從指南更新看DPP-4抑制劑在糖尿病合并CVD患者中的優(yōu)選地位

1、從指南更新看DPP-4抑制劑在糖尿病合并心腦血管高?；颊咧械膬?yōu)選地位審批號：368.005,022 有效期至2016年2月28日僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考，詳細處方備索 目錄2013年版中國2型糖尿病防治指南更新要點12013年IDF老年2型糖尿病管理全球指南解讀22013AACE血糖控制路徑2013AACE血糖控制路徑AACE血糖控制路徑3DPP4抑制劑指南地位提升及背后原因4中國指南的發(fā)展歷程2003年版2007年版2010年版2013年版指南指出中國糖尿病流行病學形勢更嚴峻* 城市患病率調(diào)查年份調(diào)查年份(診斷標準診斷標準)1980(蘭州標準蘭州標準)1986(WHO 1985)1994(WHO

2、 1985)2002(WHO 1999)2007-2008(WHO 1999)2010(ADA 2010) 調(diào)查人數(shù)調(diào)查人數(shù)30萬萬10萬萬21萬萬10萬萬4.6萬萬9.8658萬萬年齡年齡(歲歲)全人群全人群25-6425-64182018篩查方法篩查方法尿糖尿糖+饅頭餐饅頭餐2hPG篩選高危人群篩選高危人群饅頭餐饅頭餐2hPG篩選高危人群篩選高危人群饅頭餐饅頭餐2hPG篩選高危人群篩選高危人群FPG篩選高危人群篩選高危人群OGTT一步法一步法HbA1c,FPG,2hPPG患病率(%)1. 2013年版中國2型糖尿病防治指南2. Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;3

3、10(9):948-59. *5指南定義了高危成年人群成年人中糖尿病高危人群的定義1. 年齡40歲2.有糖調(diào)節(jié)受損(IGR)史3.超重(BMI24 kg/m2)或肥胖(BMI28 kg/m2)和(或)中心型肥胖(男性腰圍90 cm，女性腰圍85 cm)；4. 靜坐生活方式5. 一級親屬中有2型糖尿病家族史6.有巨大兒(出生體重4Kg)生產(chǎn)史或妊娠期糖尿病(GDM)史的婦女7. 高血壓(血壓140/90mmHg)8.血脂異常HDL-C0.91mmol/L(35mg/dl) 及TG2.22mmol/L(200mg/dl)或正在接受調(diào)整治療9.動脈粥樣硬化性心腦血管疾病患者10.有一過性類固醇糖尿病

4、病史者11.多囊卵巢綜合征(PCOS)患者12.長期接受抗精神病藥物和(或)抗抑郁藥物治療的患者2013年版中國2型糖尿病防治指南6指南更加強調(diào)糖尿病及其并發(fā)癥預(yù)防2013年版中國2型糖尿病防治指南三級預(yù)防目標： 一級預(yù)防：預(yù)防T2DM的發(fā)生二級預(yù)防：在已診斷T2DM患者中預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生三級預(yù)防：延緩已發(fā)生的糖尿病并發(fā)癥的進展，降低致殘率和死亡率，并改善患者的生存質(zhì)量7中國糖尿病無創(chuàng)風險評分表有助于快速識別高危人群評分指標分值評分指標分值年齡(歲)腰圍(cm)20-24075(男性)，70(女性)025-34475-79.9(男性)，70-74.9(女性)335-39880-84.9(男性)

5、，75-79.9(女性)540-441185-89.9(男性)，80-84.9(女性)745-491290-94.9(男性)，85-89.9(女性)850-5413 95(男性)或90(女性)1055-5915收縮壓(mmHg)60-6416110065-7418110-1191BMI(kg/m2)120-1293220130-139622-23.91140-149724-29.93150-159830516010糖尿病家族史(父母、同胞、子女)性別無0女性0 有6男性21. Zhou X,et al. Diabetes Care. 2013 Dec;36(12):3944-52.2. 201

6、3年中國2型糖尿病防治指南.最佳切點是25分中國糖尿病風險評分表8指南強調(diào)不同程度的心血管高危患者采用不同的管理策略多重危險因素患者 確診的心血管疾病患者2013年版中國2型糖尿病防治指南嚴格控制血糖，血壓和血脂重在預(yù)防心血管疾病發(fā)生采取個體化降糖目標重在降低心血管疾病反復(fù)發(fā)作和死亡的風險9指南對2型糖尿病控制目標更新：血糖微調(diào)、血壓放寬、血脂從嚴的綜合管理檢測指標目標值血糖*(mmol/L) 空腹3.9-7.2非空腹10.0HbA1c(%)7.0血壓(mmHg)130/80HDL-C (mmol/L) 男 性1.0女 性1.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C (mmol/L) 未合并

