基因檢測在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用（課堂PPT）

1、1精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代基因檢測指導(dǎo)臨床疾病診療二沙檢驗科 熊玉娟2016-3-292基因檢測相關(guān)背景和國家政策2檢驗科已開展的基因檢測項目介紹1目目 錄錄3其他基因檢測項目的臨床應(yīng)用3精準(zhǔn)醫(yī)療精準(zhǔn)醫(yī)療4精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)2016年度年度“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”重點專項重點專項高地行動計劃高地行動計劃31611工程工程6個科技創(chuàng)新品臺個科技創(chuàng)新品臺5精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)6精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的兩個方面7CFDA監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到藥品不良反應(yīng)/事件報告呈上升趨勢89個體化治療個體化治療傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療基因檢測的作用經(jīng)驗型名醫(yī)技術(shù)型名醫(yī)10截止2014年3月美國FDA已公布100余種涉及

2、藥物基因組學(xué)內(nèi)容的藥品說明書FDA要求在藥品說明書中注釋的藥物基因多態(tài)性11美國FDA批準(zhǔn)的部分個體化用藥基因型檢測產(chǎn)品一覽表/12藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性相關(guān)的藥物13 基因檢測診斷試劑產(chǎn)品歸為類體外診斷試劑2007年國家衛(wèi)生部明確將個體化用藥基因檢測項目（包括本檢測項目）列入臨床檢測目錄，同時國家食品藥品監(jiān)督管理局也明確將基因檢測診斷試劑產(chǎn)品歸為類體外診斷試劑.14醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄（2013版）2013年8月發(fā)布化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測CYP2C19基因多態(tài)性檢測基因多態(tài)性檢測CYP2C9和和VKORC1基因多

3、態(tài)性檢測基因多態(tài)性檢測MTHFR（C677T）基因檢測）基因檢測CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165GC）、）、AGTR1（1166AC）、）、ACE（I/D）檢測）檢測乙型肝炎耐藥基因檢測乙型肝炎耐藥基因檢測結(jié)核分歧桿菌耐藥基因檢測結(jié)核分歧桿菌耐藥基因檢測萬古霉素耐藥基因檢測萬古霉素耐藥基因檢測耐甲氧西林葡萄球菌耐藥基因檢測耐甲氧西林葡萄球菌耐藥基因檢測病原體用藥指導(dǎo)的基因檢測病原體用藥指導(dǎo)的基因檢測五五.臨床分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)臨床分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗檢驗1.感染性疾病分子生物學(xué)檢驗感染性疾病分子生物學(xué)檢驗2、疾病相關(guān)分子生物學(xué)及細(xì)胞遺、疾病相關(guān)分子生物學(xué)及細(xì)

4、胞遺傳學(xué)檢驗傳學(xué)檢驗3、腫瘤分子生物學(xué)檢驗、腫瘤分子生物學(xué)檢驗4、用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗、用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗 5、其它、其它15藥物代謝酶和藥物作用靶點藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術(shù)指南基因檢測技術(shù)指南(試行試行) (2015版)16檢驗科已開展的基因檢測項目介紹17CYP2C19基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥ADP受體受體 (P2RY12, ITGB3)ABCB1調(diào)控調(diào)控藥物吸收分布藥物吸收分布肝臟細(xì)胞色素肝臟細(xì)胞色素P450代代謝酶謝酶 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19)Taken from Simon et al. NEJM 2009; 3

5、60: 363-75氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19CYP2C19代謝活化代謝活化活性氯吡格雷活性氯吡格雷諾菲的波立維諾菲的波立維深圳信立泰的泰嘉深圳信立泰的泰嘉樂普的新帥克樂普的新帥克18氯吡格雷反應(yīng)存在多樣性，低反應(yīng)的發(fā)生率比較高氯吡格雷反應(yīng)存在多樣性，低反應(yīng)的發(fā)生率比較高m1. J Intern Med, 2002, 252 (3):233-238 4. Eur Heart J, 2003, 24:193m2. Circulation, 2003, 107 (23):2908-13 5. Circulation, 2004, 109:3171m3. Thromb Haemost, 2003

