單純皰疹病毒性腦炎

1、單純皰疹病毒性腦炎2012-06-12 09:24 來(lái)源：丁香園作者：羅 本燕 字體大小-1 +1 .概述單純皰疹病毒性腦炎(Herpes Simplex VirusEncephalitis , HSE是單純皰疹病毒 (HerpesSimplex Virus , HSV引起的一種急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染性病變。HSV最常侵犯大腦顆葉、額葉及邊緣系統(tǒng)，導(dǎo)致腦組織出血性壞死及/或變態(tài)反應(yīng)性腦損害，又稱為急性壞死性腦炎或出血性腦炎。單純皰疹病毒腦炎是世界范圍最多見(jiàn)的致死性散發(fā)性腦炎。國(guó)外本病發(fā)病率為 0.41/10萬(wàn)，占所有病毒性腦炎的 20%68%國(guó)內(nèi)尚無(wú)流行病學(xué)資料。2 .病因及發(fā)病機(jī)制2.1

2、病原學(xué)HSV是一種嗜神經(jīng)性的雙鏈DNA包膜病毒。根據(jù)其抗原性的不同單純皰疹病毒被分為兩型：HSV-1和HSV-2 o成人HSE多由HSV-1感染所引起；HSV-2感染可造成生殖系疾病和新生 兒腦炎。2.2 感染途徑原發(fā)性或隱匿性HSV- 1感染均可造成HSE,但以隱匿感染后再激活多見(jiàn)。即當(dāng)隱匿感染后， 病毒在三叉神經(jīng)節(jié)潛伏下來(lái)，當(dāng)機(jī)體的免疫功能下降，非特殊性刺激觸發(fā)病毒使之活化，再活化的病毒沿三叉神經(jīng)中樞支逆行向內(nèi)到達(dá)鄰近的腦基底部的腦膜，造成的腦炎也多局限于顆葉和額葉的眶部。僅 25%病例是由原發(fā)感染所造成，病毒經(jīng)嗅球和嗅束首先感染額葉眶 部，而后再播散累及顆葉。2.3 發(fā)病機(jī)制HSV-1的

3、病毒蛋白基因ICP34.5 在HSE中的作用日益受到重視，研究發(fā)現(xiàn)病毒基因 ICP34.5產(chǎn)物能使機(jī)體宿主抗病毒的內(nèi)源性干擾素系統(tǒng)失效而發(fā)揮致病作用。此外，HSV-1誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡及其介導(dǎo)的氧化損傷也在發(fā)病中起重要作用。3 .病理HSE的病理改變大致分為兩期：第一期即發(fā)病初期， 主要是不對(duì)稱的額葉、顆葉腦實(shí)質(zhì)的炎癥反應(yīng)、水腫。病變部位表面的腦回增寬，腦溝變窄，腦膜可見(jiàn)充血和滲出， 甚至壞死軟化，此期一般發(fā)生在一周以內(nèi)。第二期為壞死出血期，主要表現(xiàn)為額葉和顆葉腦實(shí)質(zhì)的出血、壞死。在鏡下，可見(jiàn)腦膜和腦組織內(nèi)的血管周圍由大量的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。病灶邊緣的部分細(xì)胞核內(nèi)嗜酸性 CowdryA型包

4、涵體是本病最具特征的病理學(xué)改變。此包涵體為皰疹病 毒的顆粒和抗原。HSE急性期過(guò)后，可有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生和腦組織萎縮。4 .臨床表現(xiàn)4.1 發(fā)病無(wú)季節(jié)性，無(wú)明顯性別和年齡的差異，約50 %以上病例發(fā)生于 20歲以上的成人。病毒感染潛伏期為 221天，平均為6天。前驅(qū)期可有頭痛、頭暈、肌痛、惡心、嘔吐， 以及咽喉痛、全身不適等上呼吸道感染癥狀。4.2 多急性起病，發(fā)病后體溫可高達(dá) 40 c41 C,持續(xù)1周左右，之后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。4.3 神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)有：約 50 %有頭痛、惡心、腦膜刺激征；約 75 %出現(xiàn)精神癥狀，如 緘默、呆滯、言語(yǔ)錯(cuò)亂、幻覺(jué)、煩躁、偏執(zhí)或行為異常；約 85 %有局灶

5、性神經(jīng)損害癥狀， 如偏癱、失語(yǔ)、偏身感覺(jué)障礙、和共濟(jì)失調(diào)等；約 33 %可出現(xiàn)部分性或全身性癇性發(fā)作； 約32 %出現(xiàn)顱神經(jīng)功能障礙，如眼球協(xié)同功能障礙、外展神經(jīng)麻痹等。4.4 多數(shù)患者有意識(shí)障礙如意識(shí)模糊、嗜睡、澹妄及精神錯(cuò)亂、甚至昏迷等。重癥患者可因廣泛腦實(shí)質(zhì)壞死和腦水腫引起顱內(nèi)高壓，甚至腦疝形成而死亡。5 .輔助檢查5.1 腦電圖檢查其表現(xiàn)為在彌漫性異常的背景上出現(xiàn)一側(cè)或兩側(cè)顆葉或額葉為主的局灶性。波和/或8波；或表現(xiàn)為高度彌漫的高幅。和8波，伴陣發(fā)性額發(fā)放，偶有同步節(jié)律或三相波的出現(xiàn)。5.2 神經(jīng)影像學(xué)檢查頭顱CT發(fā)病1周內(nèi)多正常，其后可見(jiàn)一側(cè)或兩側(cè)顆葉至島葉低密度影，有占位效應(yīng)，伴

