M膽堿受體阻斷藥

1、1第八章 膽堿受體阻斷藥(I) M膽堿受體阻斷藥 Cholinoceptor blocking drugsMuscarinic receptor antagonists2l Muscarinic receptor antagonists () muscarinic cholinergic receptors at neuroeffector () the effects of ACh （smooth muscle, cardiac muscle, gland cells, peripheral ganglia and in CNS.l muscarinic receptor antagonis

2、ts includesthe naturally occurring alkaloids (atropine, scopolamine)semisynthetic derivatives of these alkaloids synthetic congeners31. SOURCE AND CHEMISTRY4Atropine natural congeners莨菪酸的叔胺生物堿tertiary amine alkaloid esters of tropic acidNaturallyoccurring atropine is Ll()-hyoscyamine, but the commer

3、cial material is racemic d,l-hyoscyamine.Scopolamine is d(+) isomers.52. 體內(nèi)過程(1) Atropine（叔胺類），PO易吸收，F(xiàn) 50，可經(jīng)粘膜吸收，皮膚吸收差，全身分布（CNS）, 尤其是scopolamine可迅速、完全進入CNS，(2) 季胺類PO吸收差；(3) Atropine PO后1h血藥濃度達峰，t1/2 4h，作用維持時間在眼72h，其他部位3-4h。Absorptiondistributionmetabolism and excretion6M受體阻斷藥，受體阻斷藥，競爭性拮抗ACh的作用。對的作用。

4、對 M1、M2、M3都有阻斷作用，大劑量對都有阻斷作用，大劑量對N1受體也有阻斷作用；受體也有阻斷作用；隨作用劑量增加依次出現(xiàn)腺體分泌減少，瞳孔擴大和調(diào)節(jié)麻隨作用劑量增加依次出現(xiàn)腺體分泌減少，瞳孔擴大和調(diào)節(jié)麻痹，胃腸道及膀胱平滑肌抑制，心率加快，大劑量引起中樞痹，胃腸道及膀胱平滑肌抑制，心率加快，大劑量引起中樞癥狀。癥狀。阿托品（阿托品（AtropineAtropine） 78阿托品的藥理作用和用途Pharmacodynamics and clinical uses抑制淚腺和呼吸道腺體分泌藥理作用 用途1.腺體 對唾液腺、汗腺分泌抑制明顯胃酸分泌作用弱，但哌侖西平作用明顯1.抑制腺體分泌 全身

5、麻醉前給藥，防止分泌物阻塞呼吸道和吸入性肺炎 流涎癥、盜汗92.眼科用藥虹膜、睫狀體炎，0.5-1atropine可與縮瞳藥交替使用。驗光配鏡（兒童）3. 平滑肌胃腸平滑肌 抑制胃腸平滑肌的痙攣收縮，蠕動幅度和頻率胃腸括約肌 松弛處于收縮狀態(tài)的 幽門括約肌3. 解除平滑肌痙攣適用于各種內(nèi)臟絞痛胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀較好；2. 眼擴瞳：阻斷瞳孔括約肌M受，a 受體相對占優(yōu)勢擴瞳，可持續(xù)7-10日調(diào)節(jié)麻痹：阻斷睫狀肌的M受體，睫狀肌松弛而退向外緣，懸韌帶拉緊，晶狀體變扁平，視近物不清，視遠物清晰（可維持7 12日)眼內(nèi)壓：瞳孔擴大，虹膜退向四周，前房角間隙變窄，阻礙房水回流1011 膀胱 膀胱逼尿

6、肌松弛、三角 肌收縮，減少排尿 輸尿管作用弱，對輸尿管和腎 絞痛效果差 膽管 膽道系統(tǒng)作用不明顯 支氣管作用弱，支氣管哮喘主 要用擬腎上腺素藥子宮平滑肌作用弱遺尿癥 膽絞痛、腎絞痛效果差 與阿片類鎮(zhèn)痛藥（哌 替啶或嗎啡）合用125.血管血壓治療量單獨使用對對血管血壓無明顯影響大劑量擴張血管： 出汗 體溫 血管被動擴張，即代償性散熱反應(yīng)；直接擴血管4 心臟 心率增快: 阻斷竇房結(jié)M2受體,解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，心率 ，青壯年增加更明顯（2mg HR 35-40次/分) 0.4-0.6mg，心率 4-8次/分。阻斷了副交感神經(jīng)節(jié)后纖維突觸前膜M1受體，抑制了負反饋效應(yīng)，使Ach釋放增多。 4.

