如何依靠藥敏報(bào)告優(yōu)化抗感染治療？LC

1、 崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行 如何依靠藥敏報(bào)告優(yōu)化抗感如何依靠藥敏報(bào)告優(yōu)化抗感染治療？染治療？ 吳鐵軍吳鐵軍省級(jí)區(qū)域醫(yī)療中心、山東省聊城市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科省級(jí)區(qū)域醫(yī)療中心、山東省聊城市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行MIC值值哌拉西林哌拉西林/舒巴坦：舒巴坦：8ug/ml頭孢替坦：頭孢替坦： 4ug/ml亞胺培南：亞胺培南：1ug/ml阿米卡星：阿米卡星：16ug/ml崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行抑菌環(huán)直徑抑菌環(huán)直徑氯霉素：氯霉素：22MM22MM復(fù)方新諾明：復(fù)方新諾明：22MM22MM萬(wàn)古霉素：萬(wàn)古霉素：16MM16MM替考拉寧：替考拉寧：15MM15MM

2、利奈唑胺：利奈唑胺：30MM30MM崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行大腸桿菌及大腸桿菌及MRSA的敏感抗生素的敏感抗生素q有不同的有不同的MIC值值q哌拉西林哌拉西林/舒巴坦：舒巴坦：8ug/mlq頭孢替坦：頭孢替坦： 4ug/mlq亞胺培南：亞胺培南：1ug/mlq阿米卡星：阿米卡星：16ug/mlq復(fù)方新諾明、呋喃妥因也復(fù)方新諾明、呋喃妥因也敏感敏感q那個(gè)更敏感？選擇那個(gè)？那個(gè)更敏感？選擇那個(gè)？越低的越好嗎？越低的越好嗎？n抑菌環(huán)直徑抑菌環(huán)直徑n氯霉素：氯霉素：22mmn復(fù)方新諾明：復(fù)方新諾明：22mmn萬(wàn)古霉素：萬(wàn)古霉素：16mmn替考拉寧：替考拉寧：15mmn利奈唑胺：利奈唑胺：30

3、mmq抑菌環(huán)直徑越大的越好嗎？抑菌環(huán)直徑越大的越好嗎？崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行 MICsMICs定義定義nMICsMICs是指在與微生物生長(zhǎng)速率有關(guān)的特定時(shí)間間是指在與微生物生長(zhǎng)速率有關(guān)的特定時(shí)間間隔內(nèi)，通常是隔內(nèi)，通常是18182424小時(shí)，小時(shí)，能夠抑制肉眼可見(jiàn)被能夠抑制肉眼可見(jiàn)被測(cè)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度測(cè)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度q通常用通常用MICMIC5050或或MICMIC9090表示，單位表示，單位mg/Lmg/Lq體外實(shí)驗(yàn)，對(duì)倍稀釋，呈正態(tài)分布體外實(shí)驗(yàn)，對(duì)倍稀釋，呈正態(tài)分布q測(cè)定方法：肉湯稀釋法、瓊脂稀釋、測(cè)定方法：肉湯稀釋法、瓊脂稀釋、E-testE-test、自動(dòng)分析、自

4、動(dòng)分析qMICsMICs與與MBCsMBCs（minimum bactericidal concentrationsminimum bactericidal concentrations）越接近、越小抗菌活性越強(qiáng)越接近、越小抗菌活性越強(qiáng)崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行抑菌環(huán)定義抑菌環(huán)定義n抑菌圈抑菌圈(Zone of inhibition)是是發(fā)現(xiàn)青霉素的過(guò)程中，提出的一個(gè)發(fā)現(xiàn)青霉素的過(guò)程中，提出的一個(gè)詞匯。接種了青霉的詞匯。接種了青霉的培養(yǎng)皿培養(yǎng)皿中，青中，青霉的周圍不生長(zhǎng)細(xì)菌霉的周圍不生長(zhǎng)細(xì)菌,而在遠(yuǎn)離青霉而在遠(yuǎn)離青霉的地方有細(xì)菌生長(zhǎng)。形成一個(gè)以青的地方有細(xì)菌生長(zhǎng)。形成一個(gè)以青霉霉菌落菌

