治療細(xì)菌感染藥物

1、治療細(xì)菌感染藥物治療細(xì)菌感染藥物 中國藥科大學(xué)藥學(xué)院中國藥科大學(xué)藥學(xué)院 于于 鋒鋒(1) 定義定義 ：細(xì)菌和其他微生物、寄生蟲所致疾病的藥物：細(xì)菌和其他微生物、寄生蟲所致疾病的藥物治療。治療。 包括：包括： 抗微生物藥抗微生物藥(antimicrobial drug) 抗寄生蟲藥抗寄生蟲藥(antiparasitic drug) 化學(xué)治療學(xué)化學(xué)治療學(xué)(chemotherapy, 化療化療)(2) 化療目的化療目的藥藥 物物機機 體體防治作用與不良反應(yīng)防治作用與不良反應(yīng)藥效學(xué)藥效學(xué)藥動學(xué)藥動學(xué)吸收、分布、代謝、排泄吸收、分布、代謝、排泄病原微生物病原微生物抗微生物藥抗微生物藥抗菌作用抗菌作用耐藥

2、性耐藥性抗病能力抗病能力致病作用致病作用 不良反應(yīng)不良反應(yīng)體內(nèi)過程體內(nèi)過程機機 體體(3) 評價指標(biāo)評價指標(biāo)化療指數(shù)化療指數(shù) (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或或 LD5/ED95CI藥物治療效果藥物治療效果對機體的毒性對機體的毒性臨床價值臨床價值抗微生物藥物抗微生物藥物(antimicrobial drugs)(1) 定義：定義：抗感染藥物抗感染藥物：用以治療各種病原體：用以治療各種病原體(細(xì)菌、病毒、衣細(xì)菌、病毒、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲、原體、支原體、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲等蠕蟲等)所致感染的各種藥物。所致感染

3、的各種藥物?？咕幬锟咕幬铮壕哂袣缁蛞种萍?xì)菌的藥物。：具有殺滅或抑制細(xì)菌的藥物?？股乜股兀河晌⑸锖铣傻哪墚a(chǎn)生抑制或殺滅其他微生：由微生物合成的能產(chǎn)生抑制或殺滅其他微生物的化學(xué)物質(zhì)。物的化學(xué)物質(zhì)?？咕幙咕帲河扇斯ず铣傻木哂袣缁蛞种莆⑸锏乃幬铩＃河扇斯ず铣傻木哂袣缁蛞种莆⑸锏乃幬?。(2) 評價指標(biāo)評價指標(biāo) a. 抗菌譜抗菌譜 (antibacterial spectrum) 窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥 b. 抗菌活性抗菌活性 (antibacterial activity) 抑菌藥與殺菌藥抑菌藥與殺菌藥 體外活性表達(dá)方式體外活性表達(dá)方式 最低抑菌濃度與最低殺

4、菌濃度最低抑菌濃度與最低殺菌濃度抗菌作用機制抗菌作用機制1.1.抑制細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)胞壁的合成 2.2.影響胞漿膜通透性影響胞漿膜通透性3.3.影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成 影響葉酸代謝影響葉酸代謝 抑制核酸合成抑制核酸合成 抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成 N-N-乙酰胞壁酸前體乙酰胞壁酸前體 N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶 合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直鏈?zhǔn)闹辨準(zhǔn)?粘肽粘肽 五肽復(fù)合物五肽復(fù)合物 脂載體脂載體 二糖復(fù)合物二糖復(fù)合物抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 胞漿內(nèi)胞漿內(nèi) 胞漿膜胞漿膜 細(xì)胞膜外細(xì)胞膜外影響胞漿