6、有出血時(shí)可見(jiàn)有高密度影；增強(qiáng)CT掃描可見(jiàn)顆葉、島葉表面線狀強(qiáng)化。 MRI檢查可較早的顯示病變部位，可作為HSE首選的檢查方法。 顱腦MRI檢查顯示顆葉、 額葉眶面、島葉及 角回等處T1加權(quán)像輕度低信號(hào)、T2加權(quán)像高信號(hào)；出血時(shí) T1及T2均可見(jiàn)高低混合信 號(hào)、并有腦水腫及占位效應(yīng)。增強(qiáng)掃描后可有腦膜和腦回的強(qiáng)化。但也有部分患者顱腦 MRI檢查無(wú)異常表現(xiàn)。5.3 腦脊液（CSF）檢查腰穿腦脊液檢查是 HSE重要的診斷方法，建議在頭顱CT或MRI檢查后再行腰穿。因影像 學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的腦水腫及中線移位，此時(shí)應(yīng)在應(yīng)用脫水藥后再行腰穿以避免腰穿誘發(fā)腦疝形成。5.3.1 CSF 常規(guī)腰穿CSF初壓正常

7、或稍增高。CSF白細(xì)胞增多，一般在 50500X 106/L （其范圍多為01000 X106/L）,早期以多形核細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，但可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨图?xì)胞居多數(shù)。因HSE有出現(xiàn)性壞死，CSF可有紅細(xì)胞（501 000x 106/L ），標(biāo)本顏色也可黃變。 蛋白多增高，通常v 100 mg/dl。 糖及氯化物正常。有約 5 %15%病例早期CSF檢查可完全正常。CSF變化在恢復(fù)期可持 續(xù)數(shù)周。5.3.2 CSF 免疫學(xué)檢查對(duì)診斷頗有意義，包括：（1） ELISA法檢測(cè)HSV抗原；（2）檢測(cè)HSV特異性IgM、IgG抗 體，病程中有2次或2次以上抗體滴度呈 4倍以上增加有確診意義， 神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后30

8、天內(nèi)該抗體可持續(xù)存在。5.3.3 病原學(xué)檢查聚合酶鏈反應(yīng)（PCR檢測(cè)腦脊液HSV核酸具有診斷價(jià)值。5.4 腦組織活檢HSE早期診斷的唯一可靠的方法就是通過(guò)腦活檢分離出HSV。光鏡下可見(jiàn)特征性出血性壞死病變。電鏡下可見(jiàn)壞死區(qū)及鄰近神經(jīng)元及少突膠質(zhì)細(xì)胞核內(nèi)的多數(shù)Cowdry A型嗜酸性包涵體及細(xì)胞內(nèi)病毒顆粒。應(yīng)注意將腦活檢結(jié)果與腦電圖和影像學(xué)檢查結(jié)果一并評(píng)價(jià)。6 .診斷與鑒別診斷6.1 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)可參考以下幾項(xiàng)：（1）臨床征象符合腦炎表現(xiàn)；（2）腦電圖異常，尤其額、顆葉有局灶性 變化；（3）頭顱CT或MRI掃描可顯示額、顆葉異常病灶；（4）腦脊液中查不到細(xì)菌、真菌，常規(guī)及生化檢查符合病毒性感染特

9、點(diǎn)。如有大量紅細(xì)胞則支持本?。ㄐ枳⒁馀懦┐虛p傷）；（5）雙份血清、腦脊液標(biāo)本特異性抗體（lgG）檢測(cè)，恢復(fù)期標(biāo)本 HSV-1抗體有 4倍或4倍以上升高或降低者，以及腦脊液標(biāo)本中 HSV-1的lgM 抗體陽(yáng)性者；（6）腦組織活檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)病毒或細(xì)胞內(nèi)、核內(nèi)包涵體。6.2 鑒別診斷6.2.1 流行性乙型腦炎簡(jiǎn)稱乙腦，是由乙型腦炎病毒引起的以腦實(shí)質(zhì)炎癥為主要病變的急性傳染病。由蚊蟲傳播，主要發(fā)生在夏秋季，多限于 10歲以下兒童，流行于亞洲東部的熱帶、亞熱帶、溫帶國(guó)家。 臨床上以高熱、意識(shí)障礙、抽搐、病理反射及腦膜刺激征為特征。重癥者伴呼吸衰竭，病死 率高。血清和腦脊液中可檢出乙腦抗體陽(yáng)性。目前尚無(wú)特

