26時間藥理學(李芹 副教授)

1、1李李 芹芹 副教授副教授2 嗎啡嗎啡15：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最強。時給藥鎮(zhèn)痛作用最強。 賽賡定的抗組織胺作用在賽賡定的抗組織胺作用在7：00時給藥，時給藥，療效可持續(xù)療效可持續(xù)1517h，而，而19：00時給藥則時給藥則只能維持只能維持68h。給藥時間與療效有密切關系。給藥時間與療效有密切關系。3度冷丁度冷丁早晨早晨6：00時肌注，比晚上時肌注，比晚上18：00時時23：00時肌注的藥物吸收率高出時肌注的藥物吸收率高出3.5倍。倍。6：00時肌注藥物的半衰期為時肌注藥物的半衰期為6.46h1.97h、總清除率為總清除率為605236ml/mi

2、n。18:00時時23:00時肌注藥物的半衰期為時肌注藥物的半衰期為3.46h0.8h、總清除率為、總清除率為1029226ml/min。藥物動力學也隨藥物動力學也隨“生物節(jié)律生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。發(fā)生周期性變化。4消炎痛消炎痛19：00時服藥的達峰時間比時服藥的達峰時間比7：00時時服藥的達峰時間延長服藥的達峰時間延長40。糖尿病病人對胰島素的敏感時間在糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4：00時時左右，若此時給于最低用量，可獲得滿意左右，若此時給于最低用量，可獲得滿意的療效。的療效。心臟病人對強心甙的敏感性以心臟病人對強心甙的敏感性以4：00時為最時為最高，比其他時用藥高出高，比其他時用藥

3、高出40倍。倍。藥物的感受性隨藥物的感受性隨“生物節(jié)律生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。發(fā)生周期性變化。 5第1節(jié) 時間藥理學的研究對象與內容時間藥理學（時間藥理學（chronopharmacology，時辰，時辰藥理學）藥理學）生物周期性（生物周期性（bioperiodicity ）近日節(jié)律性（晝夜節(jié)律）、近年節(jié)律性近日節(jié)律性（晝夜節(jié)律）、近年節(jié)律性幾個概念6口服藥物 藥物臨床效果：7有形制劑有形制劑(如片劑、顆粒劑等如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成崩解，溶解成溶液的過程溶液的過程(藥劑學相藥劑學相)。成為溶液狀態(tài)的藥物吸收入血，分布到作成為溶液狀態(tài)的藥物吸收入血，分布到作用部位的過程用部位的過程(藥

4、動學相藥動學相)。到達作用部位的藥物與受體結合，出現(xiàn)藥到達作用部位的藥物與受體結合，出現(xiàn)藥理作用的過程理作用的過程(藥效學相藥效學相)。藥理作用出現(xiàn)后，與其他各因素相互影響，藥理作用出現(xiàn)后，與其他各因素相互影響，產(chǎn)生臨床效果的過程產(chǎn)生臨床效果的過程(藥物治療學相藥物治療學相)。8研究藥物動態(tài)周期變化的領域稱為研究藥物動態(tài)周期變化的領域稱為時間藥時間藥動學動學。研究機體對藥物反應性的周期變化稱為研究機體對藥物反應性的周期變化稱為時時間藥效學間藥效學。應用時間藥理學知識設計最佳給藥方案就應用時間藥理學知識設計最佳給藥方案就不能局限于籠統(tǒng)的不能局限于籠統(tǒng)的“劑量反應關系劑量反應關系”，應，應將將“劑

5、量反應關系劑量反應關系”分解為分解為“劑量濃度關劑量濃度關系系”和和“濃度反應關系濃度反應關系”來討論。來討論。9機體節(jié)律性對藥代動力學的影響10機體節(jié)律性對藥物吸收的影響 一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發(fā)生相應的變化。的不同而發(fā)生相應的變化。 茶堿茶堿：9 9點用藥比點用藥比2121點用藥，血中茶堿點用藥，血中茶堿濃度的濃度的TmaxTmax明顯縮短，明顯縮短，CmaxCmax明顯升明顯升高。但高。但t t1/21/2和和AUCAUC無變化。無變化。11機體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結合的影響 血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而對于血血漿中蛋

6、白具有晝夜節(jié)律性，因而對于血漿蛋白結合率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效漿蛋白結合率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效也有可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。也有可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。12機體節(jié)律性對藥物代謝的影響 動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。環(huán)己巴比妥環(huán)己巴比妥( (依維本依維本) )引起的睡眠持續(xù)時間在引起的睡眠持續(xù)時間在肝臟代謝酶活性最低的時間段肝臟代謝酶活性最低的時間段( (明期明期) )最長，最長，酶活性最高時間段酶活性最高時間段( (暗期暗期) )最短，與人睡眠持最短，與人睡眠持續(xù)時間和藥物動態(tài)結果相一致。續(xù)時間和藥物動態(tài)結果相一致。此外，此類藥物代謝活性的晝夜節(jié)律性大