5、膜通透性影響胞漿膜通透性 影響葉酸代謝影響葉酸代謝 谷氨酸谷氨酸 食物食物 + 二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶二氫蝶啶 二氫葉酸二氫葉酸 四氫葉酸四氫葉酸 +對氨苯甲酸對氨苯甲酸 一碳單位一碳單位 (PABA) 核酸合成核酸合成 抑制核酸合成抑制核酸合成 抑抑制制細(xì)細(xì)菌菌蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)合合成成細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌的耐藥性 突變耐藥性突變耐藥性(固有耐藥固有耐藥)：染色體遺傳基因介導(dǎo)的耐：染色體遺傳基因介導(dǎo)的耐藥性，是代代相傳的天然耐藥性，比較穩(wěn)定，其產(chǎn)藥性，是代代相傳的天然耐藥性，比較穩(wěn)定，其產(chǎn)生和消失與藥物接觸無關(guān)。生和消失與藥物接觸無關(guān)。 質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性質(zhì)

6、粒介導(dǎo)的耐藥性(獲得耐藥獲得耐藥)：是細(xì)菌在接觸抗生：是細(xì)菌在接觸抗生素后改變代謝途徑而產(chǎn)生的抵抗抗生素不被殺滅的素后改變代謝途徑而產(chǎn)生的抵抗抗生素不被殺滅的能力，所帶的耐藥基因通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、接合及易能力，所帶的耐藥基因通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、接合及易位，在微生物間傳播。幾乎所有致病菌均可具有耐位，在微生物間傳播。幾乎所有致病菌均可具有耐藥質(zhì)粒，對臨床更具有重要意義。藥質(zhì)粒，對臨床更具有重要意義。 質(zhì)粒質(zhì)粒：是存在于胞漿中的環(huán)狀雙螺旋結(jié)構(gòu)的：是存在于胞漿中的環(huán)狀雙螺旋結(jié)構(gòu)的DNA，攜帶具，攜帶具有遺傳功能的基因成分，包括耐藥基因。有遺傳功能的基因成分，包括耐藥基因。常見固有耐藥和獲得耐藥舉例常見固有

7、耐藥和獲得耐藥舉例藥藥 物物固固 有有 耐耐 藥藥獲獲 得得 耐耐 藥藥青霉素青霉素G腸道腸道G-菌菌耐藥金黃色葡萄球菌耐藥金黃色葡萄球菌產(chǎn)產(chǎn)內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶PBP親和力下降親和力下降羧芐青霉素羧芐青霉素肺炎克雷白桿菌肺炎克雷白桿菌耐藥大腸桿菌耐藥大腸桿菌缺少缺少porin蛋白蛋白1a加強細(xì)胞膜屏障作用加強細(xì)胞膜屏障作用氨芐青霉素氨芐青霉素銅綠假單胞桿菌銅綠假單胞桿菌耐藥流感桿菌耐藥流感桿菌產(chǎn)產(chǎn)內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶慶大霉素慶大霉素鏈球菌屬鏈球菌屬耐藥耐藥G-桿菌桿菌產(chǎn)氨基糖苷滅活酶產(chǎn)氨基糖苷滅活酶耐藥性產(chǎn)生機理耐藥性產(chǎn)生機理1.產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶內(nèi)酰胺酶：青霉素酶、頭孢菌素酶、頭

8、孢呋新酶、內(nèi)酰胺酶：青霉素酶、頭孢菌素酶、頭孢呋新酶、金屬金屬內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(可由質(zhì)粒介導(dǎo)，能快速傳播可由質(zhì)粒介導(dǎo)，能快速傳播)； 幾乎所有幾乎所有G-菌均可產(chǎn)生某些染色體介導(dǎo)的菌均可產(chǎn)生某些染色體介導(dǎo)的內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶。胺酶。氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、球菌、G-桿菌等產(chǎn)生，質(zhì)粒所控制；桿菌等產(chǎn)生，質(zhì)粒所控制；氨基苷鈍化酶：基本均由氨基苷鈍化酶：基本均由G-產(chǎn)生，多由質(zhì)粒所控產(chǎn)生，多由質(zhì)粒所控制。制。耐藥性產(chǎn)生機理耐藥性產(chǎn)生機理2.細(xì)菌改變細(xì)胞外膜的通透性細(xì)菌改變細(xì)胞外膜的通透性 細(xì)菌細(xì)胞壁的屏障作用，阻止藥物進(jìn)入細(xì)菌抵細(xì)菌細(xì)胞壁的

