滅菌制劑與無(wú)菌制劑1

1、GDMCGDMC第一節(jié)第一節(jié) 概述概述第二節(jié)第二節(jié) 滅菌制劑與無(wú)菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論滅菌制劑與無(wú)菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論第三節(jié)第三節(jié) 注射劑注射劑第四節(jié)第四節(jié) 輸液輸液第五節(jié)第五節(jié) 注射用無(wú)菌粉末注射用無(wú)菌粉末第六節(jié)第六節(jié) 眼用液體制劑眼用液體制劑GDMCGDMC2022-3-202022-3-203定義與類型滅菌制劑：滅菌制劑：滅菌法滅菌法殺滅或除去殺滅或除去所有微生物所有微生物 活體活體的藥物制劑。的藥物制劑。無(wú)菌制劑：無(wú)菌制劑：在無(wú)菌條件在無(wú)菌條件下采用無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行生下采用無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行生 產(chǎn)產(chǎn)的的不含不含任何微生物活體任何微生物活體的藥物的藥物制制 劑劑。活體：微生物的繁殖體和芽孢活體：

2、微生物的繁殖體和芽孢第一節(jié)第一節(jié) 概述概述GDMCGDMC2022-3-202022-3-204 無(wú)菌制劑無(wú)菌制劑注射用制劑注射用制劑注射劑注射劑 輸液輸液 粉針劑粉針劑眼科用制劑眼科用制劑植植 入入 劑劑手術(shù)或創(chuàng)面手術(shù)或創(chuàng)面用制劑用制劑滴眼劑滴眼劑 眼用軟膏劑眼用軟膏劑 眼眼用凝膠劑用凝膠劑植入片植入片 植入棒植入棒 植入微植入微球等球等止血海綿劑止血海綿劑 外傷用溶液劑外傷用溶液劑 軟膏劑和氣霧劑軟膏劑和氣霧劑GDMCGDMC2022-3-202022-3-205滅菌和無(wú)菌制劑的質(zhì)量要求 無(wú)菌無(wú)菌 無(wú)熱原無(wú)熱原 可見可見異物和不溶性微粒，應(yīng)符合藥典異物和不溶性微粒，應(yīng)符合藥典要求要求 安全

3、性安全性：生物相容性，對(duì)組織不：生物相容性，對(duì)組織不刺激性刺激性 滲透壓滲透壓：等：等滲，等張（大容量注射）滲，等張（大容量注射） pHpH：與血液或組織接近或：與血液或組織接近或相等相等 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 降壓物質(zhì)降壓物質(zhì)：必須符合要求：必須符合要求GDMCGDMC2022-3-202022-3-206第二節(jié)第二節(jié) 滅菌制劑與無(wú)菌制劑的滅菌制劑與無(wú)菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論相關(guān)技術(shù)和理論u水處理技術(shù)水處理技術(shù)u液體的過濾技術(shù)液體的過濾技術(shù)u熱原的去除技術(shù)熱原的去除技術(shù)u滅菌和無(wú)菌操作技術(shù)滅菌和無(wú)菌操作技術(shù)GDMCGDMCu原水原水 自來(lái)水自來(lái)水 深井水深井水u飲用水飲用水u純化水純化水u注射用水注射

4、用水u滅菌注射用水滅菌注射用水2022-3-202022-3-207一、水處理技術(shù)一、水處理技術(shù)注射用水經(jīng)滅菌制得。注射用水經(jīng)滅菌制得。作為注射用無(wú)菌粉末的作為注射用無(wú)菌粉末的溶劑或某些注射劑的稀溶劑或某些注射劑的稀釋劑釋劑符合符合生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，可用于藥材的可用于藥材的漂水洗漂水洗、制藥用具、制藥用具的粗的粗洗洗 藥材的提取溶劑藥材的提取溶劑飲用水飲用水蒸餾法、離子交換法、蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水的供藥用的水純化水經(jīng)蒸餾制得的蒸餾水。去純化水經(jīng)蒸餾制得的蒸餾水。去除細(xì)菌內(nèi)毒素，無(wú)熱原除細(xì)菌內(nèi)毒素，無(wú)熱原GDMC