7、概此外，此類藥物代謝活性的晝夜節(jié)律性大概與腎上腺皮質激素的節(jié)律性相關聯(lián)。與腎上腺皮質激素的節(jié)律性相關聯(lián)。13某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。由于這類藥物的代謝主要在肝臟，故推測血由于這類藥物的代謝主要在肝臟，故推測血藥濃度的節(jié)律性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律藥濃度的節(jié)律性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律性有關。性有關。14機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響 尿的尿的pHpH有晝夜節(jié)律性。有晝夜節(jié)律性。水楊酸、阿司匹林等依賴尿的水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pHpH從尿排從尿排泄的藥物，其排泄也存

8、在晝夜節(jié)律。泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。慶大霉素慶大霉素99%99%以上從尿中排泄，也存在以上從尿中排泄，也存在晝夜節(jié)律。晝夜節(jié)律。15機體節(jié)律性對反復給藥時藥物動態(tài)的影響 一次給藥時機體節(jié)律性對藥物動態(tài)產(chǎn)生一次給藥時機體節(jié)律性對藥物動態(tài)產(chǎn)生的影響在反復給藥、血藥濃度已達坪時的影響在反復給藥、血藥濃度已達坪時同樣表現(xiàn)出來。同樣表現(xiàn)出來。例：例：丙戊酸鈉丙戊酸鈉 16第2節(jié) 機體節(jié)律性對藥效學的影響機體節(jié)律性不只對藥動學方面有影響，對機體節(jié)律性不只對藥動學方面有影響，對藥物的效果、毒性也有影響藥物的效果、毒性也有影響他汀類降脂藥：他汀類降脂藥：晚飯后用藥。因為膽固醇的晚飯后用藥。因為膽固醇的

9、合成受機體節(jié)律性影響，夜間合成增加，合成受機體節(jié)律性影響，夜間合成增加，所以晚間用藥降低血清膽固醇作用強。所以晚間用藥降低血清膽固醇作用強。17第3節(jié) 時間藥理學的實際應用在實際藥物治療中應用時間藥理學的知識來在實際藥物治療中應用時間藥理學的知識來提高療效，減少不良反應的治療方法稱為時提高療效，減少不良反應的治療方法稱為時間治療，這個研究領域叫間治療，這個研究領域叫時間治療學時間治療學。近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就可以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重律，就可以減輕疾病的

10、發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。要的臨床意義。18心血管藥物 硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響對于對于6-126-12時發(fā)生的心絞痛作用強于下午時發(fā)生的心絞痛作用強于下午21-2421-24時時阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響明顯抑制明顯抑制6-96-9時心梗的發(fā)作高峰時心梗的發(fā)作高峰抗高血壓藥對血壓晝夜節(jié)律的影響抗高血壓藥對血壓晝夜節(jié)律的影響拉貝洛爾早晨拉貝洛爾早晨6 6時給藥，可見血壓、心率時給藥，可見血壓、心率的晝夜節(jié)律曲線變得平坦。的晝夜節(jié)律曲線變得平坦。19心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭心力衰竭病人對洋地黃、地高辛

11、和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以凌晨等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4 4時最高，時最高，比其他時間給藥的療效約高比其他時間給藥的療效約高4040倍。倍。還發(fā)現(xiàn)暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷還發(fā)現(xiàn)暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強。的敏感性顯著增強。如在早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減如在早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應。少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應。20人的血壓在人的血壓在24h24h內起伏不定，呈內起伏不定，呈“二高一低二高一低”的狀態(tài)波動。即上午的狀態(tài)波動。即上午9 9一一1010時，下午時，下午16-1916-19時最高，從晚上時最高，從晚上1818時起

12、呈緩慢下降趨勢，時起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨至次日凌晨2 2一一3 3時最低。時最低。一般降壓藥的作用是在服藥后一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h 0.5h 出現(xiàn)，出現(xiàn)，2-3h2-3h達峰。達峰。高血壓病人應將服藥時間由傳統(tǒng)的每日高血壓病人應將服藥時間由傳統(tǒng)的每日3 3次次改為上午改為上午7 7時和下午時和下午1414時兩次為宜，使藥物時兩次為宜，使藥物作用達峰時間正好與血壓波動的兩個高峰作用達峰時間正好與血壓波動的兩個高峰期同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應。期同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應。21抗哮喘藥物22受體激動劑可采取受體激動劑可采取晨低夜高晨低夜高的給藥方法，的給藥方法，有利于藥物在清晨呼

