觀察性流行病學(xué)研究方法

1、觀察性流行病學(xué)研究方法 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 王麗  各位同學(xué)，大家好！今天我們要給大家介紹的是觀察性流行病學(xué)研究的方法、隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究。 大家知道，流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)方法有兩類：第一類是觀察性研究，第二類是實(shí)驗(yàn)性研究。 這兩種方法它的本質(zhì)區(qū)別在于實(shí)驗(yàn)性研究它可以人為的確定暴露因素。比如我們將病人隨機(jī)分為兩組，那么一組進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組，一組進(jìn)入對(duì)照組。然后來觀察實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組它的疾病的發(fā)生或在研究的結(jié)局上是有顯著的差異，那么這種研究從而來推斷了這個(gè)干預(yù)因素它跟研究疾病之間的關(guān)系。那么大家想一想，這樣的一種研究設(shè)計(jì)方法它有什么問題？當(dāng)干預(yù)因素是有害的時(shí)候，比如說我們要研究鉛中毒

2、對(duì)于胎兒發(fā)育的影響，那么我們這個(gè)時(shí)候就不能采用實(shí)驗(yàn)性研究了，因?yàn)樗环蟼惱韺W(xué)的要求。也就是說，對(duì)于實(shí)驗(yàn)性要求，我們對(duì)一個(gè)實(shí)驗(yàn)性研究來說，我們必須要求暴露因素是無害的，必須要符合倫理要求。 那么因此也就是說，當(dāng)暴露因素有害的時(shí)候，那么這個(gè)時(shí)候我們只能采取觀察性研究。也就是說，觀察自然發(fā)生的一個(gè)結(jié)局，以及影響這個(gè)自然發(fā)生結(jié)局的一個(gè)影響因素。那么這樣的一個(gè)研究設(shè)計(jì)方法我們稱為觀察性研究。觀察性研究設(shè)計(jì)方法有三種：第一種是隊(duì)列研究（Cohort study)，第二種是病例對(duì)照研究（Case-control study)，第三種是橫斷的研究（Cross-sectional study)。那么今天我們要

3、給大家介紹的是隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究。 首先我們給大家介紹一下什么叫隊(duì)列研究？也就是cohort Study。 說起隊(duì)列研究，那么首先大家要了解什么是隊(duì)列？也就是cohort。隊(duì)列它是指的是一組有共同經(jīng)歷并且隨訪一定時(shí)間的這樣一組人群。比如說我們通常會(huì)談到一個(gè)出生隊(duì)列。那我們來舉個(gè)例子，比如說我們要研究1959年到1961年那么在三年自然災(zāi)害出生的這三年他們的這個(gè)人群。那么這個(gè)人群，這個(gè)出生隊(duì)列他的一個(gè)共同特征是什么呀？在他們的生長發(fā)育期他們暴露于饑餓，因此我們可以對(duì)這組人群進(jìn)行隨訪，然后來看他成年之后，他的一些糖尿病，比如說心血管疾病它的發(fā)病跟一般人群有什么差別。那么這是出生隊(duì)列。那么還有比

4、如說職業(yè)隊(duì)列，舉個(gè)例子。比如說我們要對(duì)大慶的石油工人來做一個(gè)研究對(duì)象，那么這樣的一個(gè)隊(duì)列人群他的一個(gè)共同特征是什么？比如說他可能是暴露于一些苯等有機(jī)溶劑，那么我們同樣我們也可以對(duì)這樣的一個(gè)隊(duì)列人群來進(jìn)行隨訪，來看他在一些特殊的疾病，比如說白血病等等，他上面的發(fā)生率跟一般人群有沒有差別。那么這是一個(gè)隊(duì)列。 那么下面我們來通過一個(gè)動(dòng)態(tài)圖來進(jìn)一步的理解什么是隊(duì)列？首先我們來看他是一組具有共同特征的人群，在我們這個(gè)藍(lán)色的框里頭這是一個(gè)隊(duì)列人群，那么所有的人都具有共同特征，我們都以藍(lán)色的這樣的一個(gè)空白圈來表示、空心圈來表示。那么經(jīng)過一段時(shí)間的隨訪，那我們看有一些人變成了紅色了，那我們代表他已經(jīng)發(fā)病了。

5、到隨訪結(jié)束的時(shí)候我們可以來計(jì)算這組人群他你所研究的這個(gè)疾病或者是研究的結(jié)局它事件發(fā)生的一個(gè)頻率。那么包括了累計(jì)發(fā)生率或者是以人員為基礎(chǔ)的這樣的一個(gè)發(fā)病率，我們都可以計(jì)算出來。那么這個(gè)就是隊(duì)列。那么是什么是隊(duì)列研究？ 我們基于隊(duì)列我們可以延伸出了隊(duì)列研究的這樣一個(gè)方法。那么它的特點(diǎn)，大家看這個(gè)圖例，他包含了兩組或者是說兩組以上的隊(duì)列人群。也就是說，在我們研究之初、隨訪之初，我們可把這個(gè)人群分析他目前的暴露狀態(tài)，我們可以把他分為暴露組和非暴露組。那我們以吸煙與冠心病這樣的一個(gè)關(guān)系研究為例，那我們可以在隊(duì)列之初，根據(jù)這些隊(duì)列人群他是否吸煙,我們把他分為吸煙者和不吸煙者。那么這兩個(gè)人群吸煙隊(duì)列和不吸煙

