藥廠設(shè)備清潔驗(yàn)證課件

1、DH 2010-08-05 WX第一頁，共一百零三頁。藥品注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查藥品注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查(jinch)解讀成功注冊(cè)的法規(guī)文件解讀成功注冊(cè)的法規(guī)文件 剖析注冊(cè)批準(zhǔn)的成功之道剖析注冊(cè)批準(zhǔn)的成功之道概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念研發(fā)研發(fā)-注冊(cè)注冊(cè)-監(jiān)管一體化監(jiān)管一體化以工藝為先導(dǎo)以工藝為先導(dǎo)美國科學(xué)監(jiān)管的理念很值得美國科學(xué)監(jiān)管的理念很值得我們借鑒我們借鑒第二頁，共一百零三頁。第三頁，共一百零三頁。CIP （Clean In Place）在線清潔）在線清潔(qngji)COP（Clean Out of Place）離線清潔）離線清潔Manual 手工清潔手工清潔 第四頁，共一百

2、零三頁。引言、背景引言、背景清潔策略：清潔確認(rèn)與清潔清潔策略：清潔確認(rèn)與清潔驗(yàn)證驗(yàn)證詳細(xì)詳細(xì)(xingx)的清潔步驟的清潔步驟批準(zhǔn)的清潔劑批準(zhǔn)的清潔劑設(shè)備清潔的可接受范圍設(shè)備清潔的可接受范圍目檢目檢直接表面取樣直接表面取樣設(shè)備清潔相關(guān)的分析策略設(shè)備清潔相關(guān)的分析策略/分分析方法學(xué)析方法學(xué)設(shè)備儲(chǔ)存區(qū)域設(shè)備儲(chǔ)存區(qū)域人員培訓(xùn)人員培訓(xùn)早期處方研究中的設(shè)備清潔早期處方研究中的設(shè)備清潔策略策略臨床試驗(yàn)后期研究中的設(shè)備清臨床試驗(yàn)后期研究中的設(shè)備清潔策略潔策略商業(yè)化生產(chǎn)商業(yè)化生產(chǎn)(shngchn)的設(shè)備的設(shè)備清潔策略清潔策略結(jié)論結(jié)論第五頁，共一百零三頁。1988年有一個(gè)制劑年有一個(gè)制劑-消膽胺樹酯，因原料藥受

3、農(nóng)用殺蟲劑降消膽胺樹酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物污染從市場(chǎng)召回。解物污染從市場(chǎng)召回。污染的原因是使用了回收污染的原因是使用了回收(hushu)溶劑，回收溶劑，回收(hushu)溶劑的桶管理溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收(hushu)溶劑，此后溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯生產(chǎn)的回收又用來貯存消膽胺樹酯生產(chǎn)的回收(hushu)溶劑。溶劑。受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個(gè)制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個(gè)制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染參考材料參考材

4、料第六頁，共一百零三頁。從歷史上看，從歷史上看，F(xiàn)DA關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類藥品的交關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。叉污染。有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在2小時(shí)前幼兒注小時(shí)前幼兒注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會(huì)兒就后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會(huì)兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生(yshng)診斷為青霉素過敏。診斷為青霉素過敏。 青霉素過敏反應(yīng)的發(fā)生率約在青霉素過敏反應(yīng)的發(fā)生率約在0.

5、7% 至至 10%。由。由IgE（親細(xì)胞（親細(xì)胞免疫球蛋白免疫球蛋白E抗體）所致的全身性超過敏反應(yīng)發(fā)生率為抗體）所致的全身性超過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.01%。 頭孢類過敏概率明顯低于青霉素（僅為其頭孢類過敏概率明顯低于青霉素（僅為其25） 第七頁，共一百零三頁。Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to non-contact parts. The intervals bet

6、ween use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be determined.歐盟歐盟GMP附錄附錄-15通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。不接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考程需要驗(yàn)證。不接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮慮（注）（注）。應(yīng)驗(yàn)證。應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用至清潔的時(shí)間設(shè)備使用至清潔的時(shí)間(shjin)，已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，通過驗(yàn)證，確定清潔的頻率和通過驗(yàn)證，確定清潔的頻率和清潔方

7、法。清潔方法。 注：注：如多粉塵埃操作如多粉塵埃操作第八頁，共一百零三頁。 為什么要進(jìn)行為什么要進(jìn)行(jnxng)清潔驗(yàn)證？清潔驗(yàn)證？ 確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。第九頁，共一百零三頁。 符合符合GMP要求要求 降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)(fngxin) 保證用藥安全保證用藥安全延長(zhǎng)系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命延長(zhǎng)系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命 提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益第十頁，共一百零三頁。 定義定義從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程：從設(shè)備表面去除可見

8、及不可見物質(zhì)的過程： 活性成分及其降解產(chǎn)物活性成分及其降解產(chǎn)物 輔料輔料 清潔劑清潔劑 微生物微生物 潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑劑 設(shè)備運(yùn)行設(shè)備運(yùn)行(ynxng)過程中產(chǎn)生的微粒等過程中產(chǎn)生的微粒等第十一頁，共一百零三頁。目檢是設(shè)備清潔的一種快速評(píng)估方式，用肉眼來檢查工藝目檢是設(shè)備清潔的一種快速評(píng)估方式，用肉眼來檢查工藝設(shè)備內(nèi)部是否確仍有可見的殘留物。設(shè)備內(nèi)部是否確仍有可見的殘留物。目檢需要在設(shè)備干燥的條件下進(jìn)行，檢查應(yīng)有適當(dāng)?shù)挠涗洝Ｄ繖z需要在設(shè)備干燥的條件下進(jìn)行，檢查應(yīng)有適當(dāng)?shù)挠涗洝Ｄ繖z合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在目檢合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在設(shè)備投入使用之前完成。另外

9、，目檢合格可作為不接觸產(chǎn)設(shè)備投入使用之前完成。另外，目檢合格可作為不接觸產(chǎn)品品(chnpn)的設(shè)備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小的設(shè)備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設(shè)備清潔確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。型設(shè)備清潔確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)的規(guī)程中，應(yīng)有詳細(xì)企業(yè)的規(guī)程中，應(yīng)有詳細(xì)的目檢要求的目檢要求(如目檢位置，適當(dāng)?shù)恼彰魅缒繖z位置，適當(dāng)?shù)恼彰?和目檢所需的器材（如手和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說明。電，觀察鏡）的說明。 第十二頁，共一百零三頁。對(duì)可拆卸的設(shè)備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適當(dāng)取樣方對(duì)可拆卸的設(shè)備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適當(dāng)取樣方式，式，。需要特定溶劑用于活性成分的擦

