從KEYNOTE系列研究看K藥發(fā)展之路.docx

1、從KEYNOTE系列研究看K藥發(fā)展之路Pembrolizumab（帕博利珠單抗），商品名為Keytruda（可瑞達(dá)），俗稱(chēng)K藥, 截止目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)其用于包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺 癌、尿路上皮癌等在內(nèi)的17個(gè)癌種/不限癌種的治療，不限癌種即不按照腫瘤組織來(lái) 源，而依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，是首個(gè)真正意義上的廣譜抗癌藥。目 前FDA已批準(zhǔn)K藥用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（MSI-H/dMMR）與高 組織腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H ） Z10個(gè)突變/Mb兩個(gè)不限癌種適應(yīng)證。中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA ）已經(jīng)批準(zhǔn)包括黑色素瘤、EGFRALK基因突

2、變陰性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、PD-L1表達(dá)21%且EGFRALK基因突變陰性的非小細(xì) 胞肺癌、轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌5個(gè)適應(yīng)癥。藥物的命運(yùn)往往與臨床實(shí)驗(yàn)緊密聯(lián)系，一個(gè)適應(yīng)癥的獲批往往需要多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn) 數(shù)據(jù)的支持，現(xiàn)在就讓我們回顧K藥研發(fā)過(guò)程中那些重要的臨床試驗(yàn)-KEYNOTE系 列研究。KEYNOTE系列研究前后承接，層層推進(jìn)，不僅擴(kuò)展了 K藥的應(yīng)用范圍，同 時(shí)也推進(jìn)了免疫治療的發(fā)展。一、KEYNOTE201 :拉開(kāi)K藥研究的大幕KEYNOTE-OO1研究為多隊(duì)列I期擴(kuò)大臨床研究，旨在評(píng)估K藥治療晚期腫瘤的有 效性和安全性，劑量包括2mg/kg、10mg/kg ,多瘤種，各

3、線(xiàn)，以及無(wú)生物標(biāo)志物區(qū) 分的全體人群。KEYNOTE001為K藥研究奠定了基礎(chǔ)，初步確立了 K藥的使用方法和劑量，奠定了 PD-L1的檢測(cè)方法和cut-off值，同時(shí)也探索了 PD-L1表達(dá)對(duì)免疫信息河 record 1 of 2 for KEYNOTEOOIPrevious Sk>3y | Return told | NedStufly.Study of Pembrolizumab (MK-3476) in Participants With Progressive Locally Advanced or MeUstatic Carcinoma. Melanoma, or Non-sm

4、all Cell Lung Carcinoma (P07990iWK-3475X)01/KEYNOTE-001»(KEYNOTE-001)Oncarrnats g winner MCT01295627Rtovfemnt Stotw Contend fHtRofd: Fttxuar/ 15 2011 R*wt*FHl P»Wd D«5b*< 13 2019 isUMpdate Polled D««nbe< 1) 201$me MTWy ana wwrtc 吟W«y B f sUKJy & me r«ponM

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11、 r»o0 Z N$CkC tnd Zl rrtMOfcnrwb wil二、查詢(xún)FDA針對(duì)特定癌種批準(zhǔn)了哪些藥物進(jìn)入以下NCI （美國(guó)國(guó)家癌癥研究所）網(wǎng)站，選擇特定癌種進(jìn)行查看/about-cancer/treatment/drugs/cancer-typefTTft NATIONAL CANCCft INSTITUTfDrugs Approved for Different Types of Cancer， *M0jX *AM»"，. " .W6trn“»，偵，C>wfw »M<

12、0Wt« CMC*三，查找FDA批準(zhǔn)某種藥物適應(yīng)癥情況進(jìn)入美國(guó) FDA 網(wǎng)站 /scripts/cder/daf/® 索你想了解的 藥物名稱(chēng)（商品名與化學(xué)名均可以），如果搜索K藥,可以使用Pembrolizumab （化學(xué) 名）或Keytruda （商品名）進(jìn)行檢索。DrugsFDA: FDA-Approved Drugsf SMARf * TW I bt UNKEON MN IT CMAJl a MINTHo<n« | Previous Pa”Biologic UctnM Application （

