藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理與生產(chǎn)過(guò)程控制

1、主要內(nèi)容 主題1：藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ) 主題2：GMP對(duì)生產(chǎn)控制控制的要求 主題3：生產(chǎn)過(guò)程控制系統(tǒng)的建立 主題4：藥品生產(chǎn)過(guò)程控制示例主題1：藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ) -現(xiàn)場(chǎng)管理藥品制造的質(zhì)量保證 產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)和提高工藝穩(wěn)定性 控制不良產(chǎn)品產(chǎn)生 a.原材料 b.設(shè)備 c.生產(chǎn)工藝 d.工藝過(guò)程控制 e.質(zhì)量檢驗(yàn) f.質(zhì)量監(jiān)控人人機(jī)機(jī)料料法法環(huán)環(huán)測(cè)測(cè)現(xiàn)場(chǎng)管理屋現(xiàn)場(chǎng)管理屋實(shí)施GMP的重點(diǎn)：現(xiàn)場(chǎng)管理強(qiáng)化現(xiàn)場(chǎng)管理，是執(zhí)行GMP的具體體現(xiàn) 衛(wèi)生管理 潔具管理：分類(lèi)、整潔 工衣清洗：按時(shí)、區(qū)分 更衣要求：標(biāo)準(zhǔn)更衣程序 生產(chǎn)清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄 物料控制 狀態(tài)標(biāo)識(shí)明確、信息完整 數(shù)量、帳、卡和實(shí)物一致 放行控

2、制明確，質(zhì)量參與 特殊物料管理（不合格物料、返回產(chǎn)品、樣品等），規(guī)定區(qū)域、標(biāo)識(shí)、隔離和記錄 儲(chǔ)存條件是否與物料和產(chǎn)品相一致，記錄完整 標(biāo)識(shí) 文件、記錄標(biāo)識(shí)：有效版本控制 設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)：完好運(yùn)行待修停用 各種容器標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔有效期限 生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域使用情況 生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)：生產(chǎn)品名批號(hào)生產(chǎn)開(kāi)始時(shí)間 公用系統(tǒng)各生產(chǎn)區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內(nèi)介質(zhì)名稱及流向 計(jì)量標(biāo)識(shí)：校驗(yàn)合格有效期停用校驗(yàn)不合格等 員工培訓(xùn) SOP的熟悉程度 相關(guān)的記錄填寫(xiě)（批記錄運(yùn)行記錄等） 現(xiàn)場(chǎng)管理的目標(biāo) 要求：現(xiàn)場(chǎng)整潔、有序 標(biāo)識(shí)完整、清晰 記錄填寫(xiě)完整、清晰、及時(shí) 行為符合SOP主題2：GMP對(duì)生產(chǎn)

3、現(xiàn)場(chǎng)控制的要求第三節(jié)生產(chǎn)操作第一百九十九條生產(chǎn)開(kāi)始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工 作場(chǎng)所沒(méi)有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對(duì)物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號(hào)和標(biāo)識(shí)，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。 第二百條 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)，并予以記錄。第二百零一條每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，并填寫(xiě)清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括：操作間編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場(chǎng)記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn) 記錄。第四節(jié)包裝操作第二百零二條包裝操作規(guī)程

4、應(yīng)當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)的措施。第二百零三條包裝開(kāi)始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場(chǎng)所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無(wú)上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無(wú)關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。第二百零四條包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無(wú)誤，核對(duì)待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。第二百零五條每一包裝操作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。第二百零六條有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。第二百零七條待用分裝容器在分裝前應(yīng)當(dāng)保持清潔，避

5、免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。第二百零八條產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時(shí)貼簽。未能及時(shí)貼簽時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯(cuò)標(biāo)簽等差錯(cuò)。第二百零九條單獨(dú)打印或包裝過(guò)程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號(hào)或有效期）均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保其正確無(wú)誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次。第二百一十條使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽，應(yīng)當(dāng)采取專門(mén)措施，防止混淆。第二百一十一條應(yīng)當(dāng)對(duì)電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)器或其他類(lèi)似裝置的功能進(jìn)行檢查，確保其準(zhǔn)確運(yùn)行。檢查應(yīng)當(dāng)有記錄。第二百一十二條包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)清晰，不易褪色和擦除。 第二百一十三條包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少