10、拭取樣。特別需要注。需要特定溶劑用于活性成分的擦拭取樣。特別需要注意意(zh y)的是，所研究的產(chǎn)品在擦拭溶劑中應(yīng)是可溶的。的是，所研究的產(chǎn)品在擦拭溶劑中應(yīng)是可溶的。就清潔確認(rèn)和清潔驗(yàn)證而言，決定擦拭取樣位置及數(shù)量取的因就清潔確認(rèn)和清潔驗(yàn)證而言，決定擦拭取樣位置及數(shù)量取的因素：產(chǎn)品接觸的面積（即面積較大的部件取樣數(shù)可能要多些）素：產(chǎn)品接觸的面積（即面積較大的部件取樣數(shù)可能要多些）；能量消耗點(diǎn)（即滾壓或壓片設(shè)備區(qū)域容易累積產(chǎn)品）；產(chǎn)品；能量消耗點(diǎn)（即滾壓或壓片設(shè)備區(qū)域容易累積產(chǎn)品）；產(chǎn)品接觸面的成分（即碳聚化合物或不銹鋼）；和清潔難易程度（接觸面的成分（即碳聚化合物或不銹鋼）；和清潔難易程度（即

11、死角，彎曲處，應(yīng)當(dāng)擦洗卻難以接觸因而難以清潔的位置）即死角，彎曲處，應(yīng)當(dāng)擦洗卻難以接觸因而難以清潔的位置）。第十三頁，共一百零三頁。擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會(huì)掉落纖擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會(huì)掉落纖維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質(zhì)、無反應(yīng)活維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質(zhì)、無反應(yīng)活性）。性）。一般情況下，在設(shè)備完全干燥并經(jīng)目檢合格后，即可在選一般情況下，在設(shè)備完全干燥并經(jīng)目檢合格后，即可在選定的擦拭位置取表面樣。定的擦拭位置取表面樣。一般的擦拭操作：一般的擦拭操作：20次橫向擦拭，然后次橫向擦拭，然后(rnhu)翻轉(zhuǎn)一下，再作翻轉(zhuǎn)一下，再作20

12、次縱向擦拭。將擦拭棒浸泡在適當(dāng)?shù)娜軇┲斜４?，以便測(cè)試。次縱向擦拭。將擦拭棒浸泡在適當(dāng)?shù)娜軇┲斜４?，以便測(cè)試。第十四頁，共一百零三頁。由來、重點(diǎn)、范圍由來、重點(diǎn)、范圍清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段開發(fā)開發(fā)(kif) 方案準(zhǔn)備方案準(zhǔn)備方案實(shí)施方案實(shí)施 監(jiān)控及再驗(yàn)證階段監(jiān)控及再驗(yàn)證階段清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證方案應(yīng)有的內(nèi)容清潔驗(yàn)證方案應(yīng)有的內(nèi)容清潔驗(yàn)證方案的制訂和實(shí)施清潔驗(yàn)證方案的制訂和實(shí)施監(jiān)控和再驗(yàn)證監(jiān)控和再驗(yàn)證第十五頁，共一百零三頁。選定清潔方法，制定選定清潔方法，制定(zhdng)清潔規(guī)程（開發(fā)階段）清潔規(guī)程（開發(fā)階段）制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)、制定驗(yàn)證方案（參

13、照物、取樣點(diǎn)、驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方法）取樣方法和檢驗(yàn)方法）實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并得出結(jié)論實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并得出結(jié)論監(jiān)控及再驗(yàn)證監(jiān)控及再驗(yàn)證 第十六頁，共一百零三頁。 開發(fā)階段 方案(fng n)準(zhǔn)備階段 方案實(shí)施(shsh)階段監(jiān)控(jin kn)及再驗(yàn)證階段 清潔 SOP 制訂 培訓(xùn) 設(shè)備 取樣點(diǎn)選擇 表面積計(jì)算 確定待檢測(cè)物與合格標(biāo)準(zhǔn) 選定參照物 清潔劑的殘留 驗(yàn)證方案 制訂 培訓(xùn) 化驗(yàn)方法 方法開發(fā) 驗(yàn)證 方案執(zhí)行 清潔 取樣 化驗(yàn) 合格 ？ 驗(yàn)證報(bào)告 原因分析 日常監(jiān)控 再驗(yàn)證 變更管理 否 是 否 是 是 第十七頁，共一百零三頁。 手工清洗手工清洗 由操作人員拆

14、洗、擦洗或用高壓水槍清洗由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗 自動(dòng)自動(dòng)(zdng)清洗清洗 由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶干燥功由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶干燥功能能 半自動(dòng)清洗半自動(dòng)清洗 以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程第十八頁，共一百零三頁。 制定制定SOP - 驗(yàn)證的先決條件驗(yàn)證的先決條件 參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，以期每個(gè)操作人員一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，以期每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式都能以可重復(fù)的方式(fngsh)對(duì)其清洗，并獲對(duì)其清洗，并獲得相同的清潔效果。得相同的清潔效果。第十九頁，共一

15、百零三頁。 清潔規(guī)程的要點(diǎn)清潔規(guī)程的要點(diǎn) 1、拆卸、拆卸(chixi)方法方法2、預(yù)洗、預(yù)洗/檢查要求檢查要求3、 清洗（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍）清洗（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍） 4 、淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定、淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時(shí)間）的時(shí)間） 第二十頁，共一百零三頁。清潔規(guī)程的要點(diǎn)清潔規(guī)程的要點(diǎn) 5、裝配：按說明書、示意圖要求裝配、裝配：按說明書、示意圖要求裝配6、干燥：明確方式和參數(shù)、干燥：明確方式和參數(shù) 7、檢查、檢查(jinch)：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢 8、貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)、貯存：保持設(shè)備及

16、系統(tǒng)清潔完好狀態(tài) 的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。存放時(shí)間。第二十一頁，共一百零三頁。取樣方法驗(yàn)證取樣方法驗(yàn)證(ynzhng)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證第二十二頁，共一百零三頁。取樣過程需經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實(shí)際情況確定）不低于70，多次取樣回收率的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20。棉簽取樣過程的驗(yàn)證實(shí)際上是對(duì)取樣棉簽、溶劑的選擇(xunz)、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出(萃取)過程的全面考察。 第二十三頁，共一百零三頁。驗(yàn)