7、 緩慢型心律失常治療竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯引起的緩慢型心律失常。如竇性心動過緩等 5. 抗休克治療感染中毒性性休克，大劑量解除血管痙攣，改善微循環(huán)。但伴高熱、心率過快者不用136. 解救有機磷酸酯類中毒6. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)0.51 mg 輕度興奮延髓及高級中樞弱的迷走神經(jīng)（）1-2 mg 興奮延髓和大腦5 mg CNS 興奮作用增強10 mg 以上， CNS 中毒癥狀持續(xù)大量，興奮抑制，中樞麻痹和昏迷循環(huán)、呼吸衰竭死亡14Adverse Effects 1. 阿托品作用廣泛，副作用多。口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴大、皮膚潮紅、CNS癥狀。2.過量誤食阿托品類植物：顛茄果、曼陀羅果、洋金花、莨

8、菪根莖阿托品樣中毒，阿托品的最低致死量，成人為80-130 mg，兒童為 10 mg。15 3. atropine中毒的解救對癥治療（1）洗胃、導(dǎo)瀉，促進毒物排泄（2）毒扁豆堿 1-4 mg（兒童0.5 mg）緩慢i.v，對抗中毒癥狀（瞻忘與昏迷等），因為毒扁豆堿維持作用時間短,需反復(fù)給藥。（3）地西泮可解救中樞興奮癥狀不可用吩噻嗪類藥物(因為阻斷M受體，加重中毒)。人工呼吸、酒精擦浴、冰袋4. 禁忌：青光眼，前列腺肥大（加重排尿困難）。16山莨菪堿 (anisodamine, 654)來源： 唐古特莨菪中提取的生物堿，人工合成品為 654-2。與阿托品相比，其特點如下：1. 藥理作用（1）抑

9、制唾液分泌作用弱（2）不易進入中樞，中樞興奮作用弱（3）選擇性解除血管痙攣2. 用途（1） 感染中毒性休克（2） 內(nèi)臟平滑肌絞痛3. 不良反應(yīng)、禁忌證同阿托品17 東莨菪堿 （scopolamine） 特點：特點：1. 藥理作用（1）中樞抑制作用：鎮(zhèn)靜、抗暈動 困倦、遺忘、疲乏、欣快（2）抑制腺體分泌作用阿托品，對眼和心血管作用較弱2. 用于麻醉前給藥、暈動癥、妊娠及放射性嘔吐、帕金森?。≒arkinsons disease，PD）3. 禁忌證同atropine18第二節(jié) 顛茄生物堿的合成、半合成代用品一、 合成擴瞳藥后馬托品（homatropine）托吡卡胺 (tropicamide)環(huán)噴托

10、酯 (cyclopentolate)尤卡托品 (eucatropine)作用時間明顯縮短（0.252d）適于一般眼科檢查1920二. 合成解痙藥(一）季胺類異丙托溴銨非選擇性M受體阻斷藥，用于慢性阻塞性肺部疾病溴丙胺太林（普魯本辛，propantheline bromide）選擇性抑制胃腸平滑肌收縮；減少胃液分泌;用于十二指腸潰瘍、胃腸痙攣和泌尿道痙攣、遺尿癥和妊娠嘔吐不良反應(yīng)同atropine，中毒量神經(jīng)肌肉傳遞阻滯其它季銨類化合物：奧芬溴胺、格隆溴胺、戊沙溴胺、地泊溴胺、噴噻溴胺等胃腸平滑肌痙攣，作為治療胃潰瘍的輔助用藥。21（二）叔胺類（二）叔胺類 甲磺酸苯扎托品、鹽酸苯海索（trihe

11、xyphenidyl hydrochloride） 用于帕金森病和抗精神病藥引起的錐體外系副作用貝那替秦（benactyzine，胃復(fù)康）口服易吸收，緩解胃腸平滑肌痙攣，抑制胃液分泌，有安定作用用于（1） 適用于兼有焦慮癥的潰瘍病人（2）腸蠕動亢進、膀胱刺激癥3. 口干、頭暈、嗜睡等其它叔胺類化合物：雙環(huán)維林、羥芐利明、黃酮哌嗪、奧昔布寧等，解除平滑肌痙攣作用。22三、選擇性M受體亞型阻斷藥結(jié)構(gòu)：屬三環(huán)類化合物，結(jié)構(gòu)與丙米嗪相似選擇性阻斷M1受體抑制胃酸及胃蛋白分泌用于（1）與泌酸有關(guān)的消化性潰瘍治療（2）慢性阻塞性支氣管炎無中樞興奮作用哌侖西平（pirenzepine）替侖西平（telenz

