常時(shí) 1 : 2 約為80:20。受體與心交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素（NE）結(jié)合后，通過刺激性G蛋白（Gs）介導(dǎo)，激活腺苷酸環(huán)化酶（Ac），使胞漿中ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，繼而激活相應(yīng)蛋白激酶，使細(xì)胞膜鈣離子通道開放，增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，達(dá)到正性變時(shí)、正性變力及正性傳導(dǎo)效應(yīng)。出現(xiàn)CHF時(shí)， 1 受體下調(diào)， 1受體上調(diào)，使 1 : 2 : 1 約為2:1:1，受體與G蛋白脫耦聯(lián)，受體蛋白激酶上調(diào)，抑制性G蛋白（Gi）活動(dòng)增強(qiáng)，以及腺苷酸環(huán)化酶（AC）功能下降。有研究發(fā)現(xiàn)心衰病人血漿去甲腎上腺素水平明顯高于正常人 5 ，并且去甲腎上腺素水平越高，預(yù)后

3、越差 6 。心肌細(xì)胞暴露于高濃度去甲腎上腺素下，是 1 受體下調(diào)的主要原因， 1 受體與Gs蛋白間出現(xiàn)功能性失耦聯(lián)，不能激活A(yù)c，表現(xiàn)為受體質(zhì)的下降;同時(shí)，失耦聯(lián)的 1 受體移位進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)，待去甲腎上腺素對 1 受體刺激解除，再重新回到心肌細(xì)胞膜，耦聯(lián)成為完整的復(fù)合體，表現(xiàn)為 1 受體的可逆性下調(diào)，但如果去甲腎上腺素持續(xù)高水平，對移入心肌細(xì)胞內(nèi)的 1 受體造成破壞，導(dǎo)致 1 受體量的減少 7 。1.2 交感神經(jīng)過度興奮對心肌細(xì)胞的影響 心肌細(xì)胞出生后即停止分裂，蛋白質(zhì)合成速度也很慢。當(dāng)心臟超負(fù)荷時(shí)，交感興奮性持久增強(qiáng)，很多蛋白轉(zhuǎn)為胚胎型異構(gòu)蛋白，加速蛋白合成，這種胚胎型基因的再表達(dá)，使某些

4、正?；虻谋磉_(dá)發(fā)生不正常改變 8 ，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，降低心肌收縮功能，改變心肌細(xì)胞形態(tài)等，可能參與心室重塑。高濃度去甲腎上腺素長期刺激促進(jìn)末期分化的心肌細(xì)胞生長，造成心肌缺氧狀態(tài)，其間 1 、 1 受體參與心肌細(xì)胞凋亡，可能與心衰進(jìn)展有關(guān) 9 。    另外，高濃度的NE具有直接細(xì)胞毒性 10 ，可能是高濃度NE引起心肌細(xì)胞膜鈣通道的大量開放，鈣離子內(nèi)流，過度激活細(xì)胞內(nèi)的SERCA2，形成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，引起細(xì)胞能量缺乏，線粒體損害，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，心肌細(xì)胞數(shù)量減少。交感神經(jīng)過度激活，引起腎素過度分泌，使全身及組織的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）激

5、活，進(jìn)一步使交感活性增強(qiáng)。增強(qiáng)了心肌細(xì)胞凋亡壞死，又因?yàn)榕咛バ突虮磉_(dá)使心肌細(xì)胞適應(yīng)性不良性肥大，同時(shí)又刺激心臟成纖維細(xì)胞的DNA和蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化，造成毛細(xì)血管密度下降及氧彌散距離加大，加重心肌缺血和心臟負(fù)荷，使心臟外型改變，表現(xiàn)為心室腔擴(kuò)大，心室壁增厚及心室腔呈球形化。這是CHF發(fā)生發(fā)展的基本特征。此外，心肌間質(zhì)纖維化可造成心肌電傳導(dǎo)的各向異性增加，使沖動(dòng)傳導(dǎo)不均一、不連續(xù);同時(shí)，心肌交感神經(jīng)分布不均勻，為折返激動(dòng)的形成提供了條件，高水平去甲腎上腺素使細(xì)胞自律性增強(qiáng)，室顫閾值降低，通過興奮 2 受體，使鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，造成低血鉀，促進(jìn)室性心律失常發(fā)生，這些均可以使病變心肌原