7、冠心病2.6合并冠心病2.07體重指數(shù)(kg/m2)24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男 性2.5(22mg/g)女 性3.5(31mg/g)或：尿白蛋白排泄率20 g/min(30mg/24小時)主動有氧運動(分鐘/周)150中國2型糖尿病的控制目標檢測指標目標值血糖*(mmol/L) 空腹4.4-7.0非空腹10.0HbA1c(%)7.0血壓(mmHg)140/80TC(mmol/L)4.5HDL-C (mmol/L) 男 性1.0女 性1.3TG(mmol/L)1.5LDL-C (mmol/L) 未合并冠心病2.6合并冠心病1.8體重指數(shù)(BMI，kg/m2)24.0尿白蛋白/肌酐

8、比值(mg/mmol)男 性2.5 (22.0mg/g)女 性3.5 (31.0mg/g)尿白蛋白排泄率20 g/min(30.0mg/d)主動有氧運動(分鐘/周)150*毛細血管血糖中國2型糖尿病綜合控制目標201320101. 2010年版中國2型糖尿病防治指南2. 2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿糖尿病藥物治療取消二線、三線備選藥物，DPP-4抑制劑地位得到提升二甲雙胍基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素如血糖控制不達標(HbA1c7.0%)則進入下一步治療一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療胰島素促泌劑/-糖苷酶抑制劑/DPP-4抑制劑/噻唑烷二酮類基礎(chǔ)胰島素/每

9、日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物胰島素促泌劑/-糖苷酶抑制劑/ DPP-4抑制劑/噻唑烷二酮類/GLP-1受體激動劑-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑備選治療路徑主要治療路徑生活方式干預(yù)DPP-4抑制抑制劑由原來的劑由原來的二線備選路二線備選路徑提升到二徑提升到二線主要治療線主要治療路徑路徑取消二取消二/三線三線的備選路徑的備選路徑2013年版中國2型糖尿病防治指南目錄2013年版中國2型糖尿病防治指南更新要點12013年IDF老年2型糖尿病管理全球指南解讀22013AACE血糖控制路徑2013AACE血糖控制路徑AACE血糖控制路徑3DPP4抑制劑指南地位提升及

10、背后原因4IDF老年2型糖尿病管理全球指南亮點患者分類治療流程 將患者按機體功能情況分類并進行推薦 二甲雙胍仍是首選一線藥物，DPP-4抑制劑成為一線備選IDF發(fā)布首部老年2型糖尿病管理指南 2013年12月2日-6日，在澳大利亞墨爾本舉行的大會上國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布了第1部老年2型糖尿病管理全球指南 該指南為70歲以上的2型糖尿病患者制定 旨在改善老年2型糖尿病的管理 其中管理原則、并發(fā)癥的預(yù)防和教育措施、醫(yī)學管理方法、評估方法以及代謝的控制目標也適用于老年1型糖尿病患者14老年糖尿病患者數(shù)量多，治療不理想1./new-guideline-addr

11、esses-shortfalls-diabetes-care-older-people 2.International Diabetes Federation. Managing Older People with Type 2 Diabetes Global Guideline. 2013 IDF估計，60-79歲人群中超過19%患有糖尿病，即1.34億人群。預(yù)計到2035年這一數(shù)字將超過2.52億 據(jù)IDF估計，超過一半的2型糖尿病患者未被確診，這導(dǎo)致糖尿病診斷前致殘性并發(fā)癥的發(fā)展 目前，許多老年糖尿病患者的管理并不理想，大部分患者的臨床和社會需求未被滿足15指南強調(diào)個體化、整體性的治療原

12、則 指南建議對老年糖尿病患者臨床醫(yī)生應(yīng)進行多方面整體綜合管理 指導(dǎo)原則指出，當計劃監(jiān)測管理老年糖尿病患者時需考慮以下狀況： 功能狀態(tài) 個性化需求 糖尿病與其并發(fā)癥之間復(fù)雜的相互關(guān)系 其他合并癥 預(yù)期壽命International Diabetes Federation. Managing Older People with Type 2 Diabetes Global Guideline. 201316老年糖尿病患者分類指南將老年患者按患者機體功能情況分為3大類：1.生活自理2.生活不自理a)體弱b)癡呆3.臨終狀態(tài)指南中的推薦即基于以上分類17指南推薦對無糖尿病的老年人進行糖尿病篩查生活自理