17、證方法如下： 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平 整光潔的316L不銹鋼板； 在鋼板上劃出100mm100mm 的區(qū)域； 將5倍限度量的待檢測(cè)物溶液，定量裝入校驗(yàn) 的微量注射器； 將其溶液盡量均勻地涂布在100mm100mm 的區(qū)域內(nèi)； 自然干燥或用電吹風(fēng)溫和(wnh)地吹干不銹鋼板； 用選定的擦拭溶劑潤(rùn)濕擦拭棉簽，按下圖所 示進(jìn)行擦拭取樣； 重復(fù)以上規(guī)程3次；第二十四頁，共一百零三頁。將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑5ml5ml，超聲；，超聲； 用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法(fngf)(fngf)檢驗(yàn)，計(jì)算回收率和回收率的檢驗(yàn)，計(jì)算

18、回收率和回收率的RSDRSD。下圖為棉簽插試取樣方法：下圖為棉簽插試取樣方法：第一步第二步第二十五頁，共一百零三頁。l通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗(yàn)證；定量檢查應(yīng)做回收率驗(yàn)證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析(fnx)物確定回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%。l 淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對(duì)最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗(yàn)樣品和化學(xué)檢驗(yàn)樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)的水樣。l 淋洗法樣品可對(duì)沖洗液直接檢測(cè)也可對(duì)沖洗液做稀釋后檢測(cè)；無論直接檢測(cè)還是稀釋檢測(cè)都應(yīng)在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏

19、色差異和異物存在；如果有上述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。第二十六頁，共一百零三頁。 通常設(shè)備的取樣清潔驗(yàn)證中如何確定合適取樣方法和取樣點(diǎn)是驗(yàn)證方案的關(guān)鍵內(nèi)容之一，必須由合適的理由來確認(rèn)取樣點(diǎn)，此取樣點(diǎn)應(yīng)能夠(nnggu)代表設(shè)備的“最臟點(diǎn)”。（1） 取樣方法的確認(rèn) 方法分為棉簽直接表面擦拭、淋洗液沖洗和安慰劑取樣。 擦拭取樣的優(yōu)點(diǎn)是能對(duì)最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平評(píng)價(jià)整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過選擇適當(dāng)?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過程中未溶解的，已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來。檢驗(yàn)的結(jié)果能直接反映出各取樣點(diǎn)的清潔狀況。 第二十

20、七頁，共一百零三頁。l擦拭取樣的缺點(diǎn)是很多情況下須拆卸設(shè)備后方能接觸到取樣部位，對(duì)取樣工具(gngj)、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求，總的來說比較復(fù)雜。l 淋洗取樣法為大面積取樣方法，其優(yōu)點(diǎn)是取樣面大，對(duì)不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面，尤其適用于設(shè)備表面平坦、管道多且長(zhǎng)的的生產(chǎn)設(shè)備。l 淋洗水樣品的缺點(diǎn)是溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而有效溶解殘留物時(shí)，或者殘留物不溶于水或“干結(jié)”在設(shè)備表面時(shí)，淋洗水就難以反映真實(shí)的情況。l 必須由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行取樣，并且必須按照批準(zhǔn)的測(cè)試方案進(jìn)行。執(zhí)行取樣的人員同執(zhí)行清潔操作的人員不

21、能為同一人。第二十八頁，共一百零三頁。安慰劑取樣（Placebo method）方法也稱模擬法取樣。l 設(shè)備清潔(qngji)干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模擬物料處理，然后取一部份進(jìn)行測(cè)試。l法規(guī)部門強(qiáng)力不推薦使用此法，原因如下：l 無人能確保殘留均勻地遺留在設(shè)備整個(gè)表面；l 較大顆粒的殘留不能均勻地分散到模擬物料中。第二十九頁，共一百零三頁。（2） 取樣點(diǎn)的確認(rèn) 通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面，因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為(zuwi)取樣點(diǎn)。這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對(duì)清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，例如料斗的底部、槳拌槳槳葉底部和閥門的周圍。 如果進(jìn)行微生物取樣，取樣計(jì)劃應(yīng)包括微生物的可能

22、最差區(qū)域，例如：較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學(xué)取樣應(yīng)在不同區(qū)域進(jìn)行，測(cè)試方案中應(yīng)包括設(shè)備及其取樣點(diǎn)的描述或圖表。 第三十頁，共一百零三頁。 通常清洗分析方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗(yàn)證的參數(shù)也不相同。（1）回收率 回收率的分析方法驗(yàn)證已在取樣方法的驗(yàn)證中詳細(xì)描述， 不在此贅述。（2）精密度 精密度系指在規(guī)定的條件下，從同一個(gè)均勻樣品中，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果(ji gu)之間的接近程度。通常用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)來表示。定量檢查的RSD%應(yīng)不大于10%。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度實(shí)驗(yàn)；第三十一頁，共一百零三頁。（3） 線性/范圍 線性系指

23、在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)定結(jié)果(ji gu)與試樣中被測(cè)物濃度呈正比關(guān)系的程度。 范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測(cè)試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 定量檢查應(yīng)至少測(cè)試5個(gè)濃度范圍并且包含清潔的最低限和最高限度，線性的相關(guān)系數(shù)應(yīng)不低于0.98 ；濃度范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的50150。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查時(shí)不需做線性/范圍驗(yàn)證。第三十二頁，共一百零三頁。（4）檢測(cè)限和定量限 檢測(cè)限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣(sh yn)中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最小量；定量限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣(sh yn)中被測(cè)物能被準(zhǔn)確測(cè)定的最小量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度。 淋洗法和棉簽法用于限

24、度檢查只需做檢測(cè)限實(shí)驗(yàn)。 通常檢測(cè)限是指信噪比為3:1時(shí)被分析物的濃度，定量限是指信噪比為10:1時(shí)被分析物的濃度。第三十三頁，共一百零三頁。（5）專屬性 專屬性系指在其他成分(如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等)存在下，分析方法能準(zhǔn)確測(cè)出被測(cè)物的特性。 評(píng)價(jià)空白溶劑、分析系統(tǒng)、棉簽本身是否有干擾； 通常采用的驗(yàn)證方法為：進(jìn)針空白溶劑評(píng)價(jià)溶劑干擾、進(jìn)樣量為0評(píng)價(jià)系統(tǒng)干擾、進(jìn)針棉簽浸泡(jnpo)的溶劑評(píng)價(jià)棉簽干擾。 （6）樣品溶液穩(wěn)定性 通常樣品室溫或5冰箱冷藏放置24-72小時(shí)，測(cè)定結(jié)果應(yīng)不低于初始值的90%。第三十四頁，共一百零三頁。（7 7）系統(tǒng)適用性）系統(tǒng)適用性 定量檢查測(cè)定定量檢查測(cè)定(c