6、有的心律失常和折返激動(dòng)惡化，引起猝死 11 。2 受體阻滯劑治療心衰的機(jī)制    主要通過以下方面來改善心室重塑，改善患者心功能:（1）降低交感神經(jīng)過度興奮，降低去甲腎上腺素對心肌細(xì)胞的毒性作用及解除冠脈痙攣;降低心率，減少心肌氧耗，改善舒張期充盈和順應(yīng)性 12 ，改善心肌缺血和能量缺乏，從而減少室顫等惡性心律失常的發(fā)生。（2）通過抑制心肌細(xì)胞膜上cAMP，防止心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，減輕心肌細(xì)胞損傷，有利于阻止心室重構(gòu) 13 ;（3）阻斷由 1 受體和（或） 1 受體介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡;（4）抑制RAAS，減少鈉潴留，降低心臟負(fù)荷，同時(shí)減少血管緊張素對心

7、肌的損害;（5）與兒茶酚胺結(jié)合，使進(jìn)入胞漿的 1 受體重新回到心肌細(xì)胞膜上，增加受體密度，使 1 受體可逆性下調(diào)解除，恢復(fù) 1 受體功能 14 。3 臨床試驗(yàn)    目前，受體阻滯劑有3種:（1）非選擇性受體阻滯劑，以普萘洛爾為代表;（2）選擇性 1 受體阻滯劑，以美多洛爾、比索洛爾為代表;（3）兼有 1 、 2 和 1 受體阻滯作用，代表藥物為卡維地洛、布新洛爾。    大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用受體阻滯劑治療心衰（同時(shí)患者均接受標(biāo)準(zhǔn)的ACEI，利尿劑和或地高辛治療），可顯著降低心衰病人的住院率

8、和病死率。在比索洛爾對心功能不全的研究（CLBIS-） 15 ，所有患者NYHA-FC均在級，平均左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）27%;50%為缺血性心臟病，12%為擴(kuò)張型心肌病。 結(jié)果顯示:比索洛爾組總病死率較安慰劑組下降33%（P<0.01），心血管病病死率9%低于安慰劑組（13.3%）（P<0.01），總住院率也明顯減少（P<0.01）。在住院和死亡觀察終點(diǎn)，結(jié)果相同，猝死率治療組4%，安慰劑組6%（P<0.01）。在被迫停止試驗(yàn)者中，兩組差異無顯著性。    以美多洛爾為治療的MERIT-HF中 16 ，患者NYHA-FC為級，

9、2/3為缺血性心臟病，平均LVEF28%，結(jié)果表明:美多洛爾組與安慰劑組相比總病死率下降34%（P<0.01），心血管病病死率、猝死率均明顯下降，安慰劑組病死率為11%。在兩組中，因?yàn)樾乃ゼ又乇黄冉K止試驗(yàn)者，安慰劑組高于美多洛爾組。    在卡維地洛治療CHF的研究（U.S）中 17 ，患者NYHA-FC為級，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<35%，患者中半數(shù)為缺血性心臟病，另一半為非缺血性擴(kuò)張型心疾病，男性占77%。治療結(jié)果比較:在年齡、性別、心衰病因、LVEF、運(yùn)動(dòng)耐量等變量分析差異無顯著性，卡維地洛使因心臟事件所致病死率下降65%，并且主要表