6、的隊(duì)列，他們?cè)诔宋鼰煚顟B(tài)之外，那么其他的方面我們希望他都有共同的特征，而且大家看，在進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)候，同樣他都是藍(lán)色的空心圈，我們代表他沒有發(fā)病，也就是說在進(jìn)入隊(duì)列之初的時(shí)候都沒有患他所要研究的這個(gè)疾病。同時(shí)他需要具有發(fā)生此法研究疾病的一個(gè)可能性。那么對(duì)于這樣的兩個(gè)隊(duì)列人群，也就是說暴露組和非暴露組，我們經(jīng)過一段時(shí)間的隨訪之后，我們可以看到在暴露隊(duì)列和非暴露隊(duì)列人群當(dāng)中，分別有不同的個(gè)體發(fā)病了。 那么最后到了研究終點(diǎn)的時(shí)候，也就是隨訪結(jié)束的時(shí)候，我們可以來計(jì)算出暴露組的一個(gè)發(fā)病率和非暴露組的發(fā)病率。我們還是以吸煙者，吸煙與冠心病的這樣的一個(gè)關(guān)系研究為例。那我們可以看到，吸煙者他的冠心病的發(fā)生率

7、是千分之二十八，而非吸煙者他的冠心病發(fā)病率是千分之十七點(diǎn)四。那么我們假設(shè)暴露組和非暴露組，這兩組人群在暴露因素，也就是吸煙之外的其他因素方面具有可比性的話，那么這個(gè)時(shí)候我們是不是就可以推斷吸煙它可能會(huì)增加冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，那么這樣的一個(gè)研究就是隊(duì)列研究。那我們首先是在先確定了暴露狀態(tài)，而且在確定暴露狀態(tài)的時(shí)候所有人都沒有發(fā)病，然后經(jīng)過隨訪來觀察不同的暴露組人群他發(fā)生所要研究的這個(gè)疾病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是不是有差別。因此它是先有暴露后有結(jié)局，是一個(gè)由因到果的研究。 下面我們對(duì)隊(duì)列研究的定義進(jìn)行一個(gè)總結(jié)。大家可以回憶一下剛才我們給大家顯示的這個(gè)圖例，它首先是根據(jù)在研究起點(diǎn)的時(shí)候沒有患研究疾病的這個(gè)研究對(duì)象

8、的暴露狀態(tài)，分為暴露組和非暴露組?；蛘呤钦f不同暴露水平組。然后經(jīng)過一段時(shí)間的隨訪，就是追蹤觀察之后，然后我們來比較各組之間它研究疾病的發(fā)病率或者是死亡率的一個(gè)差異。從而來推斷暴露因素和疾病之間是否存在這樣的關(guān)聯(lián)。那么它是一個(gè)由因及果的研究，所以又稱為定群研究，前瞻性研究或者是一個(gè)縱向研究。那么這是隊(duì)列研究的定義。 那么根據(jù)隊(duì)列研究的定義，我們可以知道隊(duì)列研究它的實(shí)施步驟了，那首先第一步肯定是確定隊(duì)列人群，那么包括暴露人群和非暴露人群，之后來隨訪確定每個(gè)個(gè)體的結(jié)局。計(jì)算暴露人群和非暴露人群它的一個(gè)發(fā)病率，并比較這兩組人群它的發(fā)病率之間是否有差別。那我們下面來分別的來看一下這四步我們是怎么來完成的

9、。 那么首先確定隊(duì)列人群。 那么隊(duì)列人群的確定通常有兩種途徑：第一種是根據(jù)暴露的機(jī)會(huì)來選擇隊(duì)列，那么最常見有兩類：第一類是職業(yè)隊(duì)列人群。比如說石油工人的這樣隊(duì)列，我們可以來判斷石油工人他們發(fā)生肺癌或者間皮瘤等等，它的發(fā)生率是否高于一般人群，我們這是一個(gè)職業(yè)隊(duì)列。那么還有一類就是特殊人群隊(duì)列。那么特殊人群隊(duì)列指的是那些意外事故或者是戰(zhàn)爭時(shí)候才會(huì)存在的一些暴露，那我們把暴露于這種特殊的暴露因素的人群，我們把它選擇出來，確定這樣一個(gè)隊(duì)列人群。那么比如有名的，比如說前蘇聯(lián)切爾諾貝利核泄露的時(shí)候這樣的一個(gè)暴露人群，那么形成的一個(gè)暴露隊(duì)列，還有，在日本的廣島和長崎原子彈爆炸幸存者，我們也可以把它確定這樣一

10、個(gè)隊(duì)列。那我們看，對(duì)于這樣的一個(gè)隊(duì)列人群，就是說根據(jù)暴露狀態(tài)來確定這樣一個(gè)隊(duì)列人群，我們是否通常只能來分析是哪一個(gè)暴露因素，因?yàn)樗褪且环N某一個(gè)特定的特殊暴露狀態(tài)，因此它是研究一個(gè)暴露因素和多個(gè)結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。同時(shí)我們剛才也談到了，那么對(duì)于一個(gè)隊(duì)列人群來說了，我們是要研究暴露者和非暴露者之間他們的發(fā)生的差異，那我們想一想，對(duì)這樣一個(gè)根據(jù)暴露狀態(tài)來確定的這樣一個(gè)隊(duì)列人群，我們通常和誰進(jìn)行比較？對(duì)，我們通常是需要在這個(gè)人群之外來建立一個(gè)對(duì)照組。比如說一般人群，那我們可以比較石油工人發(fā)生肺癌的發(fā)生率跟一般人群是否有顯著性差別。那么這是一種隊(duì)列人群，就是根據(jù)暴露狀態(tài)來確定隊(duì)列人群。 那么第二種隊(duì)列人群