6、, 89 (5):783-7早期（2002至2005年間）臨床研究報道，氯吡格雷低反應(yīng)發(fā)生比例非常高：192013年臨床藥物基因組學(xué)實施聯(lián)盟年臨床藥物基因組學(xué)實施聯(lián)盟 (CPIC) 20氯吡格雷抗血小板治療個體化用藥基因型檢測指南氯吡格雷抗血小板治療個體化用藥基因型檢測指南 2015年發(fā)布年發(fā)布21CYP2C19基因檢測快代謝(*1/*1)，45%中間代謝(*1/*2、*1/*3)，40%慢代謝(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%氯吡格雷無效風(fēng)險大大增加，易發(fā)生心血管事件；優(yōu)先考慮換用新藥替格瑞洛（已在國內(nèi)上市）或普拉格雷PCI術(shù)后聯(lián)用其他抗血小板藥物，如西洛他唑，或換用阿司匹林加西

7、洛他唑方案。高血栓風(fēng)險病人可考慮增加劑量；PCI術(shù)后一定時間內(nèi)使用雙 倍 氯 吡 格 雷 劑 量（150mg/d)，之后改為75mg/d常規(guī)劑量；或考慮使用阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)療法；換用替格瑞洛或普拉格雷CYP2C19基因?qū)β冗粮窭姿幮o影響；ACS及 PCI術(shù)后使用常規(guī) 氯 吡 格 雷 劑 量（75mg/d)CYP2C19基因檢測影響氯吡格雷用藥方式2223臨床上常用的經(jīng)由臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19CYP2C19代謝的藥物代謝的藥物 24CYP2C19不同基因型相關(guān)藥物反應(yīng)25S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。華法林

8、主要是抑制維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體（VKORC1），阻礙外源性凝血因子的合成而發(fā)揮抗凝作用。消旋混合物，由同分異構(gòu)體R型和S型構(gòu)成CYP2C9&VKORC1基因檢測基因檢測指導(dǎo)華法林用藥指導(dǎo)華法林用藥262728其他基因檢測項目的臨床應(yīng)用29apoEapoE的表型的表型( (蛋白蛋白) )與基因型與基因型( (基因基因) )關(guān)系關(guān)系mApo E2 (表型) 7% (2/2 ,2/3)mApo E3 (表型) 78% (3/3 ;2/4)mApo E4 (表型) 15% (3/4;4/4)mApo E1 (表型) 罕見即即3個不同的等位基因決定了個不同的等位基因決定了6個基因型和個基因

9、型和3個表型個表型每個表型每個表型, 可由可由1個純合子或個純合子或1個雜合子的遺傳決定個雜合子的遺傳決定ApoE基因分型檢測基因分型檢測30E2E2型型m易患疾病：黃斑變性;m不易患：老年癡呆，冠心，腦梗等m血脂表現(xiàn)：甘油三脂高，LDH-C低;HDL不確定m載脂蛋白E濃度：最高m需要的保健飲食：需要的保健飲食： 飲食魚油效果最好飲食魚油效果最好；適量飲酒適量飲酒，有助于降脂; 低脂飲食不確定m宜用藥物：宜用藥物：阿托伐他汀，普伐他汀， 洛伐他汀m不能用降脂藥物：不能用降脂藥物：普羅布考;辛伐他汀ApoE基因分型檢測基因分型檢測31 E4E4型型m易患疾?。豪夏臧V呆，冠心病，腦梗塞、視網(wǎng)膜色素

10、變性m血脂表現(xiàn)：甘油三脂不高，LDH-C高;HDL低,載脂蛋白E濃度：最低m保健飲食：保健飲食： 低脂飲食最好，忌魚油；忌飲酒低脂飲食最好，忌魚油；忌飲酒m宜用降脂藥物（與E2相反）：普羅布考，辛伐他汀m不能用降脂藥物：阿托伐他汀，普伐他汀， 洛伐他汀ApoE基因分型檢測基因分型檢測32m它可以使它可以使5,10-5,10-亞甲基四氫葉酸還原為亞甲基四氫葉酸還原為5-5-甲基四氫葉酸，甲基四氫葉酸，維持體內(nèi)維持體內(nèi)正常的同型半胱氨酸水平正常的同型半胱氨酸水平m指導(dǎo)孕婦合理補充葉酸指導(dǎo)孕婦合理補充葉酸m揭示腦卒中和冠心病發(fā)病風(fēng)險，對風(fēng)險人群具有預(yù)防意義揭示腦卒中和冠心病發(fā)病風(fēng)險，對風(fēng)險人群具有預(yù)