9、屏障作用，阻止藥物進(jìn)入細(xì)菌抵達(dá)作用靶位。達(dá)作用靶位。氨芐青霉素氨芐青霉素羧芐青霉素羧芐青霉素呋芐青霉素呋芐青霉素苯咪唑青霉素苯咪唑青霉素銅綠假單胞桿銅綠假單胞桿菌菌2566444外膜功能缺損外膜功能缺損的銅綠假單胞的銅綠假單胞菌變異株菌變異株0.036444銅綠假單胞菌對氨芐青霉素的耐藥銅綠假單胞菌對氨芐青霉素的耐藥固有耐藥性固有耐藥性(MIC,mg/L)耐藥性產(chǎn)生機理耐藥性產(chǎn)生機理 機理：外膜的屏障作用與外膜機理：外膜的屏障作用與外膜(out membranes)的的porin蛋白有關(guān)。蛋白有關(guān)。 Porin蛋白組成充滿水的傳送通道；親水性溶蛋白組成充滿水的傳送通道；親水性溶質(zhì)如質(zhì)如內(nèi)酰胺類

10、抗生素易通過通道進(jìn)入菌體；內(nèi)酰胺類抗生素易通過通道進(jìn)入菌體； 細(xì)菌改變外膜細(xì)菌改變外膜porin蛋白組成功數(shù)量而改變其蛋白組成功數(shù)量而改變其通透性而產(chǎn)生耐藥性。通透性而產(chǎn)生耐藥性。 porin蛋白蛋白1a的通透性的通透性1b的通透性的通透性56倍倍 傳送膜通道：傳送膜通道：1a成份成份1b成份，通道開放；成份，通道開放； 1b成份成份1a成份，通道關(guān)閉。成份，通道關(guān)閉。耐藥性產(chǎn)生機理耐藥性產(chǎn)生機理3.改變靶位蛋白改變靶位蛋白 細(xì)菌靶位蛋白的功能：維持細(xì)菌正常形態(tài)與功能。細(xì)菌靶位蛋白的功能：維持細(xì)菌正常形態(tài)與功能。藥物與其結(jié)合后，影響了細(xì)菌的形態(tài)、功能、分藥物與其結(jié)合后，影響了細(xì)菌的形態(tài)、功能、

11、分裂繁殖等，使細(xì)菌溶解死亡，發(fā)揮其抗菌作用。裂繁殖等，使細(xì)菌溶解死亡，發(fā)揮其抗菌作用。 當(dāng)當(dāng)靶位蛋白與抗生素的親和力降低，或靶位蛋白與抗生素的親和力降低，或靶位靶位蛋白數(shù)量發(fā)生改變，藥物不能與其結(jié)合。蛋白數(shù)量發(fā)生改變，藥物不能與其結(jié)合。 內(nèi)酰胺類抗生素作用靶位：青霉素結(jié)合蛋白內(nèi)酰胺類抗生素作用靶位：青霉素結(jié)合蛋白(pinicillin-binding proteins，PBPs)耐藥性產(chǎn)生機理耐藥性產(chǎn)生機理 機理：機理：1個或數(shù)個個或數(shù)個PBPs對抗生素的親和力降低；對抗生素的親和力降低；產(chǎn)生敏感菌所沒有的新產(chǎn)生敏感菌所沒有的新PBP（如（如PBP2）其與抗生素親和力極低；其與抗生素親和力極低

12、；具有其它高親和力的具有其它高親和力的PBPs的功能，當(dāng)其它高親的功能，當(dāng)其它高親和力和力PBPs與抗生素結(jié)合時，與抗生素結(jié)合時，PBP2可取代其功能可取代其功能而使細(xì)菌不被抗生素殺滅。而使細(xì)菌不被抗生素殺滅。耐藥性產(chǎn)生機理耐藥性產(chǎn)生機理4.改變代謝途徑改變代謝途徑對磺胺敏感的細(xì)菌可改變?nèi)~酸代謝途徑：對磺胺敏感的細(xì)菌可改變?nèi)~酸代謝途徑：產(chǎn)生較多的對氨苯甲酸（產(chǎn)生較多的對氨苯甲酸（PABA）或二氫葉酸合成）或二氫葉酸合成酶；酶；直接利用外源性葉酸。直接利用外源性葉酸。合理使用合理使用1.基本原則基本原則病原學(xué)檢查，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥：藥敏試驗；病原學(xué)檢查，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥：藥敏試驗；按照患者生理、病理

