誘變性雜質(zhì)的評(píng)估和控制(ICHM7)

1、ICH法規(guī)培訓(xùn)之第 2 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制概述1活性化學(xué)物質(zhì)試劑溶劑其他工藝助劑催化劑合成產(chǎn)物降解產(chǎn)物雜質(zhì) 絕大多數(shù)的人第 3 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制概述1ICH Q3A(R2) 新原料藥中的雜質(zhì)ICH Q3B(R2) 新制劑中的雜質(zhì)ICH M3(R2) 藥物人用臨床試驗(yàn)和上市許可中的非臨床安全性研究EMA遺傳毒性雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則關(guān)于主要雜質(zhì)定性和控制的指南ICH M7 為限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)而對(duì)藥物中為限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)而對(duì)藥物中DNA活性（誘變性）雜質(zhì)進(jìn)行的評(píng)估和控制活性（誘變性）雜質(zhì)進(jìn)行的評(píng)估和控制目的目的：提供使用框架，以應(yīng)用于這些誘變雜質(zhì)的鑒別、分類、定性和控制，對(duì)潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了控

2、制。強(qiáng)調(diào)強(qiáng)調(diào)：在建立誘變性雜質(zhì)水平時(shí)考慮安全性安全性和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理兩方面人用條件下，給出對(duì)原料藥或制劑中殘留或可能殘留的誘變性雜質(zhì)評(píng)估和控制的建議補(bǔ)充補(bǔ)充第 4 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制概述1何為基因毒性雜質(zhì)、誘變雜質(zhì)（何為基因毒性雜質(zhì)、誘變雜質(zhì)（Genotoxic Impurities，Mutagenic Impurities）？）？l 基因毒性雜質(zhì)（或遺傳毒性雜質(zhì)，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或間接損傷細(xì)胞DNA，產(chǎn)生基因突變或體內(nèi)誘變，具有致癌可能或者傾向。l 在以DNA反應(yīng)物質(zhì)為主要研究對(duì)象的體內(nèi)體外試驗(yàn)中，如果發(fā)現(xiàn)它們對(duì)DNA具有潛在的破壞

3、性，及可稱之為基因毒性。如果有足夠后續(xù)試驗(yàn)，可由單獨(dú)的體外試驗(yàn)結(jié)果，可以對(duì)它的體內(nèi)關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)估。若缺乏這些信息時(shí)，體外基因毒性物質(zhì)經(jīng)常被考慮為假定的體內(nèi)誘變劑和致癌劑。 -摘自EMA毒性雜質(zhì)限度指南為何重點(diǎn)研究基因毒性雜質(zhì)？為何重點(diǎn)研究基因毒性雜質(zhì)？l 基毒雜質(zhì)特點(diǎn)：很低濃度時(shí)即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致基因突變并可能促使腫瘤發(fā)生。第 5 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制適用范圍2l 研發(fā)期間和上市申報(bào)期間的新原料藥和新制劑的雜質(zhì)l 已上市藥物的批準(zhǔn)后申報(bào)，已經(jīng)之前已批準(zhǔn)上市的制劑中同原料藥生產(chǎn)的另一制劑的新上市申報(bào)原料藥合成變更，導(dǎo)致產(chǎn)生新雜質(zhì)或已有雜質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)增加配方變更、組分變更或生產(chǎn)

4、工藝變更，導(dǎo)致產(chǎn)生新的降解產(chǎn)物或已有降解產(chǎn)物可接受標(biāo)準(zhǔn)增加指征變更或給藥方案變更，導(dǎo)致可接受癌癥風(fēng)險(xiǎn)水平受到重大影響l 首次用于藥物中的、化學(xué)合成的輔料中的雜質(zhì)l 生物/生物技術(shù)制品、肽類、寡核苷酸、放射藥物、發(fā)酵產(chǎn)品、草藥制品和動(dòng)物/植物來(lái)源的粗品l ICH S9中所定義的晚期癌癥指征用原料藥和制劑l 已上市藥物中使用的輔料、調(diào)味劑、著色劑和香料l 藥物包材中的可浸出雜質(zhì)第 6 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制通用原則3在EMA遺傳毒性雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則中引入了可接受風(fēng)險(xiǎn)的攝入量，即毒性物質(zhì)限量，或毒理學(xué)關(guān)注門檻（TTC，Threshold of Toxicological Concern）這個(gè)概念。設(shè)