5、落為圓心的一個(gè)規(guī)則的圓，這為圓心的一個(gè)規(guī)則的圓，這個(gè)圓圈稱為個(gè)圓圈稱為抑菌圈抑菌圈。抑菌圈的出現(xiàn)。抑菌圈的出現(xiàn)與青霉分泌的青霉素有關(guān)，青霉素與青霉分泌的青霉素有關(guān)，青霉素有殺菌的作用，將青霉周圍一定范有殺菌的作用，將青霉周圍一定范圍內(nèi)的細(xì)菌全部殺死，所以形成了圍內(nèi)的細(xì)菌全部殺死，所以形成了一個(gè)以青霉為圓心的沒(méi)有細(xì)菌生長(zhǎng)一個(gè)以青霉為圓心的沒(méi)有細(xì)菌生長(zhǎng)的抑菌圈。的抑菌圈。 n利用抑菌劑不斷溶解經(jīng)瓊脂擴(kuò)散形利用抑菌劑不斷溶解經(jīng)瓊脂擴(kuò)散形成不同濃度梯度，以顯示其抑菌作成不同濃度梯度，以顯示其抑菌作用。抑菌環(huán)大小以判斷其是否具有用。抑菌環(huán)大小以判斷其是否具有抑菌能力。抑菌能力。 崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤

6、行厚實(shí)篤行MICMIC與抑菌圈直徑的線性關(guān)系與抑菌圈直徑的線性關(guān)系耐藥 中介 敏感RISLog2. MICD 1 d2 抑菌圈直徑（mm)v抑菌圈直徑的分布抑菌圈直徑的分布定抑菌圈折點(diǎn)定抑菌圈折點(diǎn)崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行抑菌圈直徑與抑菌圈直徑與MICMIC的關(guān)系的關(guān)系MIC (ug/ml)1 12 23 35 52 22 22 22 22 21 11 11 11 12 22 25 58 8111251 12 25 568小誤差中介中介3234耐藥耐藥重要誤差小誤差9敏感敏感小誤差極重要誤差小誤差24262830141820220.250.51012124825625616326412

7、8崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行n是不是是不是MICMIC越小越敏感？越小越敏感？n抑菌環(huán)越大越有效？抑菌環(huán)越大越有效？崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行 藥敏實(shí)驗(yàn)的折點(diǎn)（藥敏實(shí)驗(yàn)的折點(diǎn)（breakpointsbreakpoints）n不同藥物對(duì)不同的細(xì)菌有不同的不同藥物對(duì)不同的細(xì)菌有不同的“折點(diǎn)折點(diǎn)”n“折點(diǎn)折點(diǎn)”有多種解釋，主要是為了定義菌株對(duì)抗菌藥物的有多種解釋，主要是為了定義菌株對(duì)抗菌藥物的敏感性和耐藥性敏感性和耐藥性n美國(guó)臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所美國(guó)臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所( CLSI)( CLSI)、FDA FDA 和歐洲藥和歐洲藥敏試驗(yàn)聯(lián)合委員會(huì)敏試驗(yàn)聯(lián)合委員會(huì)( EUCAS

8、T )( EUCAST )設(shè)定折點(diǎn)，有差別設(shè)定折點(diǎn)，有差別崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行“折點(diǎn)折點(diǎn)”的的確定確定1. MIC1. MIC的分布的分布2. PK/PD 2. PK/PD 定定 MICMIC的折點(diǎn)的折點(diǎn)3. 3. 臨床療效和臨床療效和 細(xì)菌清除率細(xì)菌清除率多數(shù)有反應(yīng)多數(shù)有反應(yīng)一些一些有反應(yīng)有反應(yīng)大多數(shù)失敗大多數(shù)失敗Percent of Isolates抑菌圈直徑的分布抑菌圈直徑的分布定抑菌圈折點(diǎn)定抑菌圈折點(diǎn)崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行“折點(diǎn)折點(diǎn)”的的確定確定nCLSICLSI折點(diǎn)制定基于血流感染折點(diǎn)制定基于血流感染q其他感染類型因感染部位的濃度與血藥濃度不同，折點(diǎn)其他感染