11、防意義33 高高HcyHcy血癥是中國心血管危險因素之一血癥是中國心血管危險因素之一中華心血管病雜志中華心血管病雜志20112011，7 7：586586 2006年，美國AHA/ASA指南，H Hcycy是導(dǎo)致卒中的獨立危險因素是導(dǎo)致卒中的獨立危險因素 2008年，歐洲卒中指南：HcyHcy是是動脈粥樣硬化和腦卒中動脈粥樣硬化和腦卒中/TIA/TIA的獨的獨立危險因素立危險因素 20102010年，中國高血壓防治指南年，中國高血壓防治指南（20102010年版）：年版）： 同型半胱氨酸升高同型半胱氨酸升高是心血管危險因素之一34葉酸補充葉酸補充劑量過多劑量過多帶來毒副帶來毒副性作用性作用掩蓋

12、VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神經(jīng)損害的危險01增加多胎妊娠的危險性對于素食主義的孕婦易產(chǎn)生胰島素抵抗促進有病灶的癌細(xì)胞分裂增殖 0403掩蓋VitB12缺乏，引發(fā)巨幼紅細(xì)胞貧血05干擾抗葉酸藥物的藥效0602過量補充葉酸的危害35MTHFR 基因檢測指導(dǎo)孕婦個體化的葉酸補充方案婦幼保健醫(yī)療臨床遺傳檢測項目資料匯編，第六卷婦幼保健醫(yī)療臨床遺傳檢測項目資料匯編，第六卷.臨床應(yīng)用指南之二十一葉酸臨床應(yīng)用指南之二十一葉酸 利用能力利用能力 36Septin 9基因甲基化檢測基因甲基化檢測-大腸癌篩查大腸癌篩查37 結(jié)直腸癌診斷方法現(xiàn)狀結(jié)直腸癌診斷方法現(xiàn)狀人群篩查人群篩查腸鏡檢查腸鏡檢查 便潛血檢

13、測便潛血檢測CEA檢測檢測有有/無癥狀的適齡就診、無癥狀的適齡就診、體檢人群體檢人群無癥狀適齡人無癥狀適齡人群群危險分層危險分層結(jié)直腸癌篩查風(fēng)結(jié)直腸癌篩查風(fēng)險評分險評分低危人群（低危人群（0-2分）分）糞便隱血試驗糞便隱血試驗和和/或或甲基化甲基化SEPT9檢測檢測定期復(fù)查定期復(fù)查糞便隱血糞便隱血試驗試驗陰陰性性陽陽性性高危人高危人群（群（3-6分）分）腸鏡檢腸鏡檢查查38全球臨床研究結(jié)果綜合分析全球臨床研究結(jié)果綜合分析研究Tnzer 2010Warren 2011Tth 2012Johnson 2014Jin 2014研究研究類型類型回顧回顧回顧回顧回顧回顧回顧回顧回顧回顧例數(shù)例數(shù)34例正例

14、正常常33例癌例癌癥癥50例正例正常常94例癌例癌癥癥92例正例正常常92例癌例癌癥癥199例正例正常常102例癌例癌癥癥27例例正常正常69例例癌癥癌癥病理病理分期分期I-IV期期I-IV期期I-IV期期0-IV期期I-IV期期靈敏靈敏度度72.7%90.0%79.3%73.3%76.8%特異特異性性91.2%88.3%98.9%81.5%96.3%Tth et al., 2012 PLOS One結(jié)腸鏡右側(cè)大腸癌的檢結(jié)腸鏡右側(cè)大腸癌的檢出率較低，易造成右側(cè)出率較低，易造成右側(cè)大腸癌漏檢。大腸癌漏檢。S9檢測可檢測可以完全彌補此缺陷。以完全彌補此缺陷。Jin et al., 2014 J. Gastroenterol. Hepatol.Johnson et al., 2014 PLOS OneTth et al., 2012 PLOS OneWarren et al., 2011 BMC MedicinenTnzer et al., 2010 PLOS One結(jié)果：結(jié)果：Septin 9檢測對于結(jié)直腸檢測對于結(jié)直腸癌的靈敏度為癌的靈敏度為72.7-95.6%，特，特異性為異性為84.8%-100%Biomarkers Med，2014左，右左，右CRC無顯著差異無顯著差異39Septin9已納入中國已納入中國結(jié)直腸癌診治指南結(jié)直腸癌診治指南中國早期