11、的選擇是指的是一般人群的隊(duì)列。也就是說，它在建立隊(duì)列之初的時(shí)候，我們尚沒有確定它的一個(gè)暴露狀態(tài)。那么最常用的是一些，比如說具有不同人口學(xué)特征，那么不同地區(qū)或者不同種族的全體居民的這樣一個(gè)樣本。比如說在美國有一個(gè)特別有名的隊(duì)列人群，就是黑人婦女隊(duì)列，那么它就是基于黑人婦女，然后根據(jù)這樣的一個(gè)種族和性別來建立的這樣一個(gè)隊(duì)列人群，那么還有，一個(gè)非常有名的隊(duì)列人群，F(xiàn)ramingham的一個(gè)隊(duì)列，那么它就是選擇居住在Framingham的這樣一個(gè)小鎮(zhèn)的人群來建立一個(gè)隊(duì)列，那么這個(gè)就是基于地區(qū)為基礎(chǔ)建立的隊(duì)列。那么還有，比如說我們可以針對(duì)一些特殊人群，比如說我們考慮到護(hù)士比較容易隨訪，那么我們可以利用護(hù)

12、士來建立這樣一個(gè)隊(duì)列，然后來探討那么女性當(dāng)中的一些疾病的一些發(fā)生及其影響因素。那么這是一般人群隊(duì)列。那我們大家想一想，對(duì)一般人群隊(duì)列來說，因?yàn)樗㈥?duì)列之初的時(shí)候沒有確定暴露狀態(tài)，因此，它有一個(gè)很大的優(yōu)點(diǎn)，它可以研究多個(gè)暴露因素和多個(gè)疾病結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。而且它可以在同一個(gè)研究人群當(dāng)中選擇沒有暴露或者暴露水平最低的人來做一個(gè)對(duì)照，也就是說它的一個(gè)暴露組和非暴露組就可以同時(shí)在一個(gè)隊(duì)列人群當(dāng)中完成了，這是選擇隊(duì)列人群的兩種途徑。 下面我們來看一個(gè)非常有名的Framingham的一個(gè)隊(duì)列研究。那么這個(gè)隊(duì)列研究始于1948年，那我們剛才已經(jīng)談到了，它是基于地區(qū)為基礎(chǔ)建立的這樣一個(gè)隊(duì)列人群。那么Frami

13、ngham它是位于美國Massachusetts的一個(gè)小鎮(zhèn)。那么距離Boston只有20公里，而人口只有3萬左右。非常重要的一點(diǎn)，就是說它只有一所醫(yī)院，因此所有患病的人都回到這個(gè)醫(yī)院去看病，所以特別適合進(jìn)行什么隊(duì)列研究和隨訪。也就是說，這是一個(gè)一般的一個(gè)人群隊(duì)列。那么當(dāng)時(shí)隊(duì)列的入選標(biāo)準(zhǔn)是隨機(jī)抽取了，隨機(jī)抽樣的方法選擇了3062歲的居民，那么最終是5000人入選。那么這是一個(gè)一般人群的隊(duì)列。 那么其中它關(guān)于暴露人群和非暴露人群的確定，那么是依賴于什么？它的基線特征上面以及它的隨訪過程當(dāng)中收集的多個(gè)暴露因素，那么包括年齡、性別、家族史、職業(yè)、文化水平、國籍、血壓、血脂、體力活動(dòng)、吸煙、飲酒等等的很

14、多因素。然后這個(gè)時(shí)候我們就可以根據(jù)不同的人，那么他在每一種因素上面的一個(gè)不同的暴露水平，其實(shí)把他歸到不同的暴露組，F(xiàn)ramingham的研究它主要關(guān)系的是一些心血管疾病，然后在分別比較暴露組和非暴露組他們的心血管疾病的它的發(fā)生率有沒有什么差別。那么這是一個(gè)Framingham的研究，那么它怎么去選擇隊(duì)列人群？那么它怎么去確定暴露人群和非暴露人群？ 那么確定完了隊(duì)列人群之后，下一步就是要隨訪確定每個(gè)個(gè)體的結(jié)局。 那我們需要確定的首次的隨訪時(shí)間以及以后每次隨訪的一個(gè)時(shí)間間隔，那么這個(gè)時(shí)間的確定主要是依據(jù)于你所要研究的這個(gè)具體的疾病的自然史以及從暴露到發(fā)病的這樣一個(gè)間隔時(shí)間。比如說我們以Framin

15、gham研究為例，因?yàn)樗饕情_始關(guān)注的是心血管疾病，因?yàn)樗谴_定的每隔兩年進(jìn)行一個(gè)隨訪。那么隨訪的時(shí)候主要是根據(jù)Framingham的唯一的一家醫(yī)院的醫(yī)院登記來確定新發(fā)冠心病。那么確定了隨訪時(shí)間以及隨訪間隔之后，我們還要確定觀察終點(diǎn)，那么觀察終點(diǎn)它指的是研究對(duì)象出現(xiàn)了預(yù)期結(jié)果。比如說我們以Framingham這個(gè)研究為例，它的一個(gè)觀察終點(diǎn)就是冠心病，同時(shí)我們還要確定觀察終點(diǎn)的時(shí)間。另外對(duì)于隊(duì)列研究當(dāng)中來說，它非常棘手的一個(gè)問題，就是一個(gè)失訪的問題。因此在隊(duì)列研究當(dāng)中，尤其隊(duì)列研究的隨訪當(dāng)中，我們要適當(dāng)?shù)奶幚硎гL。那么我們可以比較失訪者和未失訪者的一個(gè)特征，或者說來比較暴露組和非暴露組它的一個(gè)

16、失訪的情況，來估計(jì)失訪對(duì)于這個(gè)整個(gè)研究它的一個(gè)結(jié)論的一個(gè)影響。那么通常我們應(yīng)該保證失訪率不影響高過10%，也就是說我們應(yīng)該保證的隨訪率至少有90%。 那么隨訪確定的每個(gè)個(gè)體的結(jié)局之后，那么下一步我們就是要計(jì)算暴露組和非暴露組的發(fā)病率，并比較他們之間的差異。 那我們通常是可以把隊(duì)列研究的資料歸納成這樣的一個(gè)模式。我們可以看到，首先我們暴露人群有n1，非暴露人群有n0個(gè)。那么經(jīng)過一段時(shí)間隨訪以后，在n1個(gè)暴露人群當(dāng)中，我們有a個(gè)人發(fā)病了。由此我們就可以計(jì)算出暴露組的發(fā)病率是a/n1，那我們?cè)趎0個(gè)非暴露組人群當(dāng)中，我們看到有c個(gè)人發(fā)病了，因此我們可以計(jì)算出非暴露組的發(fā)病率是c/n0。并基于這兩個(gè)結(jié)