6、 包括下述內(nèi)容：（一）包裝外觀；（二）包裝是否完整；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（四）打印信息是否正確；（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。第二百一十四條因包裝過(guò)程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門(mén)檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄。第二百一十五條在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。第二百一十六條包裝結(jié)束時(shí)，已打印批號(hào)的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全部計(jì)數(shù)銷(xiāo)毀，并有記錄。如將未打印批號(hào)的印刷包裝材料退庫(kù)，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。主題3：生

7、產(chǎn)過(guò)程控制系統(tǒng)的建立u過(guò)程控制的目的： 為了確保產(chǎn)品質(zhì)量滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個(gè)因素進(jìn)行控制。u過(guò)程控制的基礎(chǔ)：工藝規(guī)程 工藝流程及要求； 各工序所需要的設(shè)備； 工藝參數(shù)； 生產(chǎn)環(huán)境要求； 檢驗(yàn)步驟及標(biāo)準(zhǔn)。 所有工藝規(guī)范必須經(jīng)過(guò)工藝驗(yàn)證，合格后方可用于正式生產(chǎn)。u過(guò)程控制的職責(zé) 生產(chǎn)部門(mén)：根據(jù)工藝及設(shè)備規(guī)范，制定作業(yè)規(guī)范，并負(fù)責(zé)實(shí)施。 生產(chǎn)工藝部門(mén)：制訂工藝規(guī)范，從技術(shù)角度對(duì)作業(yè)規(guī)范進(jìn)行審核。 工程、維修部：負(fù)責(zé)按要求為生產(chǎn)提供適宜的環(huán)境，負(fù)責(zé)測(cè)量設(shè)備校驗(yàn)及設(shè)備的日常及預(yù)防維修管理工作。 Q A： 對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行監(jiān)控，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、調(diào)查和處理影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性的問(wèn)

8、題和不良趨勢(shì)，不斷完善質(zhì)量保證體系。 Q C： 負(fù)責(zé)物料、中間體、半成品及成品的檢驗(yàn)工作及環(huán)境確認(rèn)工作。u過(guò)程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn)生產(chǎn)前： 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)已按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序進(jìn)行了清潔，任何部位都不允許有與即將生產(chǎn)的產(chǎn)品無(wú)關(guān)的物料。 生產(chǎn)環(huán)境檢查 生產(chǎn)環(huán)境（如：溫度、濕度、潔凈度等）應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。 生產(chǎn)設(shè)備檢查 生產(chǎn)設(shè)備的各項(xiàng)功能符合生產(chǎn)要求， 生產(chǎn)物料檢查 生產(chǎn)所使用的原輔料、半成品、包裝材料等，其種類(lèi)及數(shù)量應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。 生產(chǎn)參數(shù)檢查 直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)設(shè)置應(yīng)符合工藝文件規(guī)定。 生產(chǎn)文件的檢查 生產(chǎn)期間： 應(yīng)定期對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)、環(huán)境、物料、生產(chǎn)設(shè)備及 工藝參數(shù)設(shè)置進(jìn)行再

9、確認(rèn)，已確保以上生產(chǎn)條 件始終符合生產(chǎn)工藝要求。 產(chǎn)品質(zhì)量檢查。生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)定期對(duì)所生產(chǎn)的 產(chǎn)品質(zhì)量特性進(jìn)行檢查和監(jiān)控。檢查結(jié)果應(yīng)符 合過(guò)程控制標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于一些特 殊的質(zhì)量特性（ 如：片重、灌裝量等）應(yīng)采用XR 控制圖的形式對(duì)其波動(dòng)情況進(jìn)行監(jiān)控， 以確保工序始終處于穩(wěn)定狀態(tài)。 生產(chǎn)過(guò)程結(jié)束后： 應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序?qū)ιa(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)及設(shè)備及時(shí)進(jìn) 行清潔，剩余物料及廢棄物料按規(guī)定移出生 產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)。 保證生產(chǎn)所使用的物料流向正確，生產(chǎn)結(jié)束 后應(yīng)對(duì)所使用的原輔料、中間體、半成品、成品及有印刷文字的包裝材料數(shù)量進(jìn)行平衡，平衡結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定要求。u特殊過(guò)程的過(guò)程控制 對(duì)于非固體制造、固體造粒工藝，滅菌等工