13、的老年人： 至少每3年進行一次篩查測試，若有臨床指征(如居家養(yǎng)老且糖耐量異常的個體)則需更加頻繁的篩查生活不自理的老年人 衰弱：當用簡單方法顯示有臨床指征時需進行篩查測試 癡呆：當用簡單方法顯示有臨床指征時，尤其是使用抗精神病藥物治療時需進行篩查測試臨終狀態(tài)的老年人： 有臨床指征時，尤其是使用激素時需進行篩查測試指南注重老年糖尿病患者的評估 老年糖尿病患者的評估應(yīng)是一個多維和多學科的方法評估內(nèi)容評估工具和程序說明步態(tài)，平衡，活動度IDOP3步評估適用于指南；包括評估步態(tài)速度和平衡能力ADL和IADLBarthel指數(shù)評分(ADL和IADL)應(yīng)用普遍；所需培訓很少認知簡易認知評分(Mini-co

14、g)量表或蒙特利爾認知評估工具使用方便；可作為認知功能障礙的篩查工具情緒老年抑郁評分應(yīng)用廣泛；幾乎無需培訓虛弱狀態(tài)臨床衰弱量表或CHSA9分制量表可快速評估虛弱情況低血糖風險根據(jù)全面的病史評估風險因素需要臨床醫(yī)生主動考慮風險因素生活自理能力生活自理問卷的修訂版(SCI-R)一個包含13-15項條目的自評問卷，適用于1型和2型糖尿病患者營養(yǎng)評估MNA-SF或MUST應(yīng)用廣泛且有效性好；所需培訓很少疼痛疼痛溫度計，M-RVBPI適用于中重度認知溝通障礙的糖尿病患者；使用方便但有效性未充分驗證ADL：日常生活活動能力；IADL：工具性日常生活活動能力；IDOP：老年糖尿病學會； CHSA社區(qū)健康狀況

15、評估MNA-SF：微型營養(yǎng)評定簡表；MUST：營養(yǎng)不良篩查工具； M-RVBPI：簡明語言疼痛量表修訂版19老年糖尿病患者需預(yù)防心血管疾病 心血管疾病是糖尿病患者死亡率和發(fā)病率的主要原因 所有60歲以上糖尿病患者均為心血管高危人群，無須使用公式計算心血管風險，應(yīng)考慮預(yù)防心血管疾病 控制血糖、血壓、血脂和生活方式的改變是心血管保護的主要措施心血管保護控制血糖控制血壓控制血脂生活方式改變老年糖尿病患者的血壓、血脂控制目標患者分類血壓控制目標生活自理140/90 mmHg生活不自理 衰弱 150/90 mmHg 癡呆 140/90 mmHg臨終狀態(tài)無須嚴格控制血壓，除非立即會危及生命 老年糖尿病患者

16、通常的血脂控制目標為： 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)2.0 mmol/L 甘油三酯2.3 mmol/L 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)1.0mmol/L 對于已有心血管疾病的患者，LDL-C應(yīng)1.8 mmol/L應(yīng)關(guān)注老年糖尿病患者的低血糖的預(yù)防 老年患者因年齡相關(guān)的藥代動力學變化(尤其是腎清除)和藥效學變化(敏感性增加)，其藥物相關(guān)的不良事件風險也增加 這些變化可能導(dǎo)致低血糖風險的增加 常規(guī)臨床實踐中，應(yīng)避免血糖水平低于6 mmol/l HbA1c7%表明低血糖風險高 使用胰島素和某些磺脲類藥物治療的患者應(yīng)進行低血糖管理計劃，包括：血糖監(jiān)測 老年糖尿患者的低血糖風險因素：糖尿病病程長使

17、用胰島素和某些磺脲類藥物治療多重用藥低血糖病史肝、腎功能損害認知功能障礙優(yōu)化用藥策略以降低老年患者藥物相關(guān)的不良事件風險老年患者的用藥管理：考慮功能和認知狀況及肝腎疾病、自主神經(jīng)病變等因素評估藥物不良事件風險考慮導(dǎo)致藥物相關(guān)不良事件的因素多重用藥存在肝腎疾病處方高風險藥物，如胰島素、某些磺脲類和華法林認知和功能障礙 考慮醫(yī)藥負擔，減少多重用藥以最低有效劑量起始并緩慢逐漸加量，同時監(jiān)測療效和不良反應(yīng)老年糖尿病患者降糖治療流程GLP-1受體激動劑一線治療二線治療與一線藥物兩藥聯(lián)用三線治療口服藥物、胰島素或GLP-1受體激動劑三聯(lián)治療后續(xù)方案二甲雙胍磺脲類藥物或DPP-4抑制劑二甲雙胍（如一線未用）