17、果，我們可以計(jì)算出它的一個(gè)相對(duì)危險(xiǎn)度，就是稱為relative risk，又簡寫成為RR。那么相對(duì)危險(xiǎn)度是隊(duì)列研究當(dāng)中用來評(píng)價(jià)暴露因素和疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的這樣一個(gè)指標(biāo)。它的定義，是指的是暴露組的發(fā)病率與非暴露組的發(fā)病率之比。那對(duì)于我們這個(gè)例子來說它是不是就應(yīng)該等于a/n1，再除以c/n0，然后我們就可以計(jì)算出它的一個(gè)相對(duì)危險(xiǎn)度。 那么當(dāng)相對(duì)危險(xiǎn)度等于1的時(shí)候，提示暴露因素跟疾病的發(fā)生沒有關(guān)聯(lián)。那么當(dāng)相對(duì)危險(xiǎn)度也就是RR大于1的時(shí)候，那么提示暴露因素可能是疾病發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。那么RR越大，那么關(guān)聯(lián)強(qiáng)度就越大。那么當(dāng)RR小于1的時(shí)候，提示暴露因素可能是疾病發(fā)生的一個(gè)保護(hù)因素，那么RR越小，提示關(guān)聯(lián)

18、強(qiáng)度就越小。 那我們還是回到剛才的這個(gè)吸煙與冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)這樣一個(gè)隊(duì)列研究的例子，那我們看到我們有兩組人群，一組是吸煙人群，一組是不吸煙的這樣的一個(gè)隊(duì)列人群。那么吸煙的人群觀察3000的一個(gè)人員數(shù)之后，有84個(gè)人發(fā)生了冠心病。由此我們可以計(jì)算出它的一個(gè)發(fā)病率是多少？84/3000人員，然后就是千分之二十八。而不吸煙的人當(dāng)中，它總共是觀察了5000個(gè)人員數(shù)，其中發(fā)生冠心病的人數(shù)有87個(gè)，那么發(fā)病率是多少？是87/5000，千分之十七點(diǎn)四。由此我們就可以計(jì)算出它的相對(duì)危險(xiǎn)度，RR就等于吸煙者的發(fā)病率千分之二十八除以不吸煙者的發(fā)生率，也就是千分之十七點(diǎn)四，那么等于1.61。這個(gè)RR值是大于1，那么提

19、示吸煙可能是冠心病發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。 那么以上是介紹了隊(duì)列研究它的一個(gè)定義以及它的一個(gè)步驟，以及我們?nèi)绾蝸砀鶕?jù)隊(duì)列研究來評(píng)價(jià)暴露因素和疾病之間的一個(gè)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。下面我們來介紹隊(duì)列研究它的類型。那么隊(duì)列研究它根據(jù)研究對(duì)象以及觀察終點(diǎn)的時(shí)間的不同可以分為三類。 一類指前瞻性的隊(duì)列研究，也就是說我們剛才給大家講的這種Framingham研究的例子。那么它是一個(gè)前瞻性隊(duì)列研究。那我們來看對(duì)于前瞻性隊(duì)列研究，通過這個(gè)圖式我們可以看到，它在研究開始的時(shí)候，我們就得到了是暴露資料，也就是收集了它的暴露狀態(tài)。然后之后來隨訪，觀察疾病結(jié)局的發(fā)生。因此它的觀察起點(diǎn)是在現(xiàn)在，而終點(diǎn)是在將來，那么這是一個(gè)前瞻性的隊(duì)列

20、研究。那么還有一種研究，隊(duì)列研究的方式是回顧性的隊(duì)列研究。那我們來看一下，對(duì)于回顧性的隊(duì)列研究，它的暴露狀態(tài)確定和研究結(jié)局的確定都是在你的研究起點(diǎn)之前，也就是說它的暴露狀態(tài)以及研究疾病的結(jié)局的發(fā)生是根據(jù)各自的記錄來獲得的。還有觀察終點(diǎn)它是在現(xiàn)在。那么還有一種研究設(shè)計(jì)方法，是將前瞻性的隊(duì)列研究和回顧性的隊(duì)列研究結(jié)合起來一種隊(duì)列設(shè)計(jì)，那么稱為雙向隊(duì)列研究。那么對(duì)于雙向的隊(duì)列研究，大家看它的暴露狀態(tài)是在研究起點(diǎn)之前，那么這個(gè)時(shí)候我們是根據(jù)它各自的記錄來獲得的，但是它的隨訪以及結(jié)局的測量要持續(xù)到將來。那么這是三種隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)方法，那么包括前瞻性隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究以及雙向隊(duì)列研究。 那么無論是哪

21、一種隊(duì)列研究的類型，那么隊(duì)列研究它都具有共同的一個(gè)性質(zhì)。首先第一個(gè)，它是一個(gè)由“因”到“果”的觀察性研究，我們回憶一下我們前面講的那個(gè)內(nèi)容，那么它都是保證的是這個(gè)隊(duì)列人群剛進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)候是先確定它的一個(gè)暴露狀態(tài)，而且所有人都沒有發(fā)生疾病的結(jié)局，所以它是先確定暴露狀態(tài)，然后再觀察疾病的結(jié)局，它是一個(gè)由“因”到“果”的觀察性研究。而且因?yàn)樗谘芯块_始的時(shí)候，所有的研究對(duì)象都不患病，最后在隨訪的過程當(dāng)中，那么所有的這個(gè)患病的這些研究對(duì)象它都屬于新發(fā)病例，因此它的疾病的診斷也易于實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。同時(shí)對(duì)于一個(gè)隊(duì)列研究來說，我們可以看到，我們可以計(jì)算出暴露組和非暴露組它的一個(gè)發(fā)病率，我們是通過比較暴露組和非暴