10、效抗病毒藥， 主要為對(duì)癥支持治療。6.2.2 其他病毒性腦炎如帶狀皰疹病毒性腦炎、腸道病毒性腦炎、巨細(xì)胞病毒性腦炎等，也可有發(fā)熱、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、局灶性腦損害的癥狀與體征。其確診有賴于病原學(xué)檢查。6.2.3 急性播散性腦脊髓炎多在感染或接種疫苗后急性起病，可表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)、腦膜、腦干、小腦和脊髓等部的癥狀和體征，重癥病人也有意識(shí)障礙和精神癥狀，頭顱 CT或（和）MRI正?；蛏⒃谀X白質(zhì)脫髓鞘 病變。6.2.4 腦梗死 一側(cè)大腦中動(dòng)脈或前動(dòng)脈閉塞可產(chǎn)生顆、額、頂交界區(qū)的病變，臨床表現(xiàn)為對(duì)側(cè)肢體癱瘓、癲癇、頭痛，影像學(xué)上可見(jiàn)該區(qū)域的軟化。其與HSE的鑒別在于：腦梗死沒(méi)有全身中毒的癥狀及腦脊液的炎性

11、改變，且發(fā)病短期內(nèi)達(dá)到高峰。6.2.5 惡性膠質(zhì)瘤 額或顆葉的惡性膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)局部壞死和出血性改變。應(yīng)該注意于單純皰疹病毒腦炎相鑒別。重點(diǎn)在于腦惡性膠質(zhì)瘤患者發(fā)病相對(duì)緩慢，沒(méi)有發(fā)熱，腦脊液檢查沒(méi)有明顯的炎癥改變表現(xiàn)，影像學(xué)檢查提示局部占位效應(yīng)非常明顯。7 .治療與預(yù)后早期診斷及早期治療是降低病死率的關(guān)鍵，臨床主要采取對(duì)癥和支持治療，以及抗病毒藥物治療等。7.1 對(duì)癥及支持療法對(duì)高熱病人行物理降溫，抽搐、精神錯(cuò)亂、躁動(dòng)不安及顱內(nèi)壓增高等，可分別給予抗驚厥、 鎮(zhèn)靜、安定及脫水降顱壓等對(duì)癥處理。重癥及昏迷患者，應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，注意口腔衛(wèi)生，保持 呼吸道通暢，防治褥瘡、肺炎及泌尿系感染等并發(fā)癥，注意維持營(yíng)

12、養(yǎng)及水、電解質(zhì)平衡。7.2 抗病毒治療7.2.1 無(wú)環(huán)鳥昔（阿昔洛韋）具有強(qiáng)力的抗HSV作用，血腦屏障透過(guò)率約為 50%,對(duì)正在復(fù)制的病毒有抑制其 DNA作用, 是目前治療HSE有效的首選藥物。常用劑量是10 mg - kg-1 d-1 ,分3次靜脈滴注，連續(xù)用14天；對(duì)有免疫抑制的患者應(yīng)連續(xù)用21天以防其復(fù)發(fā)。阿昔洛韋應(yīng)用后 HSE復(fù)發(fā)可能不是由于病毒再激活、復(fù)制所引起，其具體機(jī)制尚不清楚。此外，對(duì)于阿昔洛韋靜脈用藥后是否繼以阿昔洛韋口服還有不同的觀點(diǎn)。阿昔洛韋副作用有澹妄、震顫、皮疹、血尿及血清轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)升高等，出現(xiàn)腎功能損害者須減量。7.2.2 剛昔洛韋 抗HSV療效是阿昔洛韋的數(shù)倍，有

13、更廣譜更強(qiáng)的抗皰疹病毒作用，對(duì)阿昔洛韋耐藥和發(fā)生 DNA聚合酶變異的 HSV突變株仍敏感。用量是 510 mg kJ d-1),療程1014天，靜脈滴注。主要副作用是腎功能損害和骨髓抑制，為劑量相關(guān)性，停藥后可恢復(fù)。7.2.3 阿糖腺昔易通過(guò)血腦屏障，主要抑制DNA聚合酶進(jìn)而抑制病毒復(fù)制。 用量15 mg-kg-1 d-1 ,療程為10 天，靜脈滴注。副作用有上消化道出血、胃腸道反應(yīng)及皮疹。7.3 免疫治療7.3.1 糖皮質(zhì)激素在本病治療中的應(yīng)用尚有爭(zhēng)議。激素具有非特異性抗炎作用，能降低毛細(xì)血管的通透性，保護(hù)血腦屏障，解毒和消除腦水腫； 還能穩(wěn)定溶酶體系統(tǒng)， 防止顱內(nèi)病毒抗原與抗體反應(yīng)時(shí)釋 放的有害物質(zhì)。但也有人認(rèn)為此類藥物能破壞或減少淋巴細(xì)胞，對(duì)抗B細(xì)胞和T細(xì)胞的功能，抑制干擾素和抗體的形成，可能增加病毒復(fù)制，導(dǎo)致感染擴(kuò)散。用法：地塞米松10