5、GDMC2022-3-202022-3-208目的目的 除去電解質(zhì)、顆粒、有機(jī)物、微生物除去電解質(zhì)、顆粒、有機(jī)物、微生物方法方法 原水處理技術(shù)原水處理技術(shù)1. 離子交換法離子交換法2. 反滲透法反滲透法3. 超濾超濾4. 電滲析電滲析5. 電去離子電去離子6. 蒸餾蒸餾其中其中: 純化水一般用純化水一般用1.2.3.4.5或其組合或其組合 注射用水一般注射用水一般用用2.6(3也有用也有用,但無(wú)但無(wú)藥典確認(rèn)藥典確認(rèn))GDMCGDMC2022-3-202022-3-209初濾和精濾初濾和精濾 除去原水中懸浮固體雜質(zhì)的有效方法除去原水中懸浮固體雜質(zhì)的有效方法 組合過濾裝置組合過濾裝置 石英砂濾器石

6、英砂濾器活性炭濾器活性炭濾器細(xì)過濾器細(xì)過濾器較大較大固體固體雜質(zhì)雜質(zhì)吸附吸附有機(jī)有機(jī)物如物如熱原熱原5m以上以上微粒微粒GDMCGDMC2022-3-202022-3-2010電滲析法電滲析法 電滲析是依據(jù)在電場(chǎng)作用下離子定向遷移及電滲析是依據(jù)在電場(chǎng)作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過而設(shè)計(jì)的。交換膜的選擇性透過而設(shè)計(jì)的。 主要特點(diǎn)：主要特點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但水的比電阻低，經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但水的比電阻低，一般在一般在5 5萬(wàn)萬(wàn)1010萬(wàn)萬(wàn) cmcm 應(yīng)用范圍：應(yīng)用范圍：用于原水用于原水的脫鹽預(yù)處理的脫鹽預(yù)處理 陰陰極極陽(yáng)陽(yáng)離離子子膜膜淡水區(qū)淡水區(qū)陰陰離離子子膜膜陽(yáng)陽(yáng)極極濃水區(qū)濃水區(qū)濃水區(qū)濃

7、水區(qū)GDMCGDMC2022-3-202022-3-2011反滲透法反滲透法主要用于原水處理，也可以用于制備注射用水主要用于原水處理，也可以用于制備注射用水半透膜半透膜：只允許水通過：只允許水通過濃度差：產(chǎn)生滲透壓濃度差：產(chǎn)生滲透壓外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離特點(diǎn)特點(diǎn)：能將大部分的溶解鹽和顆粒、細(xì)菌和熱原能將大部分的溶解鹽和顆粒、細(xì)菌和熱原去除去除GDMCGDMC滲透滲透2022-3-202022-3-2012GDMCGDMC反滲透反滲透2022-3-202022-3-2013GDMCGDMC2022-3-202022-3-2014 離子交換法離子交換法

8、 1）離子交換樹脂）離子交換樹脂陽(yáng)離子強(qiáng)酸性交換樹脂（陽(yáng)離子強(qiáng)酸性交換樹脂（732732）氫型：氫型： RSORSO3 3- - H H+ +鈉型（穩(wěn)定）鈉型（穩(wěn)定） RSORSO3 3- - Na Na+ + 陰離子強(qiáng)堿性交換樹脂（陰離子強(qiáng)堿性交換樹脂（717717）氫氧型：氫氧型： RN RN + +(CH(CH3 3) )3 3OHOH- -氯型（穩(wěn)定）：氯型（穩(wěn)定）： RN RN + +(CH3)(CH3)3 3 Cl Cl- -陽(yáng)陽(yáng)床床陰陰床床GDMCGDMC2022-3-202022-3-2015樹脂柱組合形式：樹脂柱組合形式： 單床：?jiǎn)未玻?復(fù)合床：復(fù)合床： 混合床：混合床： 聯(lián)

9、合床：聯(lián)合床：復(fù)合床復(fù)合床混合床混合床OrGDMCGDMC2022-3-202022-3-20162）離子交換原理離子交換原理2RSO2RSO3 3- - H H+ + + +CaCa2 2 2Cl2Cl1 1(RSO(RSO3 3- -) )2 2 CaCa2 2 + 2+ 2H HClClRN(CHRN(CH3 3) )+ +OHOH- - + + H H+ + HCOHCO3 31 1RN(CHRN(CH3 3) )+ +HCOHCO3 3- - + + H H2 2O OGDMCGDMC飲用水飲用水純化水純化水飲飲用用水水通通過過樹樹脂脂柱柱的的順順序序GDMCGDMC2022-3-2