22、露組人群它的發(fā)病率的差異來確定暴露對(duì)發(fā)病的影響，因此它符合暴露因素在前，疾病發(fā)生在后的這樣一個(gè)科學(xué)邏輯。因此可提供確定因果關(guān)系的一個(gè)強(qiáng)有力的一個(gè)證據(jù)。那么這是隊(duì)列研究它的一個(gè)性質(zhì)。 那么根據(jù)它的這個(gè)性質(zhì)，實(shí)際上我們也想象得到，隊(duì)列研究它的一個(gè)缺點(diǎn)。因?yàn)樗?jīng)過隨訪，所以它肯定不適合什么？不適合罕見疾病，以及從暴露到疾病的發(fā)生需要很長時(shí)間的這樣的一個(gè)疾病的研究，不然的話這樣就會(huì)要求隨訪很多人，隨訪相當(dāng)長的時(shí)間，而這個(gè)實(shí)際上是很難實(shí)現(xiàn)的，那么這是它的第一個(gè)缺點(diǎn)。第二個(gè)缺點(diǎn)，實(shí)際上比如說我們來研究吸煙與冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。那我們?cè)谑裁磿r(shí)候，根據(jù)什么數(shù)據(jù)來判定這個(gè)人是吸煙還是不吸煙？大家想想這個(gè)人他可能

23、在一生當(dāng)中，他可能一開始吸煙后來不吸煙了，或者是開始不吸煙后來又吸煙，然后中間又戒煙然后再吸煙。所以這個(gè)時(shí)候研究者的暴露狀態(tài)隨時(shí)就可能隨時(shí)間發(fā)生改變，那么這個(gè)時(shí)候?qū)ξ覀兇_定這個(gè)研究個(gè)體，他到底是屬于哪一種暴露狀態(tài)，就會(huì)產(chǎn)生一定的困難。第三個(gè)，我們剛才說了隊(duì)列研究它是對(duì)于隊(duì)列人群然后進(jìn)行隨訪，然后所以如果隨訪時(shí)間比較長的話，那么這個(gè)時(shí)候研究對(duì)象就可能不容易保持依從性，容易產(chǎn)生失訪這樣一個(gè)偏倚。當(dāng)然因?yàn)樯婕暗诫S訪，所以它要耗費(fèi)大量的人力、物力、財(cái)力，以及所花費(fèi)的時(shí)間也比較多。那么這是隊(duì)列研究它的一個(gè)缺點(diǎn)。 但是它也有它的一個(gè)非常獨(dú)到的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗且粋€(gè)從因到果的一個(gè)研究，而且是一個(gè)觀察性的一種研究

24、，所以它是研究疾病自然史的一個(gè)最好的辦法。暴露和疾病結(jié)局它的一個(gè)時(shí)序關(guān)系非常清楚。那么它可以同時(shí)研究多個(gè)研究暴露和多個(gè)結(jié)局，那么這是什么呀？一般人群隊(duì)列，同時(shí)也可以研究一個(gè)暴露和多個(gè)結(jié)局。比如說我們這個(gè)職業(yè)隊(duì)列，他們之間這樣的一個(gè)關(guān)聯(lián)。尤其適用于什么？罕見暴露的研究。比如說我們剛才說了，那個(gè)特殊的這樣一個(gè)隊(duì)列人群，那么它適合這種罕見暴露研究，能夠計(jì)算發(fā)病率和相對(duì)危險(xiǎn)度。 因此，有的書上會(huì)這么說，好的隊(duì)列研究它是觀察性流行病學(xué)研究的一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。大家看，一定要強(qiáng)調(diào)它是一個(gè)好的隊(duì)列研究，那么因?yàn)樗幸陨线@些優(yōu)點(diǎn)，那么我們可以認(rèn)為它是觀察性流行病學(xué)研究的一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。那可能有的同學(xué)就會(huì)問了，那么既然一個(gè)

25、好的隊(duì)列研究是觀察性流行病學(xué)研究的金標(biāo)準(zhǔn)。 那么是不是隊(duì)列研究它適合所有的研究？那么要回答同學(xué)們這個(gè)問題，我們下面再來看一個(gè)例子。 那么這是美國Boston Vincent Memorial醫(yī)院有個(gè)婦產(chǎn)科醫(yī)生叫Dr.Arther Herbst。那么他發(fā)現(xiàn)什么？發(fā)現(xiàn)了1966年到1969年4南的時(shí)間，他們醫(yī)院診斷了7例陰道腺癌的病人，而且都是1522歲的年輕女性。那么可能有的同學(xué)就會(huì)說了，這不就是4年的時(shí)間發(fā)生7例的癌癥病人嗎，那有什么好奇怪的？那么要回答同學(xué)這個(gè)問題，我們來看一下歷史記錄。首先流行病學(xué)研究顯示陰道腺癌它是一個(gè)非常罕見的腫瘤，年發(fā)病率才百萬分之一。那么百萬分之一是個(gè)什么概念？我們

26、一個(gè)具體的數(shù)字來說話，那么就是1930年到1965年，那么Vincent Memorial所在的這個(gè)Boston它的一個(gè)州立總醫(yī)院36年間只診斷了2例的陰道腺癌病人，而且都是50歲以上的婦女。那么這個(gè)時(shí)候我們就可以比較，一個(gè)是4年間發(fā)生了7例的陰道腺癌，一個(gè)是36年間只診斷了2例，一個(gè)是年輕婦女，一個(gè)是50歲以上的婦女。那么看到這樣的一個(gè)比較以后，我想同學(xué)們和Herbst一樣，有同樣的困惑了。也就是說，那么為什么這個(gè)陰道腺癌的發(fā)生要高于歷史水平？ 回答這個(gè)問題首先我們要是不是要進(jìn)行一個(gè)描述性研究啊？我們看看這個(gè)7例陰道腺癌病人有什么特征。那么既然是陰道腺癌，所以首先我們要考慮到是什么？它有沒有