25、dng)(cdng)時(shí)，時(shí)， 應(yīng)制備應(yīng)制備2 2份對(duì)照品，對(duì)照品一致性檢份對(duì)照品，對(duì)照品一致性檢查應(yīng)為不超過查應(yīng)為不超過5%5%；對(duì)照品的；對(duì)照品的RSD%RSD%不應(yīng)超過不應(yīng)超過10%10%。 （8 8）限度檢查時(shí)溶液的進(jìn)樣順序）限度檢查時(shí)溶液的進(jìn)樣順序 限度檢查測(cè)定時(shí)測(cè)定順序依次為空白溶劑、樣品、對(duì)照品。限度檢查測(cè)定時(shí)測(cè)定順序依次為空白溶劑、樣品、對(duì)照品。第三十五頁，共一百零三頁。限度檢查法定量檢查法專屬性精密度X線性/范圍X回收率檢測(cè)限和定量限檢測(cè)限驗(yàn)證*定量限驗(yàn)證*樣品溶液的穩(wěn)定性系統(tǒng)適應(yīng)性(一份標(biāo)準(zhǔn)品)(兩份標(biāo)準(zhǔn)品)檢查(jinch)方法參數(shù)(cnsh)第三十六頁，共一百零三頁。 驗(yàn)

26、證方案的關(guān)鍵點(diǎn)驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn) 1、選定清潔、選定清潔(qngji)的參照物（最難清潔的參照物（最難清潔(qngji)的物質(zhì)的物質(zhì)） 2、最難清潔部位和最難取樣部位、最難清潔部位和最難取樣部位 3、殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測(cè)方法、殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測(cè)方法 （合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法）（合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法）第三十七頁，共一百零三頁。v 確定最難清潔確定最難清潔(qngji)的物質(zhì)（參照物）的物質(zhì)（參照物） 藥品一般由活性成份藥品一般由活性成份 + 輔料組成輔料組成 單組份產(chǎn)品：組份單組份產(chǎn)品：組份 = 參照物參照物 多種成份：藥效最強(qiáng)、溶解度最差的成多種成份：藥效最強(qiáng)、溶解度最差的成 份可作為清

27、潔參照物份可作為清潔參照物 第三十八頁，共一百零三頁。 毒性 在清洗(qngx)溶劑中的溶解度 已知難于清洗，如對(duì)設(shè)備表面材質(zhì)有一定附著力 包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品 設(shè)備的生產(chǎn)量（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率也高） 清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應(yīng)視為標(biāo)記物第三十九頁，共一百零三頁。產(chǎn)品名稱毒性溶解性已知的清洗問題顏色香味與味道產(chǎn)量A10ug/cm3易溶無無10%B40ug/cm3溶解無無20%C50ug/cm3溶解無無50%D50ug/cm3微溶有有20%第四十頁，共一百零三頁。從活性成分(chng fn)的毒性來講，A的毒性最大，其他依次為B, C, D.從溶解性方面來講，

28、D產(chǎn)品屬于微溶。除產(chǎn)品D外其他均沒有已知的清洗問題。除產(chǎn)品D外，其他產(chǎn)品均沒有顏色及氣味的問題。基于上述理由產(chǎn)品A與D被確定為清洗驗(yàn)證的標(biāo)記產(chǎn)品。第四十一頁，共一百零三頁。強(qiáng)制項(xiàng)目：強(qiáng)制項(xiàng)目： API的水溶性的水溶性 劑型劑型 濃度濃度 清潔經(jīng)驗(yàn)清潔經(jīng)驗(yàn) 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝可選標(biāo)準(zhǔn)可選標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)備設(shè)備(shbi)使用結(jié)束之開始清潔之間的放置時(shí)間使用結(jié)束之開始清潔之間的放置時(shí)間 連續(xù)生產(chǎn)連續(xù)生產(chǎn)第四十二頁，共一百零三頁。v 確定最難清潔確定最難清潔(qngji)部位和取樣點(diǎn)部位和取樣點(diǎn) 清洗的方法清洗的方法 手工清洗：機(jī)械摩擦，效果較好手工清洗：機(jī)械摩擦，效果較好 一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有一般

29、沖洗：溶解、沖擊法去污，有 些部位不容易清潔。些部位不容易清潔。第四十三頁，共一百零三頁。 最難清潔的部位：最難清潔的部位： 死角死角 清潔劑不易接觸清潔劑不易接觸(jich)到的部位到的部位 壓力小、流速很低的部位壓力小、流速很低的部位 容易吸附殘留物的部位容易吸附殘留物的部位 注意點(diǎn)：取樣點(diǎn)應(yīng)包括最難清潔部位注意點(diǎn)：取樣點(diǎn)應(yīng)包括最難清潔部位第四十四頁，共一百零三頁。v 確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度）確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度） 根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備(shbi)和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定 科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)目茖W(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)?方法檢驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)

30、。方法檢驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。q 標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見參考資料）標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見參考資料） GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.doc 第四十五頁，共一百零三頁。backFDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated. It is impractical for FDA to do so due to the wide var

31、iation in equipment and products used throughout the bulk and finished dosage form industries. The firms rationale for the residue limits established should be logical based on the manufacturers knowledge of the materials involved and be practical, achievable, and verifiable第四十六頁，共一百零三頁?！癋DA不打算為清潔驗(yàn)證

32、設(shè)定一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)不打算為清潔驗(yàn)證設(shè)定一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。 那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)(shngchn)企業(yè)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)使用的設(shè)備和生產(chǎn)(shngchn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的。的?！?第四十七頁，共一百零三頁。 換言之換言之 企業(yè)應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，企業(yè)應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過適當(dāng)

33、的方制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度法檢驗(yàn)的限度(xind)標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)。 從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn) 第四十八頁，共一百零三頁。 Some limits that have been mentioned by industry representatives in the literature or in presentations include analytical detection levels such as 10 PPM, biological activity levels such as 1/1000 of

34、 the normal therapeutic dose, and organoleptic levels such as no visible residue.第四十九頁，共一百零三頁。目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)：目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)： 1. 分析方法客觀能達(dá)到的靈敏度，如濃度分析方法客觀能達(dá)到的靈敏度，如濃度(nngd)限限度度-10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治療劑量的生物活性的限度，治療劑量的1/1000 3. 以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。留物。第五十頁，共一百零三頁。 可見，清潔驗(yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)