13、、免疫等狀態(tài)合理用藥；按照患者生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥；新生兒新生兒 肝臟酶系發(fā)育不全，某些藥物代謝酶分泌不足；肝臟酶系發(fā)育不全，某些藥物代謝酶分泌不足； 血漿蛋白結(jié)合藥物能力較弱，游離血濃較高；血漿蛋白結(jié)合藥物能力較弱，游離血濃較高； 腎小球濾過率較低，腎小球濾過率較低，內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類等排內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類等排泄較慢，泄較慢，t1/2延長；延長；合理使用合理使用老年人血漿白蛋白較低，腎功能亦減退，與青壯老年人血漿白蛋白較低，腎功能亦減退，與青壯年相比，相同劑量時血濃較高，年相比，相同劑量時血濃較高， t1/2延長，用藥量延長，用藥量宜小，并根據(jù)腎功能情況予以調(diào)整。宜小，并根據(jù)腎

14、功能情況予以調(diào)整。孕婦：肝臟易受藥物損害。孕婦：肝臟易受藥物損害。四環(huán)素四環(huán)素肝脂肪變性；鏈霉素、卡那霉素肝脂肪變性；鏈霉素、卡那霉素可可能使胎兒聽神經(jīng)受損；能使胎兒聽神經(jīng)受損；肝、腎功能減退時，可在體內(nèi)蓄積而產(chǎn)生毒性。肝、腎功能減退時，可在體內(nèi)蓄積而產(chǎn)生毒性。 肝功降低：避免使用主要經(jīng)肝代謝和對肝臟有損肝功降低：避免使用主要經(jīng)肝代謝和對肝臟有損害的藥物。害的藥物。 腎功降低：根據(jù)腎功降低：根據(jù)t1/2決定給藥間隔時間。決定給藥間隔時間。合理使用合理使用嚴(yán)格控制或盡量避免使用抗生素的情況：嚴(yán)格控制或盡量避免使用抗生素的情況： 病毒性疾病或估計為病毒性疾病者不宜用；病毒性疾病或估計為病毒性疾病者

15、不宜用； 發(fā)熱原因不明者不宜用；發(fā)熱原因不明者不宜用； 短期發(fā)熱：病毒、腫瘤、肝炎、風(fēng)濕病等。短期發(fā)熱：病毒、腫瘤、肝炎、風(fēng)濕病等。 抗感染藥不是解熱藥?？垢腥舅幉皇墙鉄崴?。 皮膚、粘膜等局部應(yīng)用盡量避免。皮膚、粘膜等局部應(yīng)用盡量避免。注意藥物相互作用和靜脈應(yīng)用的配伍注意藥物相互作用和靜脈應(yīng)用的配伍 藥物之間相互作用：藥物之間相互作用：影響療效（殺菌藥與抑菌藥）體內(nèi)過程、毒副影響療效（殺菌藥與抑菌藥）體內(nèi)過程、毒副作用（頭孢作用（頭孢+氨基糖苷類）等。氨基糖苷類）等。 配伍禁忌：使溶液變色、混濁或影響活性等。配伍禁忌：使溶液變色、混濁或影響活性等。合理使用合理使用2.抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥

16、物的預(yù)防性應(yīng)用主要適應(yīng)癥（占用藥總量主要適應(yīng)癥（占用藥總量3040%)：風(fēng)濕熱患者：青霉素風(fēng)濕熱患者：青霉素G，控制咽喉部溶血性鏈球菌，控制咽喉部溶血性鏈球菌，預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)。預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)。風(fēng)濕性或先天性心臟病患者：拔牙、扁桃體摘除、風(fēng)濕性或先天性心臟病患者：拔牙、扁桃體摘除、口腔較大手術(shù)。預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎?？谇惠^大手術(shù)。預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎。流腦流行時用磺胺藥或其它藥物預(yù)防。流腦流行時用磺胺藥或其它藥物預(yù)防。戰(zhàn)傷或外傷用青霉素戰(zhàn)傷或外傷用青霉素G，預(yù)防氣性壞疽。，預(yù)防氣性壞疽。結(jié)腸手術(shù)前后口服藥物，預(yù)防腸道菌引起感染。結(jié)腸手術(shù)前后口服藥物，預(yù)防腸道菌引起感染。新生兒用抗菌藥物滴眼，預(yù)防新生

