PDZK1蛋白對藥物轉(zhuǎn)運體的調(diào)控（課堂PPT）

1、1PDZK1蛋白對藥物轉(zhuǎn)運體的調(diào)控 曹國珍曹國珍 2201209250512藥物轉(zhuǎn)運體藥物轉(zhuǎn)運體的概念的概念 藥物轉(zhuǎn)運體(DT) 是一類存在于細胞膜上的蛋白質(zhì)或多肽，其功能為將藥物或內(nèi)源性物質(zhì)攝取或外排出細胞，其影響著藥物在體內(nèi)的吸收分布及排泄過程，在藥動學中扮演著重要角色，決定著藥物的有效性及安全性。3藥物轉(zhuǎn)運體藥物轉(zhuǎn)運體的分類的分類 人類基因組織學術(shù)語委員會根據(jù)轉(zhuǎn)運特點將藥物轉(zhuǎn)運體分為兩類： 一類為繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運及易化擴散型，稱為溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(SLC)家族。如有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽、有機陰離子轉(zhuǎn)運體、有機陽離子轉(zhuǎn)運體、寡 肽 轉(zhuǎn) 運體、一元羧酸轉(zhuǎn)運體等。 另一類為原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運型，依賴 釋放的能量

2、可將底 物泵出細胞，稱為三磷酸腺苷結(jié)合盒(ABC) 轉(zhuǎn)運體，包括膽鹽外排轉(zhuǎn)運蛋白、多藥耐藥蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等。4 PDZK1 PDZK1 最新研究表明:PDZK1是一種影響多種藥物轉(zhuǎn)運體定位、表達和功能的重要轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)PDZK1蛋白的大多數(shù)配體是藥物轉(zhuǎn)運體。 PDZK1蛋白通過PDZ結(jié)構(gòu)域與藥物轉(zhuǎn)運體結(jié)合， 顯示對藥物轉(zhuǎn)運體定位、表達及功能的調(diào)控作用。藥物轉(zhuǎn)運體介導了眾多內(nèi)源和外源性物質(zhì)，如營養(yǎng)物質(zhì)、治療藥物等的跨膜轉(zhuǎn)運，是腫瘤多藥耐藥及多種疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素，且在治療藥物的體內(nèi)處置中具有重要地位。5 PDZK1 PDZK1蛋白的結(jié)構(gòu)蛋白的結(jié)構(gòu)、功能和分布功能和分布 PD

3、ZK1蛋白是含有結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)家族的一員。轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)的PDZ結(jié)構(gòu)域由80-100個氨基酸殘基組成，折疊成緊密的球狀結(jié)構(gòu)，典型的PDZ結(jié)構(gòu)域通常包括6個 折疊片 和2個螺旋，是介導蛋白質(zhì)間相互作用的重要結(jié)構(gòu)域!可特異性識別配體靶蛋白，并與之結(jié)合。 轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)的配體靶蛋白有藥物轉(zhuǎn)運體、受體和離子通道等。PDZ結(jié)構(gòu)域直接與位于藥物轉(zhuǎn)運體C末端的PDZ結(jié)合域作用，是轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)對藥物轉(zhuǎn)運體調(diào)控作用的分子機制之一。6PDZK1PDZK1與藥物轉(zhuǎn)運體與藥物轉(zhuǎn)運體 藥物轉(zhuǎn)運體直接參與并顯著影響多種營養(yǎng)物質(zhì)、內(nèi)源物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運和藥物的體內(nèi)處置，進而影響藥物的治療效果和毒性。然而，有關(guān)藥物轉(zhuǎn)運體如何定位于細胞

