第二節(jié)鈣通道阻滯劑

1、離子通道的生物學(xué)特性離子通道的生物學(xué)特性 是一類跨膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子。 通道蛋白通常是由多個(gè)亞基構(gòu)成的復(fù)合體。 通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)的生理功能。離子通道的生物學(xué)特性離子通道的生物學(xué)特性 心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過電活動(dòng)形式來實(shí)現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播。 許多化合物、金屬離子、動(dòng)植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)。 出現(xiàn)異常，就會(huì)產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病。 成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo)。離子通道示意圖離子通道

2、示意圖離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀 鈣離子通道 鈉離子通道 鉀離子通道 氯離子通道 鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟鈣通道阻滯劑特點(diǎn) 有選擇性和非選擇性之分； 與存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)； L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑； 二氫吡啶類鈣拮抗劑對(duì)L-亞型鈣通道具有特殊選擇性。鈣通道阻滯劑類藥物的分類1. 選擇性鈣通道阻滯劑 類: 硝苯地平 類: 維拉帕米 類: 地爾硫2. 非選擇性鈣通道阻滯劑 氟桂利嗪類:桂利嗪 普尼拉明類:普尼拉明一、一、1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑硝苯地平Nifedipine(代表

3、藥物） 降壓，抗心絞痛，降壓，抗心絞痛，2 23 3次次/ /天，副反應(yīng)發(fā)生率天，副反應(yīng)發(fā)生率17174040，主，主要為踝部水腫；要為踝部水腫； 有較強(qiáng)的減弱心肌收縮及平滑肌松弛作用，對(duì)冠動(dòng)脈平滑肌有較強(qiáng)的減弱心肌收縮及平滑肌松弛作用，對(duì)冠動(dòng)脈平滑肌的作用強(qiáng)于心肌，對(duì)心絞痛有較好的療效，也用作降壓藥。的作用強(qiáng)于心肌，對(duì)心絞痛有較好的療效，也用作降壓藥。Nifedipine理化性質(zhì)理化性質(zhì) 光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物Nifedipine體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 口服經(jīng)胃腸道吸收完全，12h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值 有效作用時(shí)間持續(xù)12h 經(jīng)肝代謝

4、，80%由腎排泄，代謝物均無活性NNO2CH3CH3CO2CH3CH3OCONNO2CH3CH3CO2CH3CH3OCO O 硝苯吡啶H2NNO2CH3CH3CO2HCH3OCONCH3CH3OCOOONO2NNO2CH2OHCH3CO2HCH3OCO二氫吡啶類藥物的特點(diǎn) 擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟 適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛） 也用于重癥高血壓也用于重癥高血壓 心肌梗死、心動(dòng)過緩及心力衰竭等心肌梗死、心動(dòng)過緩及心力衰竭等 可與可與b b-受體阻滯劑、強(qiáng)心苷合用。受體阻滯劑、強(qiáng)心苷合用。尼莫地平尼莫地平 C4為手性碳，藥品為消旋體。作用于腦

5、血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病，開辟了腦血管疾病有效的新鈣通道阻滯劑。尼卡地平尼卡地平 第二代DHP，選擇性作用于腦血管，稱為腦血管擴(kuò)張藥，用于腦供血不足和老年癡呆。其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑 氨氯地平氨氯地平( (洛活喜洛活喜) )：19901990年上市，降壓，抗心絞痛，年上市，降壓，抗心絞痛，t t1/21/2：3550h3550h，1 1次次/ /天，用量小，活性大，起效較慢，天，用量小，活性大，起效較慢，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，副作用輕。第三代但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，副作用輕。第三代DHPDHP。 尼索地平尼索地平：19901990年上市，主要用于降壓和抗心絞痛，年上市，主要用于降壓和抗心絞痛，作用迅

6、速。作用迅速。氨氯地平氨氯地平 尼索地平尼索地平二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系1,4-1,4-二氫吡啶環(huán)是二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶必需結(jié)構(gòu)，吡啶或六氫吡啶環(huán)則或六氫吡啶環(huán)則無活性，無活性，1 1位位N N不不被取代為佳。被取代為佳。2,6-2,6-位取代基應(yīng)為位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。低級(jí)烷烴。3,5-3,5-位取代基酯基是位取代基酯基是必要結(jié)構(gòu)，必要結(jié)構(gòu)，-COCH-COCH3 3，-CN-CN活性降低，硝基活性降低，硝基則激活鈣通道。則激活鈣通道。若若C4C4有手性，立體有手性，立體結(jié)構(gòu)有選擇作用。結(jié)構(gòu)有選擇作用。4 4位取代苯基上鄰、位取代苯基上鄰、間位有吸電子基團(tuán)間

7、位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性較佳。時(shí)活性較佳。地爾硫地爾硫 用途：適用于缺血性心臟病、對(duì)硝酸酯類無效的絞用途：適用于缺血性心臟病、對(duì)硝酸酯類無效的絞痛常用顯著效果，也用于室性心動(dòng)過速，無耐藥和痛常用顯著效果，也用于室性心動(dòng)過速，無耐藥和明顯副作用。明顯副作用。治療輕中度高血壓優(yōu)于硝苯地平，有效率治療輕中度高血壓優(yōu)于硝苯地平，有效率100100，后者后者7878。 二、二、苯并硫氮類鈣通道阻滯劑鹽酸地爾硫鹽酸地爾硫的代謝途徑的代謝途徑苯并硫氮類藥物的構(gòu)效關(guān)系三、三、苯烷基胺類鈣通道阻滯劑 人工合成的罌樹堿衍生物 通過N原子連接兩個(gè)烷基而成 臨床使用消旋體，其左旋體(-)是室上性心動(dòng)過速的首選藥，右旋體(

8、+)用于治療急慢性冠狀動(dòng)脈功能不全引起的心絞痛，可預(yù)防心肌梗死，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，還可預(yù)防陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、早搏、心房顫動(dòng)等。鹽酸維拉帕米鹽酸維拉帕米維拉帕米的體內(nèi)代謝 口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20% 主要代謝產(chǎn)物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降Verapamil，只有原藥20%的活性； O-去甲基成為無活性代謝物； 半衰期為48h。 人體內(nèi)代謝物與動(dòng)物體內(nèi)代謝物相似。應(yīng)用特點(diǎn)應(yīng)用特點(diǎn) 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速病人的首選藥。 能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心肌梗死的預(yù)防。 抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用。四、非選擇性鈣通道阻滯劑四、非選擇性鈣通道阻滯劑 氟桂利嗪類（二苯哌嗪類）氟桂利嗪類（二苯哌嗪類）選擇