13、吸道阻力增加時達到較有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時達到較高血藥濃度。高血藥濃度。 茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點，也可采取根據(jù)這一特點，也可采取日低夜高日低夜高的給藥劑的給藥劑量。量。 糖皮質激素在血漿中皮質激素的自然峰值時在血漿中皮質激素的自然峰值時( (早晨早晨7 78 8時時) )一一次給藥對下丘腦次給藥對下丘腦- -垂體垂體- -腎上腺皮質系統(tǒng)的影響比腎上腺皮質系統(tǒng)的影響比通常的平均分為通常的平均分為3 34 4次的給藥方法輕得多。次的給藥方法輕得多。如果在遠離峰值時的夜間給藥，則嚴重抑制促皮如果在遠離峰值時的夜間給藥，則

14、嚴重抑制促皮質激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水質激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。平。如皮質激素用量過大，對促皮質激素釋放的抑制如皮質激素用量過大，對促皮質激素釋放的抑制可持續(xù)可持續(xù)2d2d，至第三個周期方能恢復正常節(jié)律。，至第三個周期方能恢復正常節(jié)律。 23糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4 4時對胰島時對

15、胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。素最敏感，低劑量給藥可獲效果。胰島素24胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人來說，上午人來說，上午1010時降血糖作用較下午強。時降血糖作用較下午強。盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值晨也有一峰值( (早晨糖耐量試驗最差早晨糖耐量試驗最差) )，而且，而且其作用增強的程度較胰島素更大。其作用增強的程度較胰島素更大。25正常組織的細胞周期存在著日周期節(jié)律性。正常組織的細胞周期存在著日周期節(jié)

16、律性。人骨髓細胞的人骨髓細胞的DNADNA合成在合成在8-208-20時最多，時最多，0 0一一4 4時最少。時最少。人的直腸上皮細胞人的直腸上皮細胞DNADNA合成在白天較多，夜合成在白天較多，夜間較少。間較少?？鼓[瘤藥物26 不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性，即在一天中的某一時刻相同劑間敏感性，即在一天中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞數(shù)要比其他量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞數(shù)要比其他時刻更多。時刻更多。正常人體組織對化學藥物毒性的耐受程度正常人體組織對化學藥物毒性的耐受程度也存在著時間差異性。也存在著時間差異性。掌握和利用腫瘤與機體對藥物

17、反映的時間掌握和利用腫瘤與機體對藥物反映的時間規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案。規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案。27抗結核藥結核桿菌需靠高藥物濃度來殺滅或抑制其繁結核桿菌需靠高藥物濃度來殺滅或抑制其繁殖生長，而并非長期維持某以血液濃度。殖生長，而并非長期維持某以血液濃度。所以異煙肼、利福平和乙胺丁醇等抗結核藥所以異煙肼、利福平和乙胺丁醇等抗結核藥物物, ,應以上午一次頓服為佳應以上午一次頓服為佳, ,此即此即“沖擊療法沖擊療法”。 28抗貧血藥 富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補血劑富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補血劑, ,于晚于晚8 8時服用最佳時服用最佳, ,因此時的吸收率比早晨因此時的吸收率比早晨8

18、 8時要高時要高一倍左右一倍左右, ,且可延長療效達且可延長療效達3 34 4倍。倍。29第4節(jié) 藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對小鼠的毒性，在夜間最小而在白晝茶堿對小鼠的毒性，在夜間最小而在白晝(12(121616時時) )最大。最大。毒毛旋花子苷毒毛旋花子苷K K對豚鼠、小鼠的毒性以深夜對豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨時最大。和凌晨時最大。書中一般記載的普萘洛爾半數(shù)致死量的數(shù)值書中一般記載的普萘洛爾半數(shù)致死量的數(shù)值( (小鼠腹腔注射為小鼠腹腔注射為125mg125mgb)b)，只有在，只有在1111時進時進行才是正確的，而偏離此時間用藥，毒性都行才是正確的，而偏離此時間用藥，毒性都較大。較大。 30晝夜節(jié)律的毒性改變還受近年節(jié)律的影響晝夜節(jié)律的毒性改變還受近年節(jié)律的影響E600E600（對氧磷）的毒性在六月份最大而在九（對氧磷）的毒性在六月份最大而在九月份最小。月份最小。在作半數(shù)致死量測定時，應注明何年何月何在作半數(shù)致死量測定時，應注明何年何月何日何時所作，不同的數(shù)值可能毒性相同，相日何時所作，不同的數(shù)值可能毒性相同，相同的數(shù)值可能毒性并不相同。同的數(shù)值可能毒性并不相同。 31時間藥理學與新藥研發(fā)脈沖給藥及脈沖控釋制劑用自動微量脈沖輸液泵(如Gras