10、現(xiàn)在猝死和進(jìn)行性心衰導(dǎo)致的死亡方面;住院率下降27%（P<0.05），減少死亡或心血管事件住院率38%（P<0.01）。兩組中，卡維地洛組中有1.6%，因心衰惡化退出試驗(yàn)，安慰劑組為2.3%，并且安慰劑組中年病死率為10%。    在對生存率的評估試驗(yàn)（BEST）中 18 ，所有患者NYHA-FC為級，LVEF平均為23%，布新洛爾目標(biāo)計(jì)量為50100mg，2次/d。結(jié)果發(fā)現(xiàn):布新洛爾能顯著降低總病死率，布新洛爾與安慰劑組間差異無顯著性，但是就心血管事件病死率，兩者差異有顯著性（P<0.05），并且在LVEF增加，心衰住院率降低，（P&

11、lt;0.01）。對非黑人患者分析總病死率降低明顯，生存率提高，而對黑人卻未表現(xiàn)出益處，從安慰劑組年病死率17%高于MERIT-HF的11%和CIBIS-13.3%來看，其入選病人為較嚴(yán)重的心衰患者。    在U.S卡維地洛試驗(yàn)中 19 ，卡維地洛對黑人和非黑人患者均有效，這可能與 1 受體多態(tài)性在種族差異方面有關(guān) 20 ;另外，布新洛爾、卡維地洛表現(xiàn)出的不同，與其藥理特性差別有關(guān) 2021 ;布新洛爾具有很強(qiáng)的 2 受體阻滯作用和較弱的 1 受體阻滯作用，而 2 受體存在于突觸前交感神經(jīng)，激活后增加去甲腎上腺素釋放。布新洛爾將 2 受體阻滯后，使衰竭心

12、臟的去甲腎上腺素水平顯著降低，可能對患者不利，而卡維地洛不影響去甲腎上腺素的釋放，可能與阻滯 2 受體有關(guān) 22 。4 受體阻滯劑治療心衰的方法及注意事項(xiàng)    臨床試驗(yàn)資料表明，受體阻滯劑長期治療心衰的效應(yīng)與短期治療的負(fù)性肌力作用截然不同 23 。短期因負(fù)性肌力以及交感活性的減退，使左室功能短暫減退，臨床上出現(xiàn)心衰惡化現(xiàn)象;但治療>3個(gè)月，LVEF明顯增加 24 ;在412個(gè)月，心臟重量減輕，心臟形狀趨于正常，出現(xiàn)心室重塑逆轉(zhuǎn) 25 。所以使用受體阻滯劑應(yīng)注意以下方面:（1）NYHA-、級，病情穩(wěn)定的心衰病人;（2）無受體阻滯劑應(yīng)用禁忌證，如哮喘

13、、慢性支氣管炎、重度心動(dòng)過緩、糖尿病酮癥酸中毒等，在維持原有治療心衰的基礎(chǔ)上，如予利尿劑、ACEI、地高辛等，加用受體阻滯劑;（3）受體阻滯劑必須從極小量開始，美多洛爾6.25mg，2次/d，比索洛爾1.25mg，1次/d，卡維地洛3.125mg，2次/d，根據(jù)病情每周加1次劑量，在68周時(shí)達(dá)到最大目標(biāo)劑量:美多洛爾200mg/d，比索洛爾10mg/d，卡維地洛100mg，3次/d。治療期間嚴(yán)密觀察心衰的癥狀、體征，包括體重，如果癥狀或水腫、貧血等體征加重，則暫緩增加或略減少藥物劑量，或加強(qiáng)利尿劑或ACEI用量 26 ;（4）臨床試驗(yàn)證明，對尚未出現(xiàn)明顯心衰癥狀，甚至LVEF值尚正常者，早期應(yīng)

14、用受體阻滯劑可阻止心衰的進(jìn)程，推遲CHF的發(fā)生。    受體阻滯劑用于心衰治療，已被證明可逆轉(zhuǎn)心室重塑，由治療心衰的禁忌證轉(zhuǎn)為常規(guī)治療，是治療觀念轉(zhuǎn)變的表現(xiàn)，是“生物學(xué)治療心衰”的一個(gè)方面，值得在臨床上推廣應(yīng)用。 參考文獻(xiàn)    1 Cohn JN.Structural Change in cardiovascular disease.Am J Cardiol，1995，76（15）:347-376.    2 Cohn JN.New concepts regarding e

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