13、BLA）: 125514Company: MERCK SHARP DOMK Mcdicabon Gude Summary RevrwProducts on BLA 125514CSV Exg PrintDrug NameACM mgredMMs W*ng0） Dosag# FomVRoute MviMng StatusKEYTRUOAPM8R（XI；U«MB5CMGPOWDIR. FOR IMJECnOH SOLUTION. LYOPHILIrtO POWDERPrecrvOonNoneShcming 1 >o 1 of 1 entnesApproval Me（t） and H

14、tsto（y. uw uetls. R«vi«wt for BLA 129014Original Approvals or Tentative ApprovalsCSV Excel PnntAction dub . I SubnusstonAction lype | Submission CUssiftcaoonRwww Pnonty; Orphan StatusLettao. Reviews. UMs. Patient Pjdue ms«tNotesOrigirwil Approvals or Ttntativ* ApprovalsCSV Excel PnrMS

15、noring 11010(1 entnes查看最初批準(zhǔn)的詳細(xì)信息SupplementsFDA最初或者臨時(shí)批準(zhǔn)K藥2014/04/09首次被批準(zhǔn)CSV Excel PnntAcOonDMv .Sub<wssm |S<4>p«emont Cotsgorm or Approval Type|Letton. Rmrm. Mboto, PatMot PxluQe Bnswt|Note,UM iW> l««r(FOr)SUPPL42UMiPOF l,* <Wi06*24020SURPl-MUW(POF)(*1W020SUPPL90'岳扇&

16、amp; “答看補(bǔ)瓷頑苯一*4/2020sum-7iUW(FOf)LtMc <W)UMUFOT) LtW (W)t.nafsumsfM*W LttorfFOF)0 innrUM 28 E M«治療的預(yù)測(cè)價(jià)值。2019年公布的KEYNOTE-001延長(zhǎng)隨訪(fǎng)的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，K藥 用于初治或經(jīng)治晚期NSCLC可以帶來(lái)長(zhǎng)期的生存獲益,在PD-Ll>50%的晚期初治 NSCLC患者中，5年生存率高達(dá)29.6%。二、KEYNOTE-002 :于黑色素瘤中初現(xiàn)鋒芒KEYNOTE-002研究直接跨過(guò)2期與3期臨床試驗(yàn),將KEYNOTE-001實(shí)驗(yàn)的數(shù) 十名受試者擴(kuò)大到一干多例，最后憑借

17、在黑素瘤試驗(yàn)中的成功，2014年9月被FDA 批準(zhǔn)為黑色素的二線(xiàn)用藥，這也是K藥的首次獲批適應(yīng)癥。2015年12月，K藥依 靠與伊匹單抗頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-006 )的成功，獲批黑色素一線(xiàn)用藥。2018 年7月，K藥成功在中國(guó)上市，同樣是黑色素瘤的適應(yīng)癥,這對(duì)于國(guó)內(nèi)黑色素的治療 無(wú)疑是顛覆性的改變。三、非小細(xì)胞肺癌：K藥的高光時(shí)刻據(jù)WHO數(shù)據(jù),肺癌的發(fā)病率和死亡率,均是全球之最(IARC 2018 )。我國(guó) 2015年新增肺癌患者約78.7萬(wàn)，死亡約63.1萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率接近，其原因主要 是由于大部分肺癌患者在診斷時(shí)已屬中晚期。因此肺癌治療現(xiàn)狀亟需改善，同時(shí)也不 可避免的成為免

18、疫治療領(lǐng)域的兵家必爭(zhēng)之地。2016年10月，ESMO大會(huì)公布了晚期NSCLC 一線(xiàn)K藥頭對(duì)頭對(duì)比傳統(tǒng)化療 的3期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果(KEYNOTE-024 ) , K藥相比化療，PFS期延長(zhǎng)了近4個(gè) 月(10.3個(gè)月vs.6.0個(gè)月)同時(shí)ORR( 44.8% vs.27.8%也得到改善?；贙EYNOTE- 024 研究結(jié)果，F(xiàn)DA當(dāng)月就批準(zhǔn)K藥用于治療PD-L1高表達(dá)(>50% )的轉(zhuǎn)移性NSCLC0 2019年9月世界肺癌大會(huì)(WCLC )公布的KEYNOTE-024研究的3年生 存結(jié)果顯示：一線(xiàn)K藥單藥治療可OS近一倍（26.3個(gè)月vs.14.2個(gè)月），3年OS 率同樣也提高近一倍（