9、類型因感染部位的濃度與血藥濃度不同，折點(diǎn)不一定合適不一定合適q最理想的做法是不同感染部位采用不同折點(diǎn)，目前不能最理想的做法是不同感染部位采用不同折點(diǎn)，目前不能n折點(diǎn)的建立是基于一定的給藥方案折點(diǎn)的建立是基于一定的給藥方案q臨床采用的給藥方案與折點(diǎn)的給藥方案不同，體外有效臨床采用的給藥方案與折點(diǎn)的給藥方案不同，體外有效而體內(nèi)無(wú)效而體內(nèi)無(wú)效最終臨床上是綜合考慮以上最終臨床上是綜合考慮以上3 3個(gè)因素的臨床折點(diǎn)個(gè)因素的臨床折點(diǎn)崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行 S S、I I、R RnS S（susceptiblesusceptible ）：敏感）：敏感qMICsMICs低于折點(diǎn)低于折點(diǎn)q抗菌藥物體

10、內(nèi)能夠抑制病原菌，禁忌癥除外抗菌藥物體內(nèi)能夠抑制病原菌，禁忌癥除外nI I（intermediateintermediate I I）：中介）：中介qMICsMICs接近折點(diǎn)接近折點(diǎn)q增大給藥劑量，改變用藥方法時(shí)可有效增大給藥劑量，改變用藥方法時(shí)可有效nR R（resistantresistant ) ) ：耐藥：耐藥qMICsMICs高于折點(diǎn)高于折點(diǎn)q抗菌藥物體內(nèi)不能抑制病原菌抗菌藥物體內(nèi)不能抑制病原菌崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行 劑量依賴型敏感（劑量依賴型敏感（SDDSDD）n20142014年年CLSICLSI首次將首次將SDDSDD引入頭孢吡肟對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的藥引入頭孢吡肟對(duì)腸桿

11、菌科細(xì)菌的藥敏判定標(biāo)準(zhǔn)中敏判定標(biāo)準(zhǔn)中qSDDSDD指與所用劑量有關(guān)的菌株敏感性。當(dāng)敏感菌株的藥敏結(jié)果在指與所用劑量有關(guān)的菌株敏感性。當(dāng)敏感菌株的藥敏結(jié)果在SDDSDD范圍時(shí)，臨床應(yīng)范圍時(shí)，臨床應(yīng)提高給藥方案提高給藥方案（如更高劑量和（如更高劑量和/ /或更頻繁給藥）或更頻繁給藥）以達(dá)到臨床療效。由于大劑量給藥最可能充分覆蓋以達(dá)到臨床療效。由于大劑量給藥最可能充分覆蓋SDDSDD菌株，所以菌株，所以臨床應(yīng)考慮使用最大的允許劑量臨床應(yīng)考慮使用最大的允許劑量q引入引入SDDSDD的意義在于避免臨床將的意義在于避免臨床將“中介中介”作為作為“耐藥耐藥”，出現(xiàn)，出現(xiàn)SDDSDD時(shí)，藥敏報(bào)告要顯示時(shí)，藥敏

12、報(bào)告要顯示q頭孢吡肟有多種批量的劑量選擇，當(dāng)菌株的頭孢吡肟有多種批量的劑量選擇，當(dāng)菌株的MICMIC是是4 4或或8mg/L8mg/L，需要，需要采用允許的高劑量用藥方案采用允許的高劑量用藥方案q還要有更多的藥物引入這種概念還要有更多的藥物引入這種概念崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行 預(yù)報(bào)用藥預(yù)報(bào)用藥實(shí)驗(yàn)室不可能檢測(cè)所有抗菌藥物。天然耐藥的不做實(shí)驗(yàn)室不可能檢測(cè)所有抗菌藥物。天然耐藥的不做很多藥物通過(guò)很多藥物通過(guò)“預(yù)報(bào)藥預(yù)報(bào)藥”概念推斷其他藥物的敏感性概念推斷其他藥物的敏感性 測(cè)試藥測(cè)試藥 菌名菌名 推測(cè)其它藥物的敏感性推測(cè)其它藥物的敏感性 苯唑西林苯唑西林 葡萄球菌葡萄球菌 所有所有-內(nèi)酰胺