35、準(zhǔn)是從三個(gè)方面來可見，清潔驗(yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面來確定的；確定的；v 檢測(cè)方法的靈敏度（檢測(cè)方法的靈敏度（10 ppm）v 藥品的生物活性（藥品的生物活性（1/1000）v 檢查的方便性及可行性。檢查的方便性及可行性。v 據(jù)報(bào)導(dǎo)據(jù)報(bào)導(dǎo)(bo do)， 人員對(duì)光滑的表面目檢能達(dá)到人員對(duì)光滑的表面目檢能達(dá)到 1 4g/cm2的水平。的水平。第五十一頁，共一百零三頁。v以濃度以濃度10mg/kg，即，即10 ppm為限度的合格為限度的合格(hg)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 營(yíng)養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清營(yíng)養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測(cè)方法靈敏度又比較高，往往以此作

36、為參照標(biāo)準(zhǔn)潔，檢測(cè)方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標(biāo)準(zhǔn) 采用此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，通?？捎米罱K水樣測(cè)定，但淋洗水樣應(yīng)經(jīng)采用此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，通常可用最終水樣測(cè)定，但淋洗水樣應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)循環(huán)回流。過適當(dāng)循環(huán)回流。第五十二頁，共一百零三頁。v以最低日治療劑量（以最低日治療劑量（MTDD）的）的1/1000為限度的合格為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)vMTDD = Minimum treatment daily dosage 一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算控制標(biāo)準(zhǔn)一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算控制標(biāo)準(zhǔn) 特殊品種特殊品種(pnzhng)有特殊要求，但有特殊要求，但FDA及國家藥監(jiān)局沒及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。有具體規(guī)定。第五十

37、三頁，共一百零三頁。有人認(rèn)為，有人認(rèn)為，1/1000標(biāo)準(zhǔn)的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。以內(nèi)；這是一種誤解。制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點(diǎn)是用藥安全，制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點(diǎn)是用藥安全， 1/1000只是計(jì)算的基礎(chǔ)，實(shí)際控只是計(jì)算的基礎(chǔ)，實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)與二個(gè)藥品的使用劑量制標(biāo)準(zhǔn)與二個(gè)藥品的使用劑量(jling)、下一批產(chǎn)品的批量及二個(gè)產(chǎn)、下一批產(chǎn)品的批量及二個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)共享的接觸面積等因素有關(guān)。本文將用示例進(jìn)行討論。品生產(chǎn)時(shí)共享的接觸面積等因素有關(guān)。本文將用示例進(jìn)行討論。第五十四頁，共一百零三頁。Aspirin/Bamyl

38、 巴米爾巴米爾阿斯匹林泡騰片阿斯匹林泡騰片解熱、鎮(zhèn)痛、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕、抗炎、抗風(fēng)濕、抑制抑制(yzh)血小斑聚集血小斑聚集包裝：包裝：0.5g 10片片/盒盒成人用量成人用量 解熱鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛一次一次0.5g，一日，一日0.5-2.0g1-4片片Betaloc 倍他樂克倍他樂克酒石酸美托洛爾片酒石酸美托洛爾片降壓降壓(jin y)、也是治療心絞、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物痛、心肌梗死的藥物包裝：包裝：50mg 10片片/盒盒成人用量成人用量 降壓降壓 100-200mg 2-4片片如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就成了不安全因素第五

39、十五頁，共一百零三頁。大中B小劑量中等劑量最大劑量大中ABetaloc-降血壓Aspirin-退熱小劑量中等劑量最大劑量MTDD0.1%殘留控制目標(biāo)：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用生產(chǎn)中，二個(gè)產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度(xind)要計(jì)算殘留(cnli)第五十六頁，共一百零三頁。Betaloc-降壓Aspirin-退熱備注有關(guān)參數(shù)每日使用 2-4片每片50mg最低日治療劑量為2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用劑量0.5g x 4片 = 2g最低日治療劑量的1/1000，指A產(chǎn)品最大日制劑量時(shí)，允許B的殘存量2片50mg 2片0.1%=100mg 1/1000 =0.1mg 4片 0.5g

40、x 4片 = 2g=2000mg A應(yīng)控制B的殘留：2g中不得超過0.1mg 即5 0.1%50 ppm說明：1. Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量50mg。 2. Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為2g。清潔(qngji)的目的：是保證在服退熱藥時(shí)，不出現(xiàn)Betaloc的降壓作用。第五十七頁，共一百零三頁。計(jì)算得50 ppmAspirin 批量為100kg時(shí)，Betaloc總量：100kg 0.1mg2000mg = 5g條件同上，如設(shè)備接觸表面積為5m2,5g 5m2 = 5000mg 50 000cm2= 5mg/50cm2=2.5mg/25cm2這樣就得到了清潔驗(yàn)證

41、的實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)如設(shè)備不是淋洗方式清潔的，通常不采用淋洗水殘留濃度控制標(biāo)準(zhǔn)注：一般(ybn)的表面樣均是25cm2第五十八頁，共一百零三頁。簡(jiǎn)便簡(jiǎn)便(jinbin)計(jì)算方法計(jì)算方法 1 ：L1 人體最大可允許的殘留量人體最大可允許的殘留量 方法方法1：L1=NOEL 活性物質(zhì)對(duì)人體無顯著影響水平值活性物質(zhì)對(duì)人體無顯著影響水平值方法方法2： 日治療劑量（日治療劑量（TD）乘以安全）乘以安全(nqun)因子（因子（SF） L1 = TD*SF 外用產(chǎn)品外用產(chǎn)品 ：SF=1/101/100 口服產(chǎn)品：口服產(chǎn)品：SF=1/1001/1000 新的化學(xué)物質(zhì)新的化學(xué)物質(zhì)/無菌產(chǎn)品：無菌產(chǎn)品：SF=1/100

42、01/10000第五十九頁，共一百零三頁。計(jì)算方法計(jì)算方法L2 最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品(chnpn)的殘留物總量的殘留物總量 L2= L1*（LDR） =BS LDR=BS（產(chǎn)品組中批量）（產(chǎn)品組中批量）/HDD（最大日服用劑量）（最大日服用劑量）的最小值的最小值 第六十頁，共一百零三頁。 L3 取樣棉簽中所允許的最大殘留量取樣棉簽中所允許的最大殘留量 SS 取樣面積取樣面積(min j)，一般區(qū)，一般區(qū)100cm2 SES 產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長(zhǎng)設(shè)備鏈的內(nèi)表面積產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長(zhǎng)設(shè)備鏈的內(nèi)表面積 SR 取樣效率取樣效率 驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)60%,在計(jì)算時(shí)可