19、43.7%vs.24.9% ）。該研究結(jié)果顛覆了近幾十年來(lái)對(duì)NSCLC 患者治療模式和療效的認(rèn)識(shí)，也動(dòng)搖了化療在晚期肺癌治療中的霸主地位。然而PD-L1高表達(dá)（>50% ）的患者大約只占非小細(xì)胞肺癌25%-30% ,后續(xù)開(kāi) 展的KEYNOTE研究則主要來(lái)驗(yàn)證PD-L1> 1%的患者是否可以從K藥中獲益。研究 者后續(xù)根據(jù)病理類(lèi)型將NSCLC分為鱗癌和非鱗兩類(lèi)分別進(jìn)行研究。2017年5月FDA基于KEYNOTE-021的研究結(jié)果（研究對(duì)象是123例初治的 無(wú)EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌），加速審批K藥聯(lián)合培美曲 嚷和卡鉗一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性非嶙非小細(xì)胞肺癌（不需要考慮PD

20、-1的表達(dá)水平）。3期 臨床研究KEYNOTE-189進(jìn)一步評(píng)估K藥聯(lián)合培美曲塞與鉗類(lèi)化療治療轉(zhuǎn)移性非鱗 NSCLC患者的療效，該研究穩(wěn)扎穩(wěn)打，不斷推出重量級(jí)的研究結(jié)果。2018年4月 KEYNOTE-189中位隨訪(fǎng)10.5個(gè)月的研究結(jié)果;2019年發(fā)布中位隨訪(fǎng)23.1個(gè)月的 中期分析結(jié)果，2020年5月發(fā)布中位隨訪(fǎng)31.0個(gè)月的最終分析結(jié)果。在安慰劑聯(lián) 合化療組有84例（40.8% ）患者交叉接受K藥單藥治療的情況下，K藥聯(lián)合化療帶 來(lái)了顯著的OS獲益（22.0個(gè)月vs.10.6個(gè)月），同時(shí)降低了 44%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。兩組 2年的OS分別為45.7%和27.3%。此外無(wú)論患者PD-L1表達(dá)如何

21、，K藥聯(lián)合化療 均帶來(lái)了顯著的OS獲益。KEYNOTE-407研究則是針對(duì)NSCLC最后一個(gè)適應(yīng)癥：鱗癌，該臨床研究頭對(duì) 頭比較了 K藥+卡鉗和紫杉醇/nab-紫杉醇與安慰劑+化療在初治的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小 細(xì)胞肺癌患者中的療效。KEYNOTE-407研究首次分析（中位隨訪(fǎng)7.8個(gè)月）顯示， 無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)情況如何，K藥+化療已顯示更好的OS和PFS。2020年6月公布 的KEYNOTE-407最終結(jié)果證明，K藥聯(lián)合化療可改善先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性肺鱗 癌患者的 OSQ7.1 個(gè)月 vs.11.6 個(gè)月）、PFS（8.0 個(gè)月 vs.5.1 個(gè)月）、ORR（62.6%vs.38.4%） 和緩解持

22、續(xù)時(shí)間（DoR ） （8.8個(gè)月vs.4.9個(gè)月），且顯示出可控的安全性?；?KEYNOTE-407研究結(jié)果2018年10月30日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療一線(xiàn)治 療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC ,不需要考慮PD-L1表達(dá)水平。KEYNOTE系列臨床試驗(yàn)無(wú)疑是檢驗(yàn)K藥成色的驗(yàn)金石'，通過(guò)其在非小細(xì)胞肺癌 3 個(gè)重要臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-024、KEYNOTE-189. KEYNOTE-407 ）結(jié)果，K 藥完成 了其在NSCLC的全面覆蓋。四、K藥的廣譜抗癌之路以往抗腫瘤藥的上市，往往是按照來(lái)源指明腫瘤類(lèi)型，比如用于治療"肺癌”、"腎 癌"、乳腺癌&quo