13、類內(nèi)酰胺類 四環(huán)素四環(huán)素s 所有所有 多西環(huán)素、米諾環(huán)素多西環(huán)素、米諾環(huán)素 氨芐西林氨芐西林 腸球菌腸球菌 青霉素青霉素 頭孢噻吩頭孢噻吩 腸桿菌科腸桿菌科 頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢克羅頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢克羅 奈啶酸奈啶酸s 腸桿菌科腸桿菌科 所有所有FQs 萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素s 所有所有 替考拉寧替考拉寧s崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行 如何依靠藥敏報(bào)告優(yōu)化抗感染如何依靠藥敏報(bào)告優(yōu)化抗感染治療？治療？崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行SSusceptibleSuccessful崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行細(xì)細(xì) 菌菌人人 體體 RESISTANCEPHARMACODYNAMICS

14、INFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗菌素抗菌素效果效果臨床效果臨床效果細(xì)菌清除細(xì)菌清除患者依從性患者依從性耐受性耐受性耐藥產(chǎn)生耐藥產(chǎn)生崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行 效應(yīng)濃度PD濃度效應(yīng)濃度時(shí)間PK劑量濃度-時(shí)間效應(yīng)時(shí)間PK/PD劑量效應(yīng)-時(shí)間抗菌藥物的抗菌藥物的PK/PD崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MIC時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性TMIC給藥間隔給藥間隔AUC：藥時(shí)曲線下面積；：藥時(shí)曲線下面積；Cmax ：高峰血藥濃度：高峰血藥濃度濃度依賴性濃度依賴性100%=

15、%TMIC 抗菌藥物殺菌模式和抗菌藥物殺菌模式和PK/PDPK/PD參數(shù)參數(shù)崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行 分類分類PK/PD PK/PD 參數(shù)參數(shù) 藥物藥物濃度依賴性濃度依賴性（長(zhǎng)（長(zhǎng)PAEPAE）CmaxCmax/MIC/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素素B B、達(dá)托霉素、達(dá)托霉素時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性（短（短PAEPAE）%TMIC%TMIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、紅霉素類、紅霉素時(shí)間時(shí)間- -濃度依濃度依賴性賴性（長(zhǎng)（長(zhǎng)PAEPAE）AUCAUC24h24h/MIC/MIC四環(huán)

16、素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺時(shí)間依賴性和濃度依賴性抗生素時(shí)間依賴性和濃度依賴性抗生素從從PK/PDPK/PD優(yōu)化抗感染治療的理論基礎(chǔ)看，無(wú)論哪一類抗感染藥優(yōu)化抗感染治療的理論基礎(chǔ)看，無(wú)論哪一類抗感染藥物，各個(gè)重要參考指標(biāo)的核心是物，各個(gè)重要參考指標(biāo)的核心是MICMIC崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行n根據(jù)體外藥敏試驗(yàn)，考慮細(xì)菌、感染部位根據(jù)體外藥敏試驗(yàn)，考慮細(xì)菌、感染部位、靶組織靶組織抗菌藥抗菌藥PKPK特性特性，制定最宜給藥方案給藥方案（給藥制定最宜給藥方案給藥方案（給藥劑量

17、、間期、給藥方式、療程）劑量、間期、給藥方式、療程）根據(jù)根據(jù)PK/PDPK/PD的優(yōu)化抗菌治療的優(yōu)化抗菌治療目的：達(dá)到最大的體內(nèi)殺菌效果和最佳臨床療目的：達(dá)到最大的體內(nèi)殺菌效果和最佳臨床療效，避免耐藥菌產(chǎn)生，效，避免耐藥菌產(chǎn)生，即優(yōu)化抗感染治療即優(yōu)化抗感染治療崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行Slide no23Antibiotic concentrationMIC1 TimeMICMIC升高，時(shí)間依賴性升高，時(shí)間依賴性TMICTMIC縮短，濃度依賴性縮短，濃度依賴性CmaxCmax/MIC/MIC及及AUCAUC0-24h0-24h/MIC/MIC都明顯減小都明顯減小 MICsMICs高漂是