5、置了限度值 TTC(1.5 g/day)，即相當(dāng)于每天攝入1.5 g的基因毒性雜質(zhì)，被認(rèn)為對(duì)于大多數(shù)藥品來(lái)說(shuō)是可以接受的風(fēng)險(xiǎn)（一生中致癌的風(fēng)險(xiǎn)小于十萬(wàn)分之一）。按照這個(gè)閾值，可以根據(jù)預(yù)期的每日攝入量計(jì)算出活性藥物中可接受的雜質(zhì)水平。TTC是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理工具，采用的是概率的方法。TTC不能被理解為絕對(duì)無(wú)風(fēng)險(xiǎn)的保障。有些結(jié)構(gòu)基團(tuán)被識(shí)別為具有較高的效價(jià)，即使攝入低于TTC水平，從理論上來(lái)說(shuō)也可能會(huì)導(dǎo)致顯著癌癥風(fēng)險(xiǎn)黃曲霉素N-亞硝基化合物烷基-氧化偶氮基化合物“關(guān)注隊(duì)列”第 7 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制線性外推舉例：類似于線性外推舉例：類似于TTC計(jì)算方法計(jì)算方法環(huán)氧乙烷計(jì)算：根據(jù)致癌效應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，環(huán)氧乙

6、烷的TD50為21.3mg/kg體重/天（大鼠）和63.7mg/kg體重/天（小鼠）。在計(jì)算可接受攝入量時(shí)，采用了較低的大鼠值（即更保守）。計(jì)算十萬(wàn)分之一概率致癌劑量，將該值除以50,000：21.3mg/kg50,000 = 0.42g/kg.計(jì)算人類每日總攝入量：0.42g/kg50kg體重 = 21.3g/人/天。因此，永久性每日服用21.3g環(huán)氧乙烷對(duì)應(yīng)理論致癌風(fēng)險(xiǎn)為十萬(wàn)分之一是環(huán)氧乙烷作為藥品中的雜質(zhì)時(shí)可接受的攝入值。3通用原則單個(gè)雜質(zhì)單個(gè)雜質(zhì)的可接受日總攝入量的可接受日總攝入量治療期治療期1月月1-12月月1-10年年10年到終生年到終生日總攝入量（g/天）12020101.5治療

7、期治療期1月月1-12月月1-10年年10年到終生年到終生日總攝入量（g/天）12060305多個(gè)雜質(zhì)的可接受日總攝入量多個(gè)雜質(zhì)的可接受日總攝入量第 8 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制已上市藥品要考慮的問(wèn)題44.1 上市后變更上市后變更原料藥研發(fā)、生產(chǎn)和控制原料藥研發(fā)、生產(chǎn)和控制包括包括：合成路線、試劑、溶劑、工藝條件發(fā)生變更時(shí)，誘變性雜質(zhì)對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)影響的評(píng)估原則原則：1、是否有新的誘變性雜質(zhì)產(chǎn)生；2、受變更影響的步驟中已知誘變雜質(zhì)含量是否升高3、上游步驟中的已知誘變性雜質(zhì)是否升高不建議不建議：對(duì)不受變更影響的雜質(zhì)重新評(píng)估不需評(píng)估不需評(píng)估：1、原料藥、中間體或起始物料的生產(chǎn)場(chǎng)所發(fā)生變更2、原料供應(yīng)商發(fā)