23、t;、肝癌”等。而K藥獲批用于不限癌種而是基于生物標(biāo)記物（腫瘤的 基因突變類(lèi)型）的治療，成為真正的"廣譜抗癌藥"，在腫瘤治療中具有劃時(shí)代的意義。2017年05月23日，K藥獲FDA批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR （微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高）的 不限癌種適應(yīng)癥。K藥是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)不按腫瘤來(lái)源，按生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫 瘤療法,具有里程碑式“意義。2020年6月17 B , FDA批準(zhǔn)"K藥”不限癌種”的新適應(yīng)癥：?jiǎn)嗡幹委煵豢汕谐?轉(zhuǎn)移性的，具有高組織腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H ） >10個(gè)突變/Mb的，成人和兒童實(shí)體瘤患者（既往治療后疾病進(jìn)展且沒(méi)有更佳替代療法）

24、。K藥獲批的新適應(yīng)癥，部分基于2期 KEYNOTE-158試驗(yàn)的結(jié)果，該研究納入無(wú)法手術(shù)切除和或轉(zhuǎn)移性癌癥，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或 者無(wú)法耐受的患者，接受K藥單藥治療，研究主要終點(diǎn)是ORR和DOR。不得不說(shuō)，免疫治療時(shí)代的來(lái)臨徹底顛覆了晚期癌癥患者的命運(yùn)，開(kāi)啟了有著無(wú)限希 望的長(zhǎng)期生存的大門(mén)。Tips:腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden, TMB ):是測(cè)量某種腫瘤體細(xì)胞內(nèi)編碼 蛋白的平均1Mb范圍內(nèi)的堿基突變數(shù)量，包括基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、基因插入 或缺失等各種形式的突變。五、K藥研究中的失利與啟示免疫治療已經(jīng)逐步成為多種晚期實(shí)體瘤新的標(biāo)準(zhǔn)治療，部分患者甚至能獲得長(zhǎng)期緩解

25、。 然而免疫治療不是萬(wàn)能的，K藥在胃癌一線(xiàn)keynote062、肝癌二線(xiàn)keynote240、三陰 性乳腺癌二線(xiàn)或三線(xiàn)Keynotell9研究失利。失利并不意味著失敗，分析這些失利也會(huì)給 我們帶來(lái)諸多啟示胃癌一線(xiàn)治療Keynote0623期臨床研究KEYNOTE-062旨在評(píng)估K藥單藥或聯(lián)合化療對(duì)比化療一線(xiàn)治療晚期 胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的療效。一共入組了 763例患者，按1:1:1隨機(jī)分至三個(gè)試 驗(yàn)組，K藥單藥組；K藥聯(lián)合化療組；安慰劑聯(lián)合化療組。結(jié)果表明，與化療組相比，K 藥聯(lián)合化療組的os和PFS并沒(méi)有優(yōu)于化療組。這一結(jié)果也提示K藥的臨床應(yīng)用還是應(yīng) 該按照獲批適應(yīng)癥來(lái)使用，尤其是在一

26、些具體癌腫的治療線(xiàn)數(shù)。三陰性乳腺癌Keynotell93期臨床研究KEYNOTE-119納入622例經(jīng)治的三陰乳腺癌患者，隨機(jī)分為K藥單 藥或化療單藥（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱）治療。遺憾的是，在總?cè)巳?中該研究未能達(dá)到主要終點(diǎn)OS。該研究主要終點(diǎn)OS的失利，也非常痛心地證實(shí)K藥單 藥在晚期三陰乳癌后線(xiàn)治療的不可行。對(duì)整體人群的PD-L1表達(dá)進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn) PDL1 CPS>1%及210%都未能展現(xiàn)顯著獲益，P值分別為0.073和0.057。在PDL1 CPS>20%的高表達(dá)人群中,才終于看到OS獲益。PFS在總?cè)巳?，CPS>1% , CPS> 10%和

27、CPS>20%的HR分別為1.60、1.35、1.14和0.76 ,因此該研究提示用藥前進(jìn)行 獲益人群篩選或是免疫治療的關(guān)鍵。肝癌二線(xiàn)治療Keynote240KEYNOTE-240研究納入了 413例接受過(guò)索拉非尼治療的患者，二線(xiàn)采用K藥或安 慰劑治療。主要研究終點(diǎn)為PFS和OS。結(jié)果顯示，K藥對(duì)比安慰劑的主要終點(diǎn)指標(biāo)PFS 并未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)失敗，OS也沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)（13.9 vs.10.6個(gè) 月），與PFS雙雙得到陰性結(jié)果。但需要注意的是研究在設(shè)計(jì)上的缺陷可能是導(dǎo)致結(jié)果陰 性的主要原因，雖未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，但仍可見(jiàn)K藥對(duì)患者OS和PFS的改善，雖然 Keynote