10、02022-3-20183）離子交換法的特點(diǎn)）離子交換法的特點(diǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，耗能小，成本低設(shè)備簡(jiǎn)單，耗能小，成本低水純度高，可除去部分的陰、陽(yáng)離子水純度高，可除去部分的陰、陽(yáng)離子對(duì)熱原、細(xì)菌有一定的清除作用對(duì)熱原、細(xì)菌有一定的清除作用對(duì)樹脂需要進(jìn)行預(yù)處理，再生處理，需用對(duì)樹脂需要進(jìn)行預(yù)處理，再生處理，需用到大量的酸堿到大量的酸堿GDMCGDMC2022-3-202022-3-20194）離子交換水的質(zhì)量控制）離子交換水的質(zhì)量控制 比電阻法（電導(dǎo)儀測(cè)定）比電阻法（電導(dǎo)儀測(cè)定） 比電阻越大，水中離子越少比電阻越大，水中離子越少 一般要求比電阻在一般要求比電阻在100100萬(wàn)萬(wàn). .cmcm-1-1以上

11、以上GDMCGDMC2022-3-202022-3-20205 5）離子交換水的應(yīng)用范圍）離子交換水的應(yīng)用范圍 主要供主要供蒸餾法制備注射用水蒸餾法制備注射用水 用于洗瓶等也較多用于洗瓶等也較多 目前不能達(dá)到注射用水的標(biāo)準(zhǔn)目前不能達(dá)到注射用水的標(biāo)準(zhǔn)GDMCGDMC2022-3-202022-3-2021 蒸餾法是制備注射用水最經(jīng)典的方法。蒸餾法是制備注射用水最經(jīng)典的方法。 水源的要求：以去離子水為水源的要求：以去離子水為水源水源除去不揮發(fā)性微粒和可溶鹽除去不揮發(fā)性微粒和可溶鹽一般過程：純化水一般過程：純化水蒸發(fā)蒸發(fā)隔膜裝置隔膜裝置冷凝冷凝 加熱蒸發(fā)加熱蒸發(fā)冷凝冷凝蒸餾設(shè)備蒸餾設(shè)備 小量生產(chǎn)小量

12、生產(chǎn) 塔式和亭式蒸餾水器塔式和亭式蒸餾水器 大量生產(chǎn)大量生產(chǎn) 多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器注射用水的制備技術(shù)注射用水的制備技術(shù)GDMCGDMC2022-3-202022-3-2022飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過濾器陽(yáng)離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床熱貯水器（80）或70以上保溫循環(huán)或4以下無(wú)菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝注射用水的制備工藝流程流程: :GDMCGDMC2022-3-202022-3-2023 注射用水的收集與貯存注射用水的收集與貯存 1. 1. 初餾液不要初餾液不要 2. 2. 檢查合格后帶有無(wú)菌過濾裝置

13、的密閉系統(tǒng)收集檢查合格后帶有無(wú)菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集 3. 803. 80C C以上保溫、以上保溫、7070C C 以上保溫循環(huán)或于以上保溫循環(huán)或于4 4C C 以下無(wú)菌狀態(tài)下貯存以下無(wú)菌狀態(tài)下貯存 4. 124. 12內(nèi)小時(shí)用完內(nèi)小時(shí)用完 GDMCGDMC2022-3-202022-3-2024注射用水的質(zhì)量檢查注射用水的質(zhì)量檢查 常規(guī)檢查項(xiàng)目如酸堿度、氨、氯化物、硫酸常規(guī)檢查項(xiàng)目如酸堿度、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、重金屬等鹽與鈣鹽、重金屬等 注射用水：內(nèi)毒素含量注射用水：內(nèi)毒素含量0.25EU/mL0.25EU/mL， pHpH值值5.0-7.0,5.0-7.0,氨含量氨含量0.0000

14、20.00002GDMCGDMC2022-3-202022-3-2025液體的過濾技術(shù)液體的過濾技術(shù)概述概述 過濾：借助多孔性材料把固體過濾：借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將微粒阻留而使液體通過，將固固體微粒與液體分離體微粒與液體分離的過程的過程 濾材濾材 濾漿濾漿 濾餅濾餅 濾液濾液濾材濾材濾漿濾漿濾餅濾餅濾液濾液GDMCGDMC2022-3-202022-3-2026過濾機(jī)制與影響因素過濾機(jī)制與影響因素過濾過程過濾過程介質(zhì)過濾介質(zhì)過濾表面過濾表面過濾深層過濾深層過濾濾餅過濾濾餅過濾截留在介質(zhì)表面截留在介質(zhì)表面分離度高分離度高微孔濾膜、超濾膜微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜和反滲透膜截