43、接受在計(jì)算時(shí)可接受限度取樣效率采用限度取樣效率采用50% L 3=L2 *（SS/SES）*SR第六十一頁，共一百零三頁。棉簽取樣可接受棉簽取樣可接受(jishu)限度限度L3 （L1*（LDR）*SS*SR = SES第六十二頁，共一百零三頁。清潔標(biāo)準(zhǔn)清潔標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)中的微生物限度中的微生物限度back 實(shí)施驗(yàn)證時(shí)，非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施驗(yàn)證時(shí)，非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)(qy)還采用以下微還采用以下微生物污染限度生物污染限度 表面樣：表面樣：50CFU/棉簽棉簽 水樣：水樣：25CFU/ml （最終淋洗水）（最終淋洗水） 無菌制劑的標(biāo)準(zhǔn)則可參照無菌制劑的標(biāo)準(zhǔn)則可參照USP中有關(guān)潔凈區(qū)控制中

44、有關(guān)潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂第六十三頁，共一百零三頁。1.概述概述(i sh) 闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法2.驗(yàn)證人員驗(yàn)證人員3.文件：文件：設(shè)備清潔設(shè)備清潔SOP清潔程序（二個(gè)可能寫在一起）清潔程序（二個(gè)可能寫在一起）取樣方法取樣方法分析方法分析方法第六十四頁，共一百零三頁。確定確定(qudng)殘留參照物殘留參照物確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度）確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度） 取樣要求（取樣點(diǎn)位置、編號(hào)、數(shù)量等）取樣要求（取樣點(diǎn)位置、編號(hào)、數(shù)量等）驗(yàn)證結(jié)果及綜合評(píng)估驗(yàn)證結(jié)果及綜合評(píng)估監(jiān)控及再驗(yàn)證監(jiān)控及再驗(yàn)證bac

45、k第六十五頁，共一百零三頁。v 取樣方法取樣方法(fngf)應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點(diǎn)應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點(diǎn) 的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定v 必要時(shí)可采用幾種不同的取樣方法，使必要時(shí)可采用幾種不同的取樣方法，使 樣品有更好的代表性樣品有更好的代表性v 取樣方法應(yīng)是實(shí)用的、易培訓(xùn)的，否則取樣方法應(yīng)是實(shí)用的、易培訓(xùn)的，否則 清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控第六十六頁，共一百零三頁。取樣方法取樣方法(fngf)v最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）配制罐）v擦拭法取樣（如濕法制粒機(jī)）擦拭法取樣（如濕法制粒機(jī)）第六十七頁，共一百零

46、三頁。第六十八頁，共一百零三頁。v檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法(fngf)(fngf)對(duì)于分析物應(yīng)有足夠的專屬性和對(duì)于分析物應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度靈敏度v選擇實(shí)驗(yàn)室最常使用的檢驗(yàn)方法選擇實(shí)驗(yàn)室最常使用的檢驗(yàn)方法v檢驗(yàn)方法和取樣方法必須經(jīng)過驗(yàn)證檢驗(yàn)方法和取樣方法必須經(jīng)過驗(yàn)證 合適的取樣方法合適的取樣方法 經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法第六十九頁，共一百零三頁。取樣方法驗(yàn)證取樣方法驗(yàn)證 通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。和重現(xiàn)性。 要求：包括取樣和檢驗(yàn)要求：包括取樣和檢驗(yàn)(jinyn)方法因素在方法因素在內(nèi)的綜合回收率一般不低于內(nèi)的綜合回收率一般不低于50。第七

47、十頁，共一百零三頁。檢驗(yàn)方法驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 專屬性、靈敏度、檢測(cè)限、精密度、線性范專屬性、靈敏度、檢測(cè)限、精密度、線性范圍、回收率試驗(yàn)圍、回收率試驗(yàn) 一般要求一般要求(yoqi)線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的 50至至150；代表精密度的；代表精密度的RSD10第七十一頁，共一百零三頁。檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法HPLC或類似或類似靈敏方法靈敏方法：計(jì)算每：計(jì)算每ml淋淋洗洗水水中最大允許中最大允許(ynx)殘留量或每棉簽最大允許殘留量或每棉簽最大允許(ynx)殘留量殘留量紫外分析法：紫外分析法：如如以以淋淋洗水為空白作對(duì)照洗水為空白作對(duì)照 標(biāo)標(biāo) 準(zhǔn)：紫外分析準(zhǔn)：紫外分析0.03

48、 abs 波長(zhǎng)范圍：波長(zhǎng)范圍：210360nm.第七十二頁，共一百零三頁。v設(shè)備清潔驗(yàn)證是指從目檢、化學(xué)和微生物設(shè)備清潔驗(yàn)證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度角度(jiod)試驗(yàn)并證明設(shè)備按規(guī)定的試驗(yàn)并證明設(shè)備按規(guī)定的 SOP 清清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)時(shí)，上批產(chǎn)品及清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)時(shí)，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。洗過程所帶來的污染符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。v清潔驗(yàn)證需作清潔驗(yàn)證需作3批。批。第七十三頁，共一百零三頁。 前一品種最小日劑量（殘留的影響）前一品種最小日劑量（殘留的影響）后續(xù)產(chǎn)品后續(xù)產(chǎn)品(chnpn)的最大日劑量（安全性考慮的最大日劑量（安全性考慮）后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險(xiǎn)）

49、后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險(xiǎn)）最大共享面積（殘留風(fēng)險(xiǎn)）最大共享面積（殘留風(fēng)險(xiǎn)）有多種后續(xù)產(chǎn)品時(shí)，最好采用通用的清潔方法，以簡(jiǎn)化操作和管理(gunl)，應(yīng)考慮因素：back第七十四頁，共一百零三頁。產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg第七十五頁，共一百零三頁。ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗(qngx)前產(chǎn)品清洗(qngx)后產(chǎn)品第七十六頁，共一百零三頁。產(chǎn)品之間公用產(chǎn)品之間公用(gngyng)設(shè)備表面