8、生變更4.2 上市后變更上市后變更制劑研發(fā)、生產(chǎn)和控制制劑研發(fā)、生產(chǎn)和控制包括包括：制劑（如：成分、生產(chǎn)工藝、劑型）發(fā)生變更時(shí)原則原則：1、所有新的誘變性降解產(chǎn)物2、已有誘變性降解產(chǎn)物更高的可接受標(biāo)準(zhǔn)不建議不建議：原料藥未發(fā)生變更不需評(píng)估：不需評(píng)估：制劑生產(chǎn)場(chǎng)所變更第 9 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制已上市藥品要考慮的問(wèn)題44.3 上市后藥品臨床使用變更上市后藥品臨床使用變更已上市藥品臨床應(yīng)用變更拒收情節(jié)包括：重新評(píng)估誘變雜質(zhì)限度時(shí)，1、使用劑量顯著增加2、用藥時(shí)長(zhǎng)顯著增加3、病情嚴(yán)重或危及生命的病患狀態(tài)下可攝入量較高，變?yōu)椴荒敲磭?yán)重的病患情況后，原有的可接受攝入量可能不再適當(dāng)4、使用新的給藥途徑5

9、、擴(kuò)大使用患者群，從而包括孕婦和/或小兒4.4 已上市藥物的其它需考慮問(wèn)題已上市藥物的其它需考慮問(wèn)題兩種情況，需要考慮對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估：1、新雜質(zhì)的相關(guān)危害性數(shù)據(jù)所采用的研究方法具有高質(zhì)量科學(xué)性，且與相關(guān)法規(guī)測(cè)試指南一致，其數(shù)據(jù)記錄或報(bào)告易于獲得2、新的雜質(zhì)被確知屬于第1類或第2類誘變性此時(shí)，申報(bào)人需要實(shí)施本指南所要求的評(píng)估第 10 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制原料藥和制劑雜質(zhì)評(píng)估5雜質(zhì)產(chǎn)生：對(duì)于原料藥雜質(zhì)產(chǎn)生：對(duì)于原料藥，合成過(guò)程中、儲(chǔ)存過(guò)程、生產(chǎn)過(guò)程對(duì)于制劑，對(duì)于制劑，儲(chǔ)存條件雜質(zhì)評(píng)估分為兩個(gè)階段：雜質(zhì)評(píng)估分為兩個(gè)階段：1、已被鑒定的實(shí)際存在的雜質(zhì)應(yīng)考慮其潛在誘變性（已知雜質(zhì)）2、可能存在于原料藥

10、中的潛在雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估，已確定是否需要對(duì)其潛在誘變性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估第 11 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制原料藥和制劑雜質(zhì)評(píng)估55.1 合成雜質(zhì)合成雜質(zhì)實(shí)際雜質(zhì)實(shí)際雜質(zhì)：原料藥中超出ICH Q3A報(bào)告閾的雜質(zhì)（若雜質(zhì)水平超過(guò)了ICH Q3A鑒別閾，則需進(jìn)行鑒別）潛在雜質(zhì)潛在雜質(zhì)：原料藥中起始物料、試劑和從起始物料到原料藥合成路線中的中間體（需評(píng)估）原料藥合成后期引入的起始物料，需要評(píng)估起始物料合成的最終步驟中的潛在誘變性雜質(zhì)已知結(jié)構(gòu)和這些潛在雜質(zhì)均按照第第6部分部分要求評(píng)估其潛在誘變性5.2 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物原料藥和制劑中的潛在降解產(chǎn)物是指經(jīng)過(guò)合理推測(cè)，在長(zhǎng)期存儲(chǔ)條件下可能會(huì)形成的物質(zhì)，也包括在加速穩(wěn)定

11、性試驗(yàn)中和ICH Q1B光照穩(wěn)定性試驗(yàn)中形成的超出ICH Q3A/B的鑒別限，但尚未確認(rèn)的物質(zhì)原料藥：存在于內(nèi)包裝和外包裝內(nèi)，擬定的長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件下觀察到高于ICH Q3A報(bào)告閾的物質(zhì)制劑：存在于內(nèi)包裝和外包裝內(nèi)，擬定的長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件下觀察到高于ICH Q3B報(bào)告閾的物質(zhì)；生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。相關(guān)降解途徑的知識(shí)有助于指導(dǎo)選擇性的評(píng)估潛在雜質(zhì)的誘變性，如：降解化學(xué)原料、相關(guān)強(qiáng)降解試驗(yàn)和研發(fā)穩(wěn)定性研究。只要知道結(jié)構(gòu)，存在于原料藥和制劑中的降解產(chǎn)物，亦按照第第6部分部分要求評(píng)估其誘變性第 12 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制危害性評(píng)估要素6采用數(shù)據(jù)庫(kù)和誘變以及細(xì)菌誘變數(shù)據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和誘變以及細(xì)菌誘變數(shù)據(jù)文獻(xiàn)檢