28、240研究提示單藥力量有限，后續(xù)研究中可以通過(guò)聯(lián)合來(lái)增效。總結(jié)基于KEYNOTE系列臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前K藥在FDA獲批的適應(yīng)癥 基本上涵蓋了所有的實(shí)體瘤，讓K藥也成為全球適應(yīng)癥最廣的免疫檢查點(diǎn)抑制劑之 -.KEYNOTE系列研究的失利也不禁引人深思，免疫治療并不是萬(wàn)能療法，無(wú)法覆蓋有所 癌種。相信隨著更多臨床研究數(shù)據(jù)的出爐以及新的適應(yīng)癥的獲批，未來(lái)K藥將為更多惡性 腫瘤患者帶來(lái)生的希望。六、附：K藥已批準(zhǔn)的癌種 FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥：2014年9月，晚期惡性黑色素瘤2015年10月，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)2016年8月,頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)2017年3月，成人和兒童難治性霍

29、奇金淋巴瘤2017 年 3 月，尿路上皮癌(Urothelial carcinoma, UC)2017年5月，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定腫瘤2017年9月，復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管連接處癌的N三線(xiàn)治療2018年6月12日，復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線(xiàn)治療(Cervical cancer)2018年6月13日，經(jīng)2次以上治療后疾病仍進(jìn)展的難治性成人和兒童原發(fā)性縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤2018年11月，既往索拉非尼治療失敗的原發(fā)肝細(xì)胞癌2018年12月，復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性Merker細(xì)胞癌2019年4月，晚期腎細(xì)胞癌的一線(xiàn)治療2019年6月，轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌2019年7月，復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移

30、性食管鱗狀細(xì)胞癌2019年9月，晚期子宮內(nèi)膜癌2020年1月，非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌2020年6月，腫瘤突變負(fù)荷高(TMB-H>10Muts/Mb)的腫瘤2020年6月，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌2020年6月,結(jié)直腸癌 NMPA批準(zhǔn)適應(yīng)癥：2018年7月，用于經(jīng)一線(xiàn)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2019年3月，聯(lián)合培美曲塞、順鉗用于EGFR和ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療2019年9月，PD-1陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌的單藥一線(xiàn)治療2019年11月，聯(lián)合化療（卡鉗聯(lián)合紫杉醇），用于不考慮PD-L1表達(dá)狀態(tài)，一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞 肺鱗癌。2020年6月，治療通過(guò)充分

31、驗(yàn)證的檢測(cè)評(píng)估腫瘤表達(dá)PD-L1 （綜合陽(yáng)性評(píng)分（CPS） 310）的、既往一 線(xiàn)全身治療失敗的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）Tips小貼士一、如何了解KEYNOTE-XXX研究的研究設(shè)計(jì)與結(jié)果以KEYNOTE-001研究為例1.進(jìn)入網(wǎng)站（美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，由美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院運(yùn)營(yíng)，是目前最大、最權(quán)威的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)之一，擁有170多個(gè)國(guó)家的約20萬(wàn)種試驗(yàn)記錄）COV1O19 B an wrwgrng Ewng subonGetlheial«<pumcheaih«torm»oa

32、tomCDC Wpioorgwm 啊Get the latest tesearcnmxn nihU.S NMKMal Library o< MtodKWClinical TFind Studto« AtM S«udte« Submk SludX RtsoufCM Aboot SM PRS loginClinicaT is a database of privately and publicly funded clinical studies conducted around the world.Explore 351.7

33、75 research studies in all 50 states and i» 216 countries.W wd cameii reutM s tMccroruYirus(COV1CM9)ClncafTnab gar b a resource prodded Dy the U.S NMKTOi utxary o( MMKmeimportant Jsonga$nK>ydo«notmMnchB$ been evaluMd by Tc U S Feders Govenvnen: ReaJ our dbcttimer lor detafeBeftxe pamapsnng n a ttuK. tak R your hearth are pcwtfef and team about Tie rets andFind a study心Sutus0 Reovmng ano not 加 recrunng stuoes ah 外nlxJOtMr ttrms > Koactt NCT mavMr. out wne