50、積設(shè)備表面積產(chǎn)品名稱公用面積A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2第七十七頁，共一百零三頁。 按擦拭面積為按擦拭面積為100cm2，計(jì)算每個(gè)棉簽的殘留，計(jì)算每個(gè)棉簽的殘留(cnli)限度限度ABCA目視潔凈150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/cm2目視潔凈667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2目視潔凈清洗(qngx)前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品第七十八頁，共一百零三頁。變更變更(bingng)(bingng)控制控制 引入新產(chǎn)品或取消現(xiàn)有產(chǎn)品引入新產(chǎn)品或取消現(xiàn)有產(chǎn)品( (可能影響矩陣可能影響矩陣) )；設(shè)

51、備、生產(chǎn)工藝或清洗規(guī)程的變更；設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清洗規(guī)程的變更；潔凈潔凈/ /污染設(shè)備保留時(shí)間的變更；污染設(shè)備保留時(shí)間的變更；清洗劑的變更；清洗劑的變更；產(chǎn)品處方的變更；產(chǎn)品處方的變更；第七十九頁，共一百零三頁。l 在清洗驗(yàn)證完成之后，清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進(jìn)行日常的監(jiān)控。l 關(guān)于產(chǎn)品、設(shè)備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對(duì)變更對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響進(jìn)行評(píng)估。l 評(píng)估清洗驗(yàn)證是否持續(xù)地符合企業(yè)及法規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)（某些更新的要求）l 對(duì)清洗驗(yàn)證的回顧進(jìn)行書面記錄以確認(rèn)清洗操作仍然處于驗(yàn)證的狀態(tài)l 清洗驗(yàn)證回顧的頻率由各個(gè)企業(yè)自主決定（一般的回顧頻率為最多1年)第八十頁，共一百零三

52、頁。 實(shí)施清潔驗(yàn)證條件實(shí)施清潔驗(yàn)證條件 清潔程序已被批準(zhǔn)清潔程序已被批準(zhǔn)(p zhn) 清潔驗(yàn)證草案已完成清潔驗(yàn)證草案已完成 執(zhí)行清潔驗(yàn)證的設(shè)備已驗(yàn)證執(zhí)行清潔驗(yàn)證的設(shè)備已驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證所用的化學(xué)方法已驗(yàn)證清潔驗(yàn)證所用的化學(xué)方法已驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證所用的微生物方法已驗(yàn)證或確認(rèn)清潔驗(yàn)證所用的微生物方法已驗(yàn)證或確認(rèn)第八十一頁，共一百零三頁。 分組原則分組原則 設(shè)備分組設(shè)備分組 針對(duì)某一產(chǎn)品針對(duì)某一產(chǎn)品(chnpn)做清潔驗(yàn)證時(shí)，設(shè)計(jì)及做清潔驗(yàn)證時(shí)，設(shè)計(jì)及功能相近的設(shè)備可以適功能相近的設(shè)備可以適當(dāng)分組當(dāng)分組 需要制定分組原則需要制定分組原則 產(chǎn)品分組產(chǎn)品分組 對(duì)于任一設(shè)備對(duì)于任一設(shè)備(shbi)，列出與其

53、接觸的的藥列出與其接觸的的藥品清單品清單第八十二頁，共一百零三頁。驗(yàn)證產(chǎn)品的選擇驗(yàn)證產(chǎn)品的選擇 確定基于相同清潔驗(yàn)證程序?qū)τ诘漠a(chǎn)品組中最難清潔的產(chǎn)品作確定基于相同清潔驗(yàn)證程序?qū)τ诘漠a(chǎn)品組中最難清潔的產(chǎn)品作為驗(yàn)證產(chǎn)品為驗(yàn)證產(chǎn)品 評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)(pngji)基準(zhǔn)：基準(zhǔn)： 劑型劑型 產(chǎn)品本身產(chǎn)品本身 工藝過程因素工藝過程因素 設(shè)備因素設(shè)備因素第八十三頁，共一百零三頁。 次數(shù)次數(shù) 對(duì)于最差情況產(chǎn)品須進(jìn)行對(duì)于最差情況產(chǎn)品須進(jìn)行3次成功的驗(yàn)證次成功的驗(yàn)證 如果出現(xiàn)一個(gè)產(chǎn)品組中有二個(gè)或多個(gè)最差條如果出現(xiàn)一個(gè)產(chǎn)品組中有二個(gè)或多個(gè)最差條件情況產(chǎn)品，一般需要每個(gè)最差情況產(chǎn)品至件情況產(chǎn)品，一般需要每個(gè)最差情況產(chǎn)品至少少(

54、zhsho)做做2次成功的驗(yàn)證次成功的驗(yàn)證 當(dāng)引入產(chǎn)品、增加新設(shè)備、設(shè)備發(fā)生重大變當(dāng)引入產(chǎn)品、增加新設(shè)備、設(shè)備發(fā)生重大變更或產(chǎn)品批量發(fā)生改變時(shí)，需根據(jù)評(píng)估結(jié)果更或產(chǎn)品批量發(fā)生改變時(shí)，需根據(jù)評(píng)估結(jié)果重新進(jìn)行重新進(jìn)行1-3次驗(yàn)證。次驗(yàn)證。第八十四頁，共一百零三頁。 取樣取樣 取樣要求的相關(guān)文件復(fù)核取樣要求的相關(guān)文件復(fù)核 取樣人員資質(zhì)取樣人員資質(zhì) 取樣器具取樣器具 沖洗沖洗(chngx)溶劑、溶劑、 取樣方法取樣方法 取樣量取樣量 樣品容器樣品容器 取樣過程防護(hù)取樣過程防護(hù) 樣品標(biāo)示樣品標(biāo)示取樣日志第八十五頁，共一百零三頁。 取樣點(diǎn)的選擇取樣點(diǎn)的選擇 取樣點(diǎn)的代表性取樣點(diǎn)的代表性 設(shè)備結(jié)構(gòu)設(shè)備結(jié)構(gòu)

55、經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 擦拭試驗(yàn)擦拭試驗(yàn) 供應(yīng)商提供的信息供應(yīng)商提供的信息 歷史數(shù)據(jù)歷史數(shù)據(jù) 研發(fā)數(shù)據(jù)研發(fā)數(shù)據(jù) 取樣點(diǎn)一般取樣點(diǎn)一般(ybn)多于多于2點(diǎn)點(diǎn) 取樣點(diǎn)的標(biāo)注取樣點(diǎn)的標(biāo)注 圖示圖示 文字文字(wnz) 注明材質(zhì)注明材質(zhì)第八十六頁，共一百零三頁。 取樣過程取樣過程 目檢目檢 在在TOC檢測(cè)前進(jìn)行目檢檢測(cè)前進(jìn)行目檢 TOC取樣取樣 執(zhí)行最后一步，取執(zhí)行最后一步，取TOC，確定水溶性有機(jī)物質(zhì)及清洗劑的殘留水平，確定水溶性有機(jī)物質(zhì)及清洗劑的殘留水平。 同時(shí)取空白水樣同時(shí)取空白水樣 微生物取樣微生物取樣 避免避免(bmin)可能的風(fēng)險(xiǎn)控制可能的風(fēng)險(xiǎn)控制第八十七頁，共一百零三頁。 化學(xué)取樣化學(xué)取樣 直接取樣