27、什么共同的陰道的一個(gè)刺激史，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了這7例病人都沒有使用過陰道局部刺激物，也沒有陰道沖洗史，而且除了一例已婚以外，其他的都否認(rèn)性交史，而且也沒有使用避孕藥。那么面對(duì)這樣的一個(gè)情況Herbst學(xué)說里這樣說，那么這7個(gè)陰道腺癌的病人發(fā)生，她是否與胚胎期或她母親孕期暴露于某些因素有關(guān)？ 要回答Herbst的這個(gè)問題，我們是否能夠用隊(duì)列研究？大家想一想，答案是否定的，百萬分之幾的一個(gè)發(fā)病率，大家想一想，我們要想通過隊(duì)列研究來找到這么足夠的人來做一個(gè)研究的話，是不是要花費(fèi)大量的人力、物力和時(shí)間，而且現(xiàn)在大家面臨的這樣一個(gè)新的問題，你不可能重新等著我們經(jīng)過20年隨訪、30年隨訪來回答這個(gè)問題，也就是說，

28、隊(duì)列研究對(duì)回答這樣一個(gè)罕見疾病是不是無能為力了呀，至少在目前的基礎(chǔ)上我們要回答這樣一個(gè)非常應(yīng)急的這樣一個(gè)問題，它現(xiàn)在是不太合適了。那我們來看一Herbst是怎么回答這個(gè)問題的？ 那么這是Herbst做的一項(xiàng)關(guān)于年輕婦女的陰道腺癌的病因?qū)W研究。那么他首先選擇的是8例的陰道腺癌病人，這里頭除了那7例的，他們醫(yī)院診斷的這7例病人之外，他還選擇同期在Boston另外一所醫(yī)院診斷了一名陰道腺癌病人。同時(shí)他選擇32例對(duì)照。那么他們?cè)趺催x擇對(duì)照的？當(dāng)然首先肯定是女性了，因?yàn)橹挥信圆趴赡艿藐幍老侔?，然后，第二就是所有的?duì)照都是非陰道腺癌的病人，而且他選擇與病例在同一醫(yī)院、同等級(jí)病房出生時(shí)間不超過5天的這樣的

29、非陰道腺癌的女性來作為一個(gè)對(duì)照。然后通過病案查詢、問卷調(diào)查的方式來收集這40個(gè)人，還有她母親孕期的暴露史，那么包括了既往流產(chǎn)史、懷孕時(shí)的年齡、出血史、以及懷孕時(shí)是否使用了已烯雌酚。那么什么是已烯雌酚？實(shí)際上是當(dāng)時(shí)用于保胎的一個(gè)藥，也就是預(yù)防流產(chǎn)的一個(gè)藥。 那么結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在這8例的陰道腺癌病人當(dāng)中有7個(gè)人她的母親在懷孕期間使用了DES，而32例對(duì)照當(dāng)中所有母親的暴露沒有使用過DES。由此我們可以推斷出病例組和對(duì)照組，它暴露DES的一個(gè)比值，因?yàn)檫@個(gè)對(duì)照里頭使用DES的人是0，那么為了防止對(duì)分母出現(xiàn)0，因此我們?cè)诎衙恳粋€(gè)，這個(gè)表當(dāng)中每一個(gè)值加大一個(gè)0.5，由此我們可以推斷出，病例組，那么它暴露DE

30、S的比值是7.5/1.5=5。而對(duì)照組它暴露DES的比值是0.5/32.5=0.015。然后進(jìn)一我們可以把病例組的暴露DES的比值和對(duì)照組的暴露DES的比值再進(jìn)行比較，那么5/0.015就等于333。那么提示暴露于DES的這個(gè)年輕婦女她發(fā)生陰道腺癌的可能性是未暴露組的333倍。也就是說，DES可能與陰道腺癌發(fā)生有關(guān)。那么這篇文章，當(dāng)時(shí)Herbst在1971年發(fā)表在公共衛(wèi)生的一個(gè)新英格蘭雜志上面。 那么上述的研究實(shí)例大家想一想它能告訴我們什么？ 對(duì)，上述研究實(shí)例告訴我們說，首先第一個(gè)，我們不需要采用一個(gè)隊(duì)列的研究，我們?cè)谳^短的時(shí)間內(nèi)就可以得到研究結(jié)論。我們除了選擇那7例的、8例的陰道腺癌病例之外

31、，我們使用的是沒有患該病的人作為對(duì)照，同時(shí)高度強(qiáng)調(diào)了病例組和對(duì)照組的一個(gè)可比性。大家想想，怎么強(qiáng)調(diào)的？他選擇了與病例在同家醫(yī)院、同一等級(jí)的病房出生時(shí)間不超過正負(fù)5天這樣的沒有患陰道腺癌的這樣的女性作為一個(gè)對(duì)照，那么他保證了什么？實(shí)際上保證了病例組和對(duì)照組她們的母親有同樣的可能使用DES的這樣的一個(gè)可能性，也就是強(qiáng)調(diào)的是病例組和對(duì)照組在暴露上面的一個(gè)可比性。同時(shí)他們采用的是問卷調(diào)查和病案查詢的方式來調(diào)查暴露史。并采用暴露比值來推斷暴露和疾病之間的關(guān)聯(lián)。 那么這個(gè)研究設(shè)計(jì)實(shí)際上就是我們今天要給大家講的第二種觀察性的研究設(shè)計(jì)方法，病例對(duì)照研究（Case-control study)。 我們對(duì)剛才這個(gè)