15、留在介質(zhì)截留在介質(zhì)“內(nèi)部?jī)?nèi)部”慣性、重力、擴(kuò)散慣性、重力、擴(kuò)散“架橋架橋”；被被吸附吸附沙濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔沙濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉過濾陶瓷、石棉過濾GDMCGDMC2022-3-202022-3-2027架橋現(xiàn)象架橋現(xiàn)象濾餅過濾濾餅過濾深層過濾深層過濾GDMCGDMC2022-3-202022-3-2028影響過濾的因素影響過濾的因素 液體的流動(dòng)遵循液體的流動(dòng)遵循PoiseuilePoiseuile公式：公式：V=V=P P r r4 4t/8t/8 L L V V單位面積上的過濾容量；單位面積上的過濾容量；P P操作壓力；操作壓力；r r流過層中毛細(xì)管半徑；流過層中毛細(xì)管

16、半徑；t t過濾時(shí)間；過濾時(shí)間； 液體粘度；液體粘度；L L毛細(xì)管長(zhǎng)度；毛細(xì)管長(zhǎng)度；V/tV/t過濾速度。過濾速度。操作壓力越大，濾速操作壓力越大，濾速越快越快孔徑越窄，阻力越大，濾孔徑越窄，阻力越大，濾速越慢速越慢粘度愈大，濾速愈慢粘度愈大，濾速愈慢濾速與毛細(xì)管長(zhǎng)度成反比，濾速與毛細(xì)管長(zhǎng)度成反比，因此沉積的濾餅量愈多，因此沉積的濾餅量愈多，濾速愈慢濾速愈慢GDMCGDMC2022-3-202022-3-2029增加濾速的方法有增加濾速的方法有 提高壓力差提高壓力差 升溫升溫降低黏度降低黏度 預(yù)濾減少濾餅厚度預(yù)濾減少濾餅厚度 使顆粒變粗使顆粒變粗GDMCGDMC2022-3-202022-3-

17、2030常用的助濾劑：常用的助濾劑： 硅藻土硅藻土( (主要成分二氧化硅主要成分二氧化硅) )； 活性炭活性炭( (有較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力，有較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力，能吸附生物堿類藥物能吸附生物堿類藥物) )； 滑石粉滑石粉( (吸附性小，能吸附溶液中過量不溶吸附性小，能吸附溶液中過量不溶性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多的液體的液體) )； 紙漿紙漿( (有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多用較多) )。GDMCGDMC2022-3-202022-3-2031濾器的種類濾器的種類垂熔玻璃器垂熔玻璃器

18、砂濾棒砂濾棒微孔濾膜濾器微孔濾膜濾器板框壓濾機(jī)板框壓濾機(jī)鈦濾器鈦濾器GDMCGDMC優(yōu)點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定優(yōu)點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 對(duì)藥物無(wú)吸附對(duì)藥物無(wú)吸附 無(wú)渣脫落無(wú)渣脫落 易于清洗易于清洗2022-3-202022-3-2032 垂熔玻璃濾器適于精濾或膜適于精濾或膜濾前濾前的預(yù)濾的預(yù)濾垂熔玻璃濾器垂熔玻璃濾器( (垂熔玻璃漏垂熔玻璃漏斗、濾器球和濾棒斗、濾器球和濾棒) ) 1 1號(hào)和號(hào)和G2G2號(hào)常壓過濾；號(hào)常壓過濾； 4 4號(hào)和號(hào)和G3G3號(hào)減壓或加壓過號(hào)減壓或加壓過濾；濾； G5G5、G6G6號(hào)用于無(wú)菌過濾；號(hào)用于無(wú)菌過濾； 使用完畢用水抽洗，并使用完畢用水抽洗，并以以1%-2%1%-2%硝酸鈉