4、膜、其表達和功能如何調(diào)控，仍然知之甚少。目前的研究顯示PDZK1 蛋白通過與藥物轉(zhuǎn)運體C末端的PDZ結(jié)合域直接作用，對藥物轉(zhuǎn)運體的定位、表達及功能進行調(diào)控。7PDZK1PDZK1對對OCTN2OCTN2的調(diào)控作用的調(diào)控作用 1、OCTN2是新型有機陽離子轉(zhuǎn)運體，可以轉(zhuǎn)運多種有機陽離子類藥物或兩性離子物質(zhì)，影響其體內(nèi)的吸收、分布和排泄過程。 2、PDZK1可以提高OCTN2的轉(zhuǎn)運能力，刺激其對肉毒堿的轉(zhuǎn)運，但是對細胞表面OCTN2表達的影響極小，可見PDZK1對OCTN2的作用乃是通過與OCTN2 的C末端直接作用實現(xiàn)。 3、PDZK1作為轉(zhuǎn)運體調(diào)控蛋白，可以調(diào)控腸道OCTN2，從而影響其底物的

5、腸道吸收，PDZK1基因突變造成OCTN2 轉(zhuǎn)運能力下降和定位改變也證明了PDZK1 對OCTN2 的調(diào)控作用。8PDZK1PDZK1對對PEPT1PEPT1、PEPT2PEPT2的調(diào)控作用的調(diào)控作用 1、PEPT1、PEPT2是寡肽轉(zhuǎn)運體，主要識別轉(zhuǎn)運二肽、三肽及擬肽類藥物。 2、研究表明，PDZK1參與了PEPT1的調(diào)控。在PDZK1敲出的小鼠中，PEPT1底物頭孢氨芐的口服吸收比野生型小鼠明顯滯后，在小腸上皮細胞頂膜的定位和蛋白表達均明顯減少。 3、有人利用酵母雙雜交實驗發(fā)現(xiàn)在共表達PDZK1、PEPT2的HEK293細胞中，作為PEPT2底物，甘氨酰肌氨酸的轉(zhuǎn)運顯著加強，PEPT2在細

6、胞表面的表達同時顯著上調(diào)，這一研究表明PDZK1-PEPT2相互作用對于人類腎臟的寡肽及肽類藥物轉(zhuǎn)運具有重要意義。9PDZK1PDZK1與谷氨酸轉(zhuǎn)運體與谷氨酸轉(zhuǎn)運體EAAC1EAAC1 谷氨酸轉(zhuǎn)運體EAAC1是興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運載體,介導興奮性氨基酸在上皮細胞的吸收。有人研究發(fā)現(xiàn)表達于MDCK細胞的PDZK1 將限EAAC1，并可提高其表面活性。除去PDZ結(jié)合域，可導致EAAC1發(fā)生內(nèi)化和降解，PDZK1還可以促進EAAC1在細胞表面的表達。10PDZK1PDZK1對對BCRPBCRP的調(diào)控作用的調(diào)控作用 1、BCRP是人乳腺癌耐藥蛋白轉(zhuǎn)運體，屬于ABC轉(zhuǎn)運體家族，是影響藥物處置和導致腫瘤多藥耐藥的重要轉(zhuǎn)運體。 2、研究結(jié)果表明：PDZK1對BCRP具有直接調(diào)控作用，PDZK1在BCRP的頂膜定位中起著重要作用。這一發(fā)現(xiàn)對于認識由BCRP介導的腫瘤多藥耐藥以及藥物轉(zhuǎn)運都具有重要意義。與此同時，另一個重要的腸道外排轉(zhuǎn)運體MDR1其表達在PDZK1基因敲除小鼠中卻未受影響,這一結(jié)果表明PDZK1對BCRP的調(diào)控作用是特異性的。11總結(jié)總結(jié) PDZK1作為重要的轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)，通過蛋白-蛋白相互作用調(diào)控體內(nèi)多種藥物轉(zhuǎn)運體的定位、表達和功能，間接影響某些疾病的發(fā)生和多種治療藥物的體內(nèi)處置，具有重要的藥理學和藥動學意義。此外，PDZK1-轉(zhuǎn)運體相互作用可能只是