12、索檢索對(duì)實(shí)際和可能雜質(zhì)進(jìn)行分析，根據(jù)分類表將其分類為1類、2類或5類；若無(wú)法獲得這樣的分類數(shù)據(jù)無(wú)法獲得這樣的分類數(shù)據(jù)，則應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SAR）評(píng)估。著重關(guān)注細(xì)菌誘變性預(yù)期?？赡軐?dǎo)致被分類為3類、4類或5類。(Q)SAR方法計(jì)算兩個(gè)互補(bǔ)方法：1、依據(jù)專家規(guī)則2、基于統(tǒng)計(jì)方式未發(fā)現(xiàn)警示結(jié)構(gòu)，足以得出結(jié)論無(wú)誘變可能（Q）SAR方法使用基于預(yù)定義規(guī)則的預(yù)測(cè)計(jì)算機(jī)建模描述化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)相關(guān)生物活性之間的關(guān)系，或用于發(fā)現(xiàn)生物活性和分子結(jié)構(gòu)或化合物特性之間的相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)工具。主要應(yīng)用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、藥物開發(fā)和監(jiān)管決策。-摘自(Q)SAR: A Tool for the Toxicologist.第 13

13、 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制危害性評(píng)估要素6關(guān)于基因雜質(zhì)警示結(jié)果的具體詳細(xì)信息科參考?xì)W盟發(fā)布的警示結(jié)構(gòu)Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents。或進(jìn)入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，里面有 1547 種致癌物質(zhì)的列表，結(jié)構(gòu)式，CAS 號(hào)，作用部位，TTC 值等一系列信息。應(yīng)當(dāng)注意，應(yīng)當(dāng)注意， 含有警示結(jié)含有警示結(jié)構(gòu)并不意味著該雜質(zhì)一定具有遺傳毒性，構(gòu)并不意味著該雜質(zhì)一定具有遺傳毒性， 而確而確認(rèn)有遺傳毒性的物質(zhì)也不一定會(huì)產(chǎn)生致癌作用認(rèn)

14、有遺傳毒性的物質(zhì)也不一定會(huì)產(chǎn)生致癌作用。雜質(zhì)的理化性質(zhì)和其他結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（如相對(duì)分子質(zhì)量、親水性、分子對(duì)稱性 / 空間位阻、反應(yīng)活性以及生物代謝速率等）會(huì)對(duì)其毒性產(chǎn)生抑制或調(diào)節(jié)作用。分類分類定義定義擬定控制措施（詳見擬定控制措施（詳見7部分）部分）1已知誘變致癌性控制不高于化合物可接受限度2已知具有誘變性，致癌效應(yīng)未知（細(xì)菌誘變呈陽(yáng)性*，無(wú)嚙齒動(dòng)物致癌數(shù)據(jù)控制不高于可接受限度（適當(dāng)?shù)腡TC）3警示結(jié)構(gòu)，與原料藥結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)，無(wú)誘變數(shù)據(jù)控制不高于可接受限度（適當(dāng)?shù)腡TC）或檢測(cè)細(xì)菌誘變含量：如無(wú)誘變性=第5類具有誘變性=第2類4警示結(jié)構(gòu)，與原料藥或有關(guān)物質(zhì)有相同警示（如，工藝中間體），經(jīng)測(cè)試為無(wú)誘變性與