32、例子我們來進(jìn)行一個(gè)設(shè)計(jì)的小結(jié)。我們來看一下病例對(duì)照研究是怎么設(shè)計(jì)的？大家回想一下，那么首先他是選擇一組病例，我們以紅色的人代表病例。然后來選擇一組對(duì)照，那么我們以綠色的人代表對(duì)照。然后讓病例組和對(duì)照組回憶他們既往的暴露史，那么這里頭帶有藍(lán)色陰影的代表她既往暴露了。然后通過比較，病例組和對(duì)照組它的一個(gè)暴露差異來推論暴露和疾病之間的關(guān)聯(lián)。因此，我們想想他是首先確定疾病狀態(tài)，然后再來讓她回憶既往的暴露史，因此是一個(gè)由“果”及“因”的這樣一個(gè)回顧性的研究。 再見一下文字小結(jié)。那么首先是確定病例，然后確定一組對(duì)照，收集她既往的暴露史，然后比較了病例組和對(duì)照組它的一個(gè)暴露史的差別，從而來推測疾病和暴露之間

33、的關(guān)聯(lián)，因此它是一個(gè)由“果”及“因”的一個(gè)研究。他們這個(gè)就是病例對(duì)照研究。那么根據(jù)它的定義我們就來看一下，實(shí)際上它就幾件事。 第一個(gè)你確定病例，那么在病例的確定的時(shí)候，我們一定要有明確的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。那么這個(gè)入選標(biāo)準(zhǔn)里頭一方面就包含了什么？這個(gè)本身這個(gè)疾病的一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。第二個(gè)，就是針對(duì)你這個(gè)具體的研究問題來說，它的入選標(biāo)準(zhǔn)又是什么？那么這個(gè)時(shí)候就要保證這跟所有的入選的病例都要有暴露的可能性。那么怎么理解這個(gè)問題？我們來舉這樣一個(gè)例子。比如說我們要研究口服避孕藥與心肌梗死的這樣一個(gè)關(guān)系，我們要采用這樣一個(gè)病例對(duì)照研究。那么這個(gè)時(shí)候我們?cè)诖_定入選的心肌梗死病人的標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候，我們要保證所有入

34、選的心肌梗死的病人都有可能使用什么呀？使用口服避孕藥。所以那么就是，那么要是這樣的話，我們是不是就要應(yīng)該剔除掉那些比如說她已經(jīng)切除了子宮的，她不需要口服避孕藥，或者她已經(jīng)絕經(jīng)的這樣的一個(gè)人，她就不需要服用口服避孕藥了，那么這個(gè)就是說我們要把那種不可能暴露于你要所研究的暴露因素的那部分人剔除掉。這是第一，就是病例要有明確的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。第二，你要盡可能選擇新發(fā)病例。那么為什么這么說？因?yàn)槲覀円粋€(gè)病例對(duì)照研究的目的，最終還是要來確定與疾病的發(fā)生有關(guān)，也就是說新發(fā)病例有關(guān)的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而假設(shè)你選擇現(xiàn)患病例的話，那么現(xiàn)患病例她很可能在得病之后她可能改變她的一個(gè)生活習(xí)慣。那么也就是說，那么這個(gè)時(shí)候你

35、再讓她回憶她既往的暴露史的時(shí)候，實(shí)際上你就很難判定什么呀？這個(gè)暴露因素和疾病哪個(gè)在前面哪個(gè)在后面？這是第二條，你要盡可能選擇新發(fā)病例。第三點(diǎn)，就是病例要能夠代表目標(biāo)人群當(dāng)中所有的病例。 那么病例的來源有幾類？第一類我們可以選擇社區(qū)當(dāng)中所有的病例，也就是我們可以選擇研究期間，在你研究社區(qū)內(nèi)新發(fā)生的所有的病例。那么這種社區(qū)為基礎(chǔ)的這樣的病例，通常用于以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究當(dāng)中。那么第二種，我們同樣也可以選擇來醫(yī)院就診和住院的病人來作用病例。那么這是病例的兩種類似。那么我們說完了病例的確定和它的來源之后，那么第二步是什么呀？對(duì)，我們要根據(jù)你選擇的病例的標(biāo)準(zhǔn)，然后我們來選擇什么呀？來選擇對(duì)照病例。

36、 那么對(duì)照的確定，實(shí)際對(duì)一個(gè)病例對(duì)照研究來說，它的一個(gè)最大的方法學(xué)挑戰(zhàn)是來自于對(duì)照的一個(gè)選擇。首先我們要保證對(duì)照組的成員必須是沒有患所要研究疾病的這個(gè)人，那么他當(dāng)然包括可以是正常人，也可以是患有其他疾病的人。那么理想狀態(tài)下我們應(yīng)該保證什么？應(yīng)該保證對(duì)照是目標(biāo)人群的這樣一個(gè)隨機(jī)抽樣的樣本。也就是說，對(duì)照的報(bào)告水平應(yīng)該與目標(biāo)人群當(dāng)中的一個(gè)暴露水平相同。那我們來舉這樣一個(gè)例子，比如說我們要來研究吸煙與冠心病的這樣的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。那我們要采用一個(gè)病例對(duì)照研究。那么這個(gè)時(shí)候我們?cè)谶x擇對(duì)照的時(shí)候我們應(yīng)該選擇選擇一個(gè)沒有患冠心病的人，那我們希望在這個(gè)對(duì)照人群當(dāng)中，我們選擇這個(gè)對(duì)照人群，他的吸煙的一個(gè)暴露水平，能