18、磺脲類藥物或DPP-4抑制劑基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素更換口服藥物或基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素生活方式干預(yù)磺脲類藥物或DPP-4抑制劑阿卡波糖、格列奈類、阿卡波糖、格列奈類、胰島素、胰島素、SGLT2抑制劑抑制劑或噻唑烷二酮類藥物或噻唑烷二酮類藥物如未達到個體化糖化血紅蛋白目標，進行下一步治療DPP-4：二肽基肽酶4；SGLT2：鈉葡萄糖共同轉(zhuǎn)動體2；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1或GLP-1受體激動劑或或基礎(chǔ)+餐時胰島素阿卡波糖、格列奈類、阿卡波糖、格列奈類、GLP-1受體激動劑、胰受體激動劑、胰島素、島素、SGLT2抑制劑或抑制劑或噻唑烷二酮類藥物噻唑烷二酮類藥物阿卡波糖、格列奈類、阿卡波糖、格列

19、奈類、SGLT2抑制劑或噻唑烷抑制劑或噻唑烷二酮類藥物二酮類藥物常規(guī)治療替代治療其他選擇DPP-4抑制劑為老年糖尿病患者一線用藥之一目錄2013年版中國2型糖尿病防治指南更新要點12013年IDF老年2型糖尿病管理全球指南解讀22013AACE血糖控制路徑2013AACE血糖控制路徑AACE血糖控制路徑3DPP4抑制劑指南地位提升及背后原因4考來維侖考來維侖糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑胰島素胰島素其他藥物其他藥物= 較少的不良事件較少的不良事件 或可能獲益或可能獲益單藥治療單藥治療*就診時就診時 A1c 9.0%無癥狀無癥狀有癥狀有癥狀疾病的進展疾病的進展* 所列藥物順序為用藥推薦等級次序所列藥物

20、順序為用藥推薦等級次序* * 基于臨床基于臨床3期試驗的數(shù)據(jù)期試驗的數(shù)據(jù)圖例圖例二甲雙胍二甲雙胍 GLP-1 受體激動劑受體激動劑DPP4-抑制劑抑制劑糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑SGLT-2 *TZDSU/GLN若治療若治療3個月后個月后A1c6.5%，加用第二種藥物加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）（兩藥聯(lián)合治療）兩藥聯(lián)合治療兩藥聯(lián)合治療*GLP-1 受體激動劑受體激動劑若若3個月未能達標，個月未能達標，則胰島素強化治療則胰島素強化治療三藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療*生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD* SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍二甲雙胍或其他或其他一線藥物一線藥物SU/GL

21、N快速釋放型溴隱亭若3個月后仍未能達標，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍二甲雙胍或其他或其他一線藥物一線藥物考來維侖考來維侖糖苷酶抑制糖苷酶抑制GLP-1 受體激動劑受體激動劑TZD* SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療 或或加藥或胰島素強化治療加藥或胰島素強化治療= 謹慎使用謹慎使用2013AACE血糖控制路徑：DPP4抑制劑成為繼二甲雙胍之后，單藥和聯(lián)合治療2型糖尿病的首要選擇 Endocr Pract. 2013;19:327-36目錄2013年版中國2型糖尿病防治指南更新要點12013年IDF老年2型糖尿病管理全球指南解讀22013

22、AACE血糖控制路徑2013AACE血糖控制路徑AACE血糖控制路徑3DPP4抑制劑指南地位提升及背后原因4指南概覽： DPP-4抑制劑地位不斷提高1. International Diabetes Foundation；2. 2010年版中國2型糖尿病防治指南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 2009;15:540-559 .；4.NICE clinical guidelines 87. May 2009；5.Matthaei S, et al. German Diabetes Association guidelines. October 2008.；6

23、. ADA guideline for Type 2 diabetes； 7. 2013年AACE糖尿病綜合管理方案； 8. 2012年ADA-EASD聲明； 9. 2009ADA-EASD共識 10。2013年中國 老年診療專家共識 11 DDS 中國指南 國際糖尿病協(xié)會中華醫(yī)學會糖尿病學分會美國糖尿病協(xié)會美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學會英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所德國糖尿病協(xié)會DPP-4抑制劑獲權(quán)威指南推薦2009201020122013.05ADA-EASD指南僅用于特定患者9中國指南二線備選2ADA-EASD指南二線選擇8AACE指南y一線優(yōu)選7DPP-4抑制劑在指南中的地位一直提升，從僅用于特