15、非誘變性雜質(zhì)同等對(duì)待5無(wú)警示結(jié)構(gòu)，或警示結(jié)果具有充分?jǐn)?shù)據(jù)證明其不具備誘變性和致癌性與非誘變性雜質(zhì)同等對(duì)待*或其他相關(guān)陽(yáng)性誘變數(shù)據(jù)，說(shuō)明與誘導(dǎo)基因編寫的DNA反應(yīng)活性（例如，體內(nèi)基因誘變研究顯示陽(yáng)性）第 14 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制控制7- 物料特性控制（原料、起始物料、中間體、試劑、溶劑、內(nèi)包材）- 設(shè)施和設(shè)備操作條件- 生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)中的控制內(nèi)涵- 中控（包括中控檢測(cè)和工藝參數(shù)）- 原料藥和制劑控制（如放行檢測(cè)）分類為分類為1、2或或3類的雜質(zhì)時(shí)，控制策略十分類的雜質(zhì)時(shí)，控制策略十分重要。重要?？刂茝牧鶄€(gè)方面闡述1、工藝相關(guān)雜質(zhì)的控制2、控制方法需考慮的問(wèn)題3、定期檢測(cè)要考慮的問(wèn)題4、降解產(chǎn)物

16、的控制5、生命周期管理6、臨床研發(fā)要考慮的問(wèn)題第 15 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制控制78.1 工藝相關(guān)雜質(zhì)的控制工藝相關(guān)雜質(zhì)的控制-四種方法供選擇應(yīng)用原料藥控制策略四種方法供選擇應(yīng)用原料藥控制策略方法一方法二方法三方法四原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加入雜質(zhì)檢測(cè)并制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。可用于定期檢測(cè)。（ICH Q6A）-當(dāng)原料藥誘變雜質(zhì)在至少6個(gè)連續(xù)的中試批次或3個(gè)連續(xù)的生產(chǎn)批次中，測(cè)定結(jié)果均低于可接受限度的30%，則可論述進(jìn)行定期確認(rèn)檢查（ periodic verification testing ）。否則建議常規(guī)檢查。在原料、起始物料或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加入對(duì)雜質(zhì)的檢測(cè)，或作為中控檢測(cè)同時(shí)制定可接受標(biāo)準(zhǔn)，或采用

17、適當(dāng)?shù)姆治龇椒?，將雜質(zhì)控制在可接受限度以下。在原料、起始物料或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加入對(duì)雜質(zhì)的檢測(cè)，或作為中控檢測(cè)，同時(shí)制定一個(gè)高于原料藥中可接受限度的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒?，配合?jīng)過(guò)證明雜質(zhì)致命知識(shí)、雜質(zhì)在后續(xù)工藝中被清除的知識(shí)，并對(duì)后續(xù)工藝進(jìn)行控制。-實(shí)驗(yàn)室級(jí)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)限制原料藥中雜質(zhì)水平低于可接受限度的30%當(dāng)誘變雜質(zhì)殘留可風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估已確定是可以忽略的，可采用對(duì)工藝的控制來(lái)取代分析方法控制。-適用于本質(zhì)上來(lái)說(shuō)不穩(wěn)定的雜質(zhì)（亞硫酰氯等）、合成路線早起引入但已被有效清除的雜質(zhì)。第 16 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制控制78.2 控制方法要考慮的問(wèn)題控制方法要考慮的問(wèn)題1、采用第4種方法時(shí)，需分析數(shù)

18、據(jù)來(lái)支持。分析數(shù)據(jù)主要包括：后續(xù)化學(xué)反應(yīng)中雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)去向、中試批次分析數(shù)據(jù)以及加標(biāo)實(shí)驗(yàn)。重點(diǎn)證明該雜質(zhì)的去向/清除論證是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹?、不能采用第3、4種方法時(shí)，申報(bào)資料中應(yīng)包括原料、起始物料或中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行的檢測(cè)，或中控（方法2）或原料藥（方法4）在可接受限度水平所進(jìn)行的測(cè)試。3、在較后合成的步驟中引入雜質(zhì)方法18.3 定期檢測(cè)要考慮的問(wèn)題定期檢測(cè)要考慮的問(wèn)題定期檢測(cè)方法1-不需要對(duì)每批均進(jìn)行放行例行檢測(cè)。-當(dāng)檢測(cè)結(jié)果顯示，誘變性雜質(zhì)的水平無(wú)法符合定期檢測(cè)所建議的可接受標(biāo)準(zhǔn)，則藥品生產(chǎn)商要立即實(shí)施全檢，直至找出超標(biāo)的原因、實(shí)施糾正措施，并且所記錄工藝重新處于受控狀態(tài)-若定期確認(rèn)性檢測(cè)失