56、直接取樣 棉簽取樣棉簽取樣 間接間接(jin ji)取樣取樣 沖洗溶劑取樣沖洗溶劑取樣 沖洗溶劑以測(cè)定藥物活性成分和可溶性洗滌劑的殘留沖洗溶劑以測(cè)定藥物活性成分和可溶性洗滌劑的殘留 沖洗溶劑按沖洗溶劑按1ml/cm2 驗(yàn)證草案中是否有相關(guān)藥物活性成分檢測(cè)驗(yàn)證草案中是否有相關(guān)藥物活性成分檢測(cè)SOP編號(hào)與驗(yàn)證報(bào)告編號(hào)與驗(yàn)證報(bào)告編號(hào)編號(hào)第八十八頁，共一百零三頁。 取樣順序取樣順序 取樣在該設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)192小時(shí)并帶料放置72小時(shí)后進(jìn)行，由固體包裝值班長(zhǎng)通知驗(yàn)證協(xié)調(diào)員設(shè)備停機(jī)時(shí)間生產(chǎn)停止 帶料放置72小時(shí)清洗（TIG洗滌劑） (TOC沖洗(chngx)水取樣) 沖洗并烘干 ( 目檢并取微生物棉簽樣)

57、(取化學(xué)棉簽樣) 沖洗并烘干設(shè)備放置72小時(shí) ( 目檢并取微生物棉簽樣) 沖洗并烘干開始生產(chǎn)使用該模具再次生產(chǎn)的產(chǎn)品將在本次化學(xué)和微生物檢驗(yàn)結(jié)果合格后釋放第八十九頁，共一百零三頁?？山邮芟薅瓤山邮芟薅?微生物檢測(cè)限度微生物檢測(cè)限度 固體制劑，可以評(píng)估微生物取樣的必要性固體制劑，可以評(píng)估微生物取樣的必要性 微生物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)可以依據(jù)微生物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)可以依據(jù)(yj)生產(chǎn)環(huán)境、微生物在產(chǎn)品中生長(zhǎng)繁殖生產(chǎn)環(huán)境、微生物在產(chǎn)品中生長(zhǎng)繁殖的潛在性和對(duì)產(chǎn)品的危害程度進(jìn)行評(píng)價(jià)的潛在性和對(duì)產(chǎn)品的危害程度進(jìn)行評(píng)價(jià) 通常的標(biāo)準(zhǔn)（通常的標(biāo)準(zhǔn)（ 棉簽取樣或棉簽取樣或Rodac）非無菌固體制劑 100CFU /25 cm2 外用

58、和液體制劑 25 CFU/25cm2 微生物結(jié)果超標(biāo)，需進(jìn)行微生物結(jié)果超標(biāo)，需進(jìn)行ID鑒別，不得有不可少菌屬鑒別，不得有不可少菌屬第九十頁，共一百零三頁。 可接受限度可接受限度 目檢限度目檢限度 與產(chǎn)品接觸的表面無可見殘留物與產(chǎn)品接觸的表面無可見殘留物 設(shè)備必須干燥設(shè)備必須干燥(gnzo) 如設(shè)備有冷凝水，需對(duì)冷凝水進(jìn)行微生物檢測(cè)如設(shè)備有冷凝水，需對(duì)冷凝水進(jìn)行微生物檢測(cè) 總有機(jī)碳限度總有機(jī)碳限度 10ppm第九十一頁，共一百零三頁?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)可接受標(biāo)準(zhǔn)棉簽取樣可接受限度棉簽取樣可接受限度有活性成分是，應(yīng)分別設(shè)定限度有活性成分是，應(yīng)分別設(shè)定限度 限度的設(shè)定需考慮產(chǎn)品、潛在的殘留可能進(jìn)入使用同一設(shè)

59、備生產(chǎn)的產(chǎn)品中，產(chǎn)限度的設(shè)定需考慮產(chǎn)品、潛在的殘留可能進(jìn)入使用同一設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品中，產(chǎn)品的殘留將在產(chǎn)品中被稀釋品的殘留將在產(chǎn)品中被稀釋L1：人體最大可允許的殘留量：人體最大可允許的殘留量L2: 最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品的殘留總量以及稀釋因子最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品的殘留總量以及稀釋因子L3：取樣棉簽中所允許的最大殘留量已經(jīng)殘留回收率：取樣棉簽中所允許的最大殘留量已經(jīng)殘留回收率 生產(chǎn)設(shè)備的的清潔過程能力生產(chǎn)設(shè)備的的清潔過程能力最難清潔區(qū)域設(shè)備清潔能力的歷史狀況(zhungkung)分析方法的檢查限度（理論上應(yīng)大于檢測(cè)限度的1 log）應(yīng)低于目檢限度通常標(biāo)準(zhǔn)為通常標(biāo)準(zhǔn)為100 ug / 100 cm2

60、,如果如果L3 100ug / 100 cm2時(shí)，采用時(shí)，采用100 ug/ 100 cm2 作為作為可接受標(biāo)準(zhǔn)可接受標(biāo)準(zhǔn)第九十二頁，共一百零三頁。 可接受標(biāo)準(zhǔn)可接受標(biāo)準(zhǔn) 沖洗水取樣標(biāo)準(zhǔn)沖洗水取樣標(biāo)準(zhǔn) 同標(biāo)簽一樣進(jìn)行計(jì)算同標(biāo)簽一樣進(jìn)行計(jì)算 L3= L2*(SS/SES)*SR/V SS 沖洗溶劑所沖洗的面積沖洗溶劑所沖洗的面積(min j) V 沖洗溶劑體積沖洗溶劑體積 10ug / ml第九十三頁，共一百零三頁。HPLC未知峰調(diào)查未知峰調(diào)查 采用采用HPLC分析時(shí)，如有未知峰時(shí)，需進(jìn)行調(diào)查分析時(shí)，如有未知峰時(shí)，需進(jìn)行調(diào)查 必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行鑒別必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行鑒別調(diào)查時(shí)需考慮的因素調(diào)查時(shí)需考慮的因素