37、夠與一般人群他的吸煙率應(yīng)該相同或者相近。也就是說，對(duì)照它應(yīng)該是一個(gè)目標(biāo)人群的這樣的一個(gè)隨機(jī)的一個(gè)抽樣樣本。同時(shí)我們應(yīng)該保證對(duì)照與病例組在研究因素以外的其他因素方面具有可比性。那么這是對(duì)照的一個(gè)確定，它的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。 那么同樣它的來源也有兩類：第一類，我們可以在社區(qū)當(dāng)中隨機(jī)抽取對(duì)照，也就是說，我們可以在產(chǎn)生病例的這樣一個(gè)社區(qū)當(dāng)中，從沒有患這個(gè)研究疾病的人當(dāng)中隨機(jī)抽取一個(gè)對(duì)照。那么通常用于以人群為基礎(chǔ)的這樣一個(gè)病例對(duì)照研究當(dāng)中。那么同樣我們也可以到選擇醫(yī)院就診或者住院病人當(dāng)中來隨機(jī)抽取患有其他疾病的這樣的一個(gè)住院病人或者就診病人來作為一個(gè)對(duì)照。那么通常用于以醫(yī)院為基礎(chǔ)的這樣一個(gè)病例對(duì)照研究。 那么選

38、擇完了病例和對(duì)照之后，那么下一步要干什么？我們就應(yīng)該收集病例組和對(duì)照組它的一個(gè)既往的暴露史，并根據(jù)病例組和對(duì)照組它的既往暴露史整理成這樣一個(gè)模式。那我們來看，在這樣一個(gè)四格表當(dāng)中首先我們選擇是A+C一個(gè)病例，在這a+c個(gè)病例當(dāng)中有a個(gè)人既往暴露過你要所研究的因素，c個(gè)人沒有暴露。同時(shí)我們選擇病案對(duì)照，在這個(gè)對(duì)照當(dāng)中有b個(gè)人既往有過暴露，而d個(gè)人沒有暴露。由此我們就可以計(jì)算出病例組的一個(gè)暴露比值，和對(duì)照組的一個(gè)暴露比值。那么這里頭有一個(gè)非常重要的概念，就是什么叫比值？那么比值指的是某事物發(fā)生的可能性與不發(fā)生的可能性之比。那么具體到這個(gè)病例對(duì)照研究當(dāng)中，那么病例組的暴露比值就應(yīng)該等于病例組暴露的可

39、能性與它沒有暴露的可能性之比，那這應(yīng)該等于什么呀？a/a+c，除以c/a+c，也就等于a/c，同理，那么對(duì)照組的暴露比值就應(yīng)該等于對(duì)照組暴露的可能性，如b/b+d，那么除以對(duì)照組它不暴露的可能性，也就是d/b+d，也就是等于b/d，之后我們進(jìn)一步來計(jì)算了病例組和對(duì)照組的暴露比值之比，也就是我們所說的用于評(píng)價(jià)暴露與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的一個(gè)指標(biāo)，odds ratio，比值比。它的定義，指的是病例組的暴露比值與對(duì)照組的暴露比值之比，那么就應(yīng)該等于a/c÷b/d，那么也就是等于ab/dc。那么這就是計(jì)算出來的一個(gè)OR值，也就是比值比。 對(duì)OR值的它的解釋，同理跟我們前面講的R值的解釋是一樣的。也就

40、是它等于1的時(shí)候，提示暴露因素與疾病沒有關(guān)聯(lián)。那么大于1的時(shí)候，提示它可能是疾病發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，那么小于1的時(shí)候，提示暴露因素可能是疾病發(fā)生的一個(gè)保護(hù)因素。那么解釋跟相關(guān)危險(xiǎn)度RR值它是一樣的。 那么以上是介紹了一個(gè)病例對(duì)照研究它的定義以及如何來評(píng)價(jià)，如何通過病例對(duì)照研究來評(píng)價(jià)了暴露因素和疾病之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，也就是非常重要的一個(gè)概念，比值比，就是odds ratio這樣一個(gè)概念。那么病例對(duì)照研究它的一個(gè)性質(zhì)特點(diǎn)是什么？我們來進(jìn)行一個(gè)總結(jié)。首先大家回憶一下，我們一個(gè)對(duì)照研究它是首先先確定病例，然后再確定對(duì)照，也就是先確定了一個(gè)疾病狀態(tài)，然后讓他再回憶既往的暴露水平，所以它是一個(gè)由“果”及“因

41、”的一個(gè)觀察性研究。那么它可以在一個(gè)時(shí)點(diǎn)上完成，那么可以同時(shí)探討多種因素和同一個(gè)疾病發(fā)生關(guān)聯(lián)性，大家回憶一下，剛才這個(gè)陰道腺癌這個(gè)例子。那么我們是選擇一組陰道腺癌病人，然后選擇一組對(duì)照，然后讓她們回憶母親孕期的多個(gè)暴露因素跟陰道腺癌發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)，因此，它特別適合于一個(gè)罕見疾病的一個(gè)病例研究、病因研究，耗時(shí)短，費(fèi)用低。那么這是它的特點(diǎn)。 那么它的優(yōu)點(diǎn)實(shí)際上我們講特點(diǎn)大家就應(yīng)該能夠知道它的優(yōu)點(diǎn)了。首先它簡便、快速、省費(fèi)用、效率高，那么這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)過對(duì)照研究的，第二個(gè)，它所需要的調(diào)查對(duì)象比較少。那我們看剛才這個(gè)例子，總共就調(diào)查了8例的病例，32例對(duì)照，然后最后得出一個(gè)非?？煽康慕Y(jié)論。第三個(gè)，就是同一項(xiàng)調(diào)查可以識(shí)別一個(gè)以上的危險(xiǎn)因素。那么尤其適用于什么呀？罕見的、潛伏期長的這樣的一個(gè)疾病結(jié)局，而這個(gè)正好是什么呀？是一個(gè)隊(duì)列研究它所望塵莫及的。因此，它特別適合一個(gè)探索性研究。 那么當(dāng)然病例對(duì)照研究肯定也