19、敗，需通知法規(guī)當(dāng)局，以對(duì)之前為進(jìn)行檢測(cè)的批次進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/利益評(píng)估。8.4 降解產(chǎn)物的控制降解產(chǎn)物的控制首先了解該降解途徑是否與原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝和/或其所擬的包裝和儲(chǔ)存條件有關(guān)。（加速試驗(yàn)）若有關(guān)，則監(jiān)控采用所擬儲(chǔ)存條件長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中原料藥或制劑的質(zhì)量。第 17 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制雜質(zhì)可接受性雜質(zhì)可接受性的評(píng)估決策樹的評(píng)估決策樹第 18 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制附錄3：可以采用的控制方法舉例案例案例1：第：第3種控制策略舉例種控制策略舉例差2步到原料藥時(shí)，生成了中間體X，雜質(zhì)A在中間體X中常規(guī)檢出。雜質(zhì)A是一個(gè)穩(wěn)定的化合物，會(huì)被帶入原料藥。在實(shí)驗(yàn)室中，將雜質(zhì)A以不同濃度加入中間體X進(jìn)行加

20、樣研究，發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)即使在1%的水平時(shí)，也能被持續(xù)地從原料藥中去除直到根據(jù)TTC制訂的限度的30%以下。由于中間體X的形成離原料藥只有2步，雜質(zhì)A在中間體X中的水平相對(duì)較高，因此另外又通過(guò)檢測(cè)不同中試規(guī)模批次中，原料藥里的雜質(zhì)A水平確認(rèn)了工藝清除率，獲得的結(jié)果為根據(jù)TTC制訂的限度的30%以下。因此，對(duì)中間體X中雜質(zhì)A控制在1.0%水平是可以接受的，不需要在原料藥標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè) 案例案例2：第：第3種控制策略舉例：根據(jù)種控制策略舉例：根據(jù)加樣研究采用標(biāo)準(zhǔn)分析方法所獲得的預(yù)期清除數(shù)據(jù)加樣研究采用標(biāo)準(zhǔn)分析方法所獲得的預(yù)期清除數(shù)據(jù)一個(gè)5步合成工藝中，起始物料Y在第3步引入，采用標(biāo)準(zhǔn)分析方法在起

21、始物料Y中檢出雜質(zhì)B通常低于0.1%。為了確定0.1%的標(biāo)準(zhǔn)是否可接受，在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行了清除研究。將雜質(zhì)B以不同濃度（最高10%）加入起始物料Y中，通過(guò)最后3步工藝步驟，得到清除系數(shù)500倍。該清除系數(shù)應(yīng)用于起始物料Y含雜質(zhì)B為0.1%時(shí)，雜質(zhì)B在原料藥中的期望水平低于2ppm。由于該值低于根據(jù)TTC限度計(jì)算的原料藥中該雜質(zhì)允許水平50ppm，因此認(rèn)為起始物料Y中雜質(zhì)B為0.1%的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是可接受的，不需要再提交中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)或商業(yè)放大批數(shù)據(jù)。 第 19 頁(yè)誘變雜質(zhì)的評(píng)估和控制附錄3：可以采用的控制方法舉例案例案例3：第：第2種和第種和第4種控制策略舉例：結(jié)構(gòu)相似的誘變性雜質(zhì)種控制策略舉例：結(jié)構(gòu)相似的誘變性雜質(zhì)一個(gè)5步合成工藝中第1步中間體是一個(gè)硝基芳烴化合物，可能含有較高