18、耐藥及治療失敗的重要原因高漂是耐藥及治療失敗的重要原因Time above MICCmaxMIC2MIC3崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行 MICsMICs高漂對(duì)預(yù)后的影響高漂對(duì)預(yù)后的影響頭孢菌素治療42例產(chǎn)ESBL的大腸和肺克臨床及預(yù)后OutcomesMIC1ug/mlMIC 2ug/mlMIC 4ug/mlMIC 8ug/ml 成功成功 13（81%） 4（67%） 3（27%） 1（11%） 失敗失敗 3 （19%） 2（33%） 8（73%） 8（89%）崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行 萬(wàn)古霉素的萬(wàn)古霉素的MICMIC值以及對(duì)值以及對(duì)MRSAMRSA治療結(jié)局治療結(jié)局1008060

19、40200 0.5 1.0-2.0 ( n=9) (n=21)萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素MIC (ug/mL)100806040200成成功功率率%成成功功率率%MRSA菌血癥菌血癥各種適應(yīng)癥各種適應(yīng)癥 0.5 1.0 2.0 萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素MIC (ug/mL)（萬(wàn)古霉素（萬(wàn)古霉素MIC 2ug/mL為敏感為敏感）561054288PMICTMIC時(shí)間時(shí)間q經(jīng)濟(jì)實(shí)惠經(jīng)濟(jì)實(shí)惠q藥物穩(wěn)定性藥物穩(wěn)定性q誘發(fā)耐藥？誘發(fā)耐藥？崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行MIC 增加每天給藥次數(shù)增加每天給藥次數(shù)MICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MIC

20、TaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊藥事2003.5vol.45No 8 森田邦彥以以PK/PDPK/PD理論為指導(dǎo)的美羅培南的給藥方案，以獲得較大理論為指導(dǎo)的美羅培南的給藥方案，以獲得較大 TMICMIC比值為目標(biāo)比值為目標(biāo)崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行美羅培南給藥研究結(jié)果顯示：當(dāng)點(diǎn)滴時(shí)間由美羅培南給藥研究結(jié)果顯示：當(dāng)點(diǎn)滴時(shí)間由3030分鐘延長(zhǎng)至分鐘延長(zhǎng)至3 3小小時(shí)，時(shí)，%TMIC%TMIC增加增加30%30%100.010.01.0MIC g/mL3 3小時(shí)點(diǎn)滴小時(shí)點(diǎn)滴TMIC增加增加30延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥延長(zhǎng)

21、點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥濃度濃度Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 時(shí)間時(shí)間(h)崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行增加持續(xù)輸注時(shí)間增加持續(xù)輸注時(shí)間q連續(xù)輸注連續(xù)輸注q給予負(fù)荷劑量，給予負(fù)荷劑量，使用泵控全天使用泵控全天2424小時(shí)輸注小時(shí)輸注MIC對(duì)對(duì) - -內(nèi)酰胺藥物提高內(nèi)酰胺藥物提高療效并限制療效并限制耐藥的策略耐藥的策略崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行疾病狀態(tài)對(duì)疾病狀態(tài)對(duì)PK/PDPK/PD的影響的影響SEPSISIncreased Cardiac OutputLeaky Capillaries /or altere

22、d protein bindingNormal Organ FunctionEnd Organ Dysfunction (e.g.renal or hepatic)Extracorporeal circuitsIncreased CL Increased Vd Unchanged Vd Decreased CLAltered CL and Increased Vd of AKILow Plasma Concentrations Normal Plasma Concentrations High Plasma Concentrations? Plasma ConcentrationsIf dosing does not account for these changes-sub-optimal therapy !Sub-optimal patient outcomes崇學(xué)新知崇學(xué)新知 厚實(shí)篤行厚實(shí)篤行 何時(shí)需要何時(shí)需要MICsMICs？n下列