10、藝由于封閉型生產(chǎn)，其中每一工序的制造結(jié)果無(wú)法及時(shí)通過(guò)隨后的檢驗(yàn)來(lái)確認(rèn)，只能等到整個(gè)制備過(guò)程結(jié)束后才能進(jìn)行檢驗(yàn)，故這些制造工藝過(guò)程屬于特殊過(guò)程。 這些過(guò)程必須由具備相應(yīng)資格的操作者來(lái)完成； 控制整個(gè)制備工藝的設(shè)備及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證； 生產(chǎn)過(guò)程中操作者必須對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)視和控制，以確保滿足規(guī)定要求。過(guò)程打印數(shù)據(jù)應(yīng)附在批記錄上。u過(guò)程控制異常情況的處理 偏差處理 現(xiàn)狀調(diào)查 物料隔離、標(biāo)識(shí) 報(bào)告 糾正措施執(zhí)行 記錄 釋放控制 緊急程序處理 預(yù)案 培訓(xùn) 執(zhí)行 記錄 釋放控制主題4：藥品生產(chǎn)過(guò)程控制示例u控制1：環(huán)境與人員監(jiān)控 塵粒監(jiān)測(cè)： 靜態(tài) 規(guī)定頻次 所有潔凈區(qū) 動(dòng)態(tài) 每班生產(chǎn) 關(guān)鍵操作區(qū)域（

11、精濾、灌裝A級(jí)區(qū)開(kāi)口暴露工序附近1m內(nèi)） 微生物監(jiān)測(cè) 沉降菌/浮游菌監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè) 靜態(tài)：分潔凈級(jí)別、規(guī)定的頻次 動(dòng)態(tài)：關(guān)鍵操作區(qū)域以及與其相鄰的區(qū)域(A級(jí)、無(wú)菌B級(jí)區(qū)） 每班生產(chǎn) 被動(dòng)采樣對(duì)環(huán)境中微生物的含量敏感性較差 表面微生物監(jiān)測(cè) 定期監(jiān)測(cè)，分級(jí)分區(qū)進(jìn)行 人員更衣確認(rèn) 定期監(jiān)測(cè)，特別關(guān)注新進(jìn)人員 監(jiān)測(cè)部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 關(guān)鍵區(qū)域及與其相鄰的潔凈區(qū)域（百級(jí)、無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)）廠房設(shè)施、設(shè)備表面每班生產(chǎn) 人員無(wú)菌工作服無(wú)菌性保持情況、手套手指、直接 接觸藥品內(nèi)包材的工具（鑷子）每班生產(chǎn) 溫濕度監(jiān)測(cè) 關(guān)鍵操作區(qū)域溫濕度 粉針生產(chǎn) 生物制品灌裝 壓差 關(guān)鍵區(qū)域的壓差指示 抽查工程部壓差記錄

12、的及時(shí)性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性 復(fù)核關(guān)鍵操作區(qū)域廳百級(jí)層流高效前后壓差情況 風(fēng)速測(cè)定 關(guān)鍵操作區(qū)域是重點(diǎn) 定期進(jìn)行 百級(jí)區(qū)域：操作面0.45m/s20%u控制2：工藝控制 IPC人員： 抽查復(fù)核質(zhì)量控制點(diǎn)，檢查操作人員是否按照文件規(guī)定執(zhí)行 質(zhì)量控制點(diǎn)：主要的工藝參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備參數(shù) 統(tǒng)計(jì)技術(shù)的運(yùn)用：控制圖和涉及裝量的生產(chǎn)工序 特殊生產(chǎn)工序的工藝參數(shù)執(zhí)行結(jié)果的確認(rèn) 配制工序: 原輔料：根據(jù)生產(chǎn)指令復(fù)核,包括品名、批號(hào)、檢驗(yàn)編號(hào)、合格狀態(tài)標(biāo)識(shí)、效價(jià)、實(shí)際投料量（體積、重量）等 稀配液PH值、溫度、攪拌情況（強(qiáng)度、頻率、時(shí)間、均均性）等 配灌工序 總配料體積 從配制到過(guò)濾的時(shí)間 濾器完整性測(cè)試：檢查操