12、epine）23第九章第九章 膽堿受體阻斷藥(II) N膽堿受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥Cholinoceptor blocking drugsNicotinic receptor antagonists24第一節(jié) 神經(jīng)節(jié)阻滯藥Ganglionic blocking drugs阻斷神經(jīng)節(jié)N膽堿受體阻斷Ach與受體的結(jié)合神經(jīng)節(jié)細胞不能去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞表91 植物神經(jīng)節(jié)阻斷后交感和副交感神經(jīng)優(yōu)勢效應(yīng)比較用途 1. 麻醉時控制性降壓2.主動脈瘤手術(shù)時，減少因牽拉主動脈引起的交感神經(jīng)興奮，常用的藥物有：美卡拉明（mecamylamine, 美加明）樟磺咪芬（trimetaphan camsila

13、te）25第二節(jié) 骨骼肌松弛藥Skeletal muscular relaxantsNeuromuscular blocking agents作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜NM受體，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯作用受體，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯作用 除極化型肌松藥除極化型肌松藥（depolarizing muscular relaxants）2類類 非除極化型肌松藥非除極化型肌松藥（nondepolarizing muscular relaxants）26一、除極化型肌松藥與神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜N受體結(jié)合與ACh相似的持久除極化突觸后膜的N膽堿受體不能對ACh引起反應(yīng)引起骨骼肌松弛。I相阻斷、II相

14、阻斷特點：最初短時肌束顫動與藥物對不同部位骨骼肌除極化的時間先后有關(guān)連續(xù)用藥產(chǎn)生快速耐受抗膽堿酯酶藥不能拮抗其肌松作用，反而加重癥狀1. 治療劑量無神經(jīng)阻斷作用27琥珀膽堿 (succinylcholine，司可林，scoline )由琥珀酸和二個分子的膽堿組成28體內(nèi)過程臨床應(yīng)用 i.v內(nèi)窺鏡檢查：器官內(nèi)插管、氣管鏡、食道鏡1. 經(jīng)脈滴注短時外科手術(shù)。假性AChE琥珀膽堿琥珀單膽堿膽堿+琥珀酸2%原型腎排泄29不良反應(yīng)1.窒息：應(yīng)準備人工呼吸機，多見于遺傳性缺少假性AchE的病人2.肌束顫動用藥后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持續(xù)3-5天。 3.持續(xù)去極化，釋放K+入血血鉀升高。4.其他：腺體分泌

15、增加，組胺增加，惡性高熱（特異質(zhì)反應(yīng)）。30藥物相互作用1.在堿性溶液中分解，不宜和硫噴妥鈉混合用2.環(huán)磷酰胺、氮芥、普魯卡因、可卡因等降低假性AChE活 性，可增強琥珀膽堿作用。3.卡那霉素、多粘菌素B也有阻斷神經(jīng)肌肉接頭作用，不 宜合用。31二、非除極化型肌松藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：1. 芐基異喹啉類：筒箭毒堿、阿曲庫胺2. 類固醇銨類：泮庫銨 哌庫銨為競爭性骨骼肌松弛藥，與ACh競爭神經(jīng)肌肉接頭的N受體，阻斷Ach的除極作用骨骼肌松弛32 筒箭毒堿 （d-tubocuratine)來源 箭毒是南美印地安人用數(shù)種植物制成的浸膏，涂于箭頭，使中箭動物四肢麻痹不能動彈，用竹筒裝的稱筒箭毒筒箭毒的最重

16、要的成分為筒箭毒堿。特點:屬于季銨類化合物，口服不吸收，主要經(jīng)靜脈給藥。2分起效，5分達高峰，40分恢復(fù)正常2. AchE抑制劑新斯的明可拮抗其肌松作用。335. 劑量加大，可引起肋間肌松弛，膈肌麻痹，病人呼吸停止6. 臨床少用其他藥物見P87，表9-24. 促進體內(nèi)組胺釋放 神經(jīng)節(jié)阻滯作用BP眼頭部頸四肢軀干膈肌恢復(fù)時順序相反。3. 肌松順序：3435summaryCholinoceptor antagonists are divided into muscarinic and nicotinic subgroups on the basis of their specific recept

17、or affinities.Atropine causes reversible blockade of cholinomimetic actions at muscarinic receptors. It does not distinguish the M1, M2, M3 subgroups of muscarinic receptors. suppresses secretion of gland Eye（dilated pupils，cannot focus for near vision） relaxes smooth muscle Cardiovascular system Central nervous system 363. Anisodamine, scopolamine, homatropine, propantheline bromide, trihexyphenidyl, pirenzepine, et al.4. Antimuscarinic agents