24、定患者變更成為首選藥物之一國內(nèi)外糖尿病協(xié)會已經(jīng)將DPP-IV抑制劑列入了臨床治療路徑之中，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所于2009年將DPP-4抑制劑納入二線使用，并納入衛(wèi)生技術(shù)評估的范圍42013.12IDF老年指南首選82014.032014.032013年中國老年診療專家共識一線首選10CDS中國指南二線選擇11 為什么DPP-4抑制劑在指南中的地位不斷提升，背后的原因是什么？2型糖尿病合并心腦血管高危風險因素患者降糖藥物所要考慮的三個因素低血糖風險低 降糖藥物The earlier, The betterThe safer, The betterThe less, The better心

25、血管安全性好有效降糖為了使血糖達標且不增加額外的心血管事件風險，對于2型糖尿病合并心腦血管高危風險因素患者，降糖藥物選擇醫(yī)生所要考慮的三個重要因素：有效降糖、低血糖風險低、心血管安全性良好30Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25(10): 2401-2411.一項三期臨床、隨機雙盲、安慰劑對照研究納入401例(18-77歲，7%HbA1c 10%)患者接受安立澤 5mg(N=106) 或安慰劑(N=95)治療24周安立澤 5 mg安慰劑校正后HbA1c自基線的平均變化 (%)* P0.0001 -0.65%校正后血糖自基線的平均變化

26、(mg/dl)FPGPPG P=0.0074 P=0.0009安立澤單藥治療顯著降低HbA1c、FPG和PPG (24周)基線均值(%)8.07.931安立澤強效降糖，療效與磺脲相當一項多中心，隨機、雙盲、平行組、活性對照、非劣效性試驗納入858例T2DM且HbA1c ：6.5 10.0%成人患者治療52周 B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2010; 1-13.HbA1c安立澤5 mg+二甲雙胍 格列吡嗪+二甲雙胍n293293基線均值(%)7.57.5若組間差異的95%CI 兩端的上限50正?；蜉p度受損3050 中度受損300例 患者800 例患者a 腎臟病

27、膳食改良試驗公式eGFR, 估算腎小球濾過率保證試驗組和對照組的均衡可比！ SAVOR研究主要終點：安立澤 心血管安全性良好安立澤2年 KM率=7.3%安慰劑2年 KM率=7.2%達到主要終點的患者比例(%)時間(天)2年中位數(shù)隨訪時間內(nèi)，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的主要復(fù)合終點Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26.HR：1.00，95%Cl：0.89-1.12P0.001(非劣效)P=0.99(優(yōu)效)次要復(fù)合療效終點兩組無差異終點2-年事件發(fā)生率風險比(95% CI)P值安立澤 (n=8,280)安

28、慰劑 (n=8,212)CV 死亡269 (3.2%)260 (2.9%)1.03 (0.87-1.22)0.72心梗265 (3.2%)278 (3.4%)0.95 (0.80-1.12)0.52缺血性卒中157 (1.9%)141 (1.7%)1.11 (0.88-1.39)0.38心衰入院289 (3.5%)228 (2.8%)1.27 (1.07-1.51)0.007冠脈血運重建入院423 (5.2%)459 (5.6%)0.91 (0.80-1.04)0.18不穩(wěn)定型心絞痛入院97 (1.2%)81 (1.0%)1.19 (0.89-1.60)0.24次要復(fù)合療效終點次要復(fù)合療效終點

29、1,059 (12.8%)1,034 (12.4%)1.02 (0.94-1.11)0.66Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1307684.復(fù)合次要終點中的一項：心衰住院在安立澤組發(fā)生率高于安慰劑組，心血管死亡中，心衰引起的死亡兩組間無差異 (安立澤44 0.5% 和安慰劑組40 0.5% )安立澤：2型糖尿病合并心腦血管高危風險患者的優(yōu)選1. B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2010,64(12):1619-31.2. Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684. *SAVOR研究主要終點：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SAVOR-迄今樣本量最大的2型糖尿病心血管安全性研究證實了安立澤 具有良好的心血管安全性，兼顧有效降糖、低血糖風險低優(yōu)勢簡明處方信息&不良事件報告【藥品名稱】通用名稱：沙格列汀片 商品名稱：安立澤/Onglyza【適應(yīng)癥】用于2型糖尿病可作為單藥治療，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制