13、作人員是否認(rèn)真按照規(guī)定在過(guò)濾前后進(jìn)行完整性測(cè)試；起泡點(diǎn)有無(wú)異常情況 稀配液狀態(tài)標(biāo)識(shí)是否及時(shí)、正確。 洗瓶工序 設(shè)備參數(shù)： a.壓縮空氣壓力、 b.循環(huán)水壓力、 c.新鮮注射用水壓力、 d.滅菌溫度、時(shí)間、隧道網(wǎng)帶速度 操作人員是否按照規(guī)定抽查已清洗待滅菌瓶的清潔度 灌裝工序 直接接觸藥液或內(nèi)包材的工器具的處理是否按照規(guī)定執(zhí)行 裝量的抽查與復(fù)核，每班至少一次 灌裝機(jī)的運(yùn)行速度必須低于培養(yǎng)基模擬灌裝時(shí)的運(yùn)行速度 灌裝后藥液澄明度檢查，每班至少一次 尾數(shù)膠塞的處理是否恰當(dāng)：及時(shí)封口、標(biāo)識(shí)、存放地點(diǎn) 滅菌工序 檢查各滅菌柜定期校驗(yàn)、驗(yàn)證情況，抽查操作人員是否按規(guī)定的時(shí)間、頻次檢查并記錄滅菌溫度。滅菌過(guò)

14、程是否有異常情況 直接接觸藥液或內(nèi)包材的工器具的處理是否按照規(guī)定執(zhí)行 燈檢工序 燈檢合格品的抽查,每班至少一次 不定期檢查燈檢崗位抽查人員是否按照規(guī)定抽查 不合格品是否按規(guī)定及時(shí)標(biāo)識(shí)、處理 清場(chǎng)檢查 狀態(tài)標(biāo)識(shí) 物料平衡情況 包材準(zhǔn)備工序 物料平衡：標(biāo)簽、小盒、中盒、大箱、待包品 物料領(lǐng)用車(chē)間執(zhí)行雙人復(fù)核的情況 a.復(fù)核內(nèi)容：品名、入庫(kù)編號(hào)、檢驗(yàn)編號(hào)、狀態(tài)標(biāo)識(shí)、數(shù)量、包材版本號(hào) b.QA復(fù)核品名、入庫(kù)編號(hào)、檢驗(yàn)編號(hào)、狀態(tài)標(biāo)識(shí)、包材版本號(hào) 標(biāo)簽、小盒、中盒、大箱批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期首印前車(chē)間執(zhí)行雙人復(fù)核的情況及QA首印復(fù)核 清場(chǎng)確認(rèn) 包裝打碼 物料平衡 清場(chǎng)管理 待包品交接情況u控制3：人員控制

15、 新上崗人員是重點(diǎn) 操作再確認(rèn)： a.關(guān)注每一位在崗人員其行為與SOP的符合性 b.記錄填寫(xiě) 生產(chǎn)人員清單 必要時(shí)向車(chē)間管理人員提出建議u控制4：清場(chǎng)確認(rèn) 四清：清潔、清物料、清文件（清記錄）、清狀態(tài) 重點(diǎn)工序：配灌、軋蓋、燈檢、包材準(zhǔn)備、包裝、打碼 周期結(jié)束之大清潔及換品種清潔u控制5：現(xiàn)場(chǎng)物料控制 現(xiàn)場(chǎng)物料：原輔料、內(nèi)包材、印刷性包材、稀配液、待燈檢品、待包裝品、成品 控制內(nèi)容：品名、批號(hào)、數(shù)量、狀態(tài)標(biāo)識(shí) 關(guān)注各工序?qū)μ厥馕锪系奶幚恚?a.不合格品、 b.尾數(shù) c.取樣u控制6：狀態(tài)標(biāo)識(shí) 文件、記錄標(biāo)識(shí)：有效版本控制 設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)：完好運(yùn)行待修停用 各種容器標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔有效期限 生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域 使用情