19、硫酸液浸泡硝酸鈉硫酸液浸泡處理。處理。GDMCGDMC2022-3-202022-3-2033微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜 進(jìn)液口出液口主要用于注射劑精主要用于注射劑精濾和除菌過濾濾和除菌過濾高分子材料為過濾介質(zhì)，高分子材料為過濾介質(zhì)，0.250.25m m1414m m優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，不易泄漏孔徑大小均勻，不易泄漏；吸；吸附性??；濾附性小；濾速快；濾膜無(wú)介質(zhì)速快；濾膜無(wú)介質(zhì)的遷移；無(wú)交叉污染。的遷移；無(wú)交叉污染。 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：易堵塞，有些濾膜化易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。學(xué)性質(zhì)不理想。常用材料及使用常用材料及使用水系微孔濾膜：醋酸纖維素膜、硝

20、酸纖維素膜、水系微孔濾膜：醋酸纖維素膜、硝酸纖維素膜、混酯膜、再生纖維素膜、聚醚砜等混酯膜、再生纖維素膜、聚醚砜等有機(jī)系微孔膜：聚四氟乙烯膜有機(jī)系微孔膜：聚四氟乙烯膜(PTFE)、聚偏二氟、聚偏二氟乙烯膜乙烯膜(PVDF)、聚偏氟乙烯、聚偏氟乙烯混合濾膜過濾：混合濾膜過濾：尼龍膜尼龍膜、改性聚偏氟乙烯、改性、改性聚偏氟乙烯、改性聚四氟乙烯膜、改性聚偏二氟乙烯膜。聚四氟乙烯膜、改性聚偏二氟乙烯膜。應(yīng)用應(yīng)用濾除藥液中的微粒，作為終端濾器（孔徑：濾除藥液中的微粒，作為終端濾器（孔徑：0.650.8m）。）。用于熱敏性藥物溶液的除菌（孔徑：用于熱敏性藥物溶液的除菌（孔徑：0.22m）。）。GDMCGD

21、MC2022-3-202022-3-2034 砂濾棒適于高粘度和高濃適于高粘度和高濃度藥液的濾過度藥液的濾過硅藻土濾棒：質(zhì)松，硅藻土濾棒：質(zhì)松，適用于高粘液。適用于高粘液。多孔素瓷棒：適于低多孔素瓷棒：適于低粘液體。粘液體。砂濾棒易脫沙，對(duì)砂濾棒易脫沙，對(duì)藥液吸附性強(qiáng)，改變藥藥液吸附性強(qiáng)，改變藥液液pH，難清洗。，難清洗。GDMCGDMC2022-3-202022-3-2035濾過方式濾過方式常用組合（二級(jí)過濾）：常用組合（二級(jí)過濾）： 砂濾棒砂濾棒垂熔玻璃濾器垂熔玻璃濾器微孔膜濾器微孔膜濾器濾過動(dòng)力：濾過動(dòng)力： a.a.高位靜壓：壓力穩(wěn)定，濾速較慢高位靜壓：壓力穩(wěn)定，濾速較慢 b.b.加壓濾

22、過：壓力穩(wěn)定，濾速快加壓濾過：壓力穩(wěn)定，濾速快 c.c.減壓濾過：壓力不穩(wěn)減壓濾過：壓力不穩(wěn)GDMCGDMC2022-3-202022-3-2036定義定義: :熱原熱原(pyrogen)(pyrogen)是是微生物微生物產(chǎn)生的產(chǎn)生的內(nèi)毒素內(nèi)毒素，微量，微量即可引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高。即可引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高。 內(nèi)毒素：磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)組成內(nèi)毒素：磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)組成 脂多糖脂多糖具有很強(qiáng)的熱原活性。具有很強(qiáng)的熱原活性。 熱原內(nèi)毒素脂多糖熱原內(nèi)毒素脂多糖 熱原的分子量一般為熱原的分子量一般為10106 6左右左右熱原的去除技術(shù)熱原的去除技術(shù)GDMCGDMC危害：危害：含熱原的注射劑輸入人體后，約半小時(shí)人體就含熱原的注射劑輸入人體后，約半小時(shí)人體就發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、全身痛、出汗、惡心發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、全身痛、出汗、惡心嘔吐等嘔吐等嚴(yán)重時(shí)高燒嚴(yán)重時(shí)高燒40度，甚至死亡。度，甚至死亡。2022-3-202022-3-2037GDMCGDMC2022-3-202022-3-2038u熱原的污染途徑熱原的污染途徑1.1.溶劑帶入溶劑帶入 2.2.原料帶入原料帶入 3.3.容器、用具、管道和裝置等帶入容器、用具、管道和裝置等帶入4.4.