17、兒眼炎。新生兒用抗菌藥物滴眼，預(yù)防新生兒眼炎。合理使用合理使用3.抗菌藥物的治療性應(yīng)用抗菌藥物的治療性應(yīng)用藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 全身應(yīng)用抗菌藥物后全身應(yīng)用抗菌藥物后(po, im, iv或或iv gtt，口服不，口服不吸收除外吸收除外)血濃高峰約在血濃高峰約在0.54 h后，迅速分布至全身各組織、后，迅速分布至全身各組織、體液中。肝、腎、肺等組織中濃度大多較高，約體液中。肝、腎、肺等組織中濃度大多較高，約為血濃的為血濃的50100%。部分藥物與血清蛋白結(jié)合，無抗菌活性，不易通部分藥物與血清蛋白結(jié)合，無抗菌活性，不易通過屏障，但結(jié)合松馳、可逆，當(dāng)游離藥濃下降時過屏障，但結(jié)合松馳、可逆，當(dāng)游離藥濃

18、下降時漸釋出。漸釋出。 合理使用合理使用口服吸收口服吸收 吸收完全，可達(dá)吸收完全，可達(dá)90%以上：頭孢氨芐，阿莫西林，以上：頭孢氨芐，阿莫西林，利福平等。利福平等。 與金屬離子與金屬離子(Ca2+、Mg2+、Fe3+)等結(jié)合，吸收降低：等結(jié)合，吸收降低：四環(huán)素類。四環(huán)素類。 胃酸破壞：青霉素胃酸破壞：青霉素G。 很少吸收很少吸收(0.53%)：氨基苷類。：氨基苷類。特殊分布：特殊分布： 腦脊液：磺胺藥（磺胺嘧啶腦脊液：磺胺藥（磺胺嘧啶SD）。）。 前列腺：四環(huán)素類，大環(huán)內(nèi)酯類等。前列腺：四環(huán)素類，大環(huán)內(nèi)酯類等。 骨組織：林可，克林、磷霉素等，骨中藥濃較大。骨組織：林可，克林、磷霉素等，骨中藥濃

19、較大。 胎兒：氨基苷類，副作用大。胎兒：氨基苷類，副作用大。合理使用合理使用代謝：喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、利福平等主要經(jīng)代謝：喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、利福平等主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能受損時減量；磺胺類乙?；闻K代謝，肝功能受損時減量；磺胺類乙?；x物溶解度降低。謝物溶解度降低。(6)排泄排泄 尿：大部分經(jīng)尿排出，尿中濃度高，可達(dá)血濃的尿：大部分經(jīng)尿排出，尿中濃度高，可達(dá)血濃的數(shù)十至數(shù)十倍。氨基苷類、萬古霉素，喹諾酮類數(shù)十至數(shù)十倍。氨基苷類、萬古霉素，喹諾酮類尿中濃度高；丙磺舒抑制青霉素類從腎小管分泌；尿中濃度高；丙磺舒抑制青霉素類從腎小管分泌； 糞：除口服不吸收者外，其它在糞便中濃度較低，糞：除

20、口服不吸收者外，其它在糞便中濃度較低，進(jìn)行肝腸循環(huán)者糞中排出較多。大環(huán)內(nèi)酯類主要進(jìn)行肝腸循環(huán)者糞中排出較多。大環(huán)內(nèi)酯類主要經(jīng)膽汁排出，有腸肝循環(huán)。經(jīng)膽汁排出，有腸肝循環(huán)。 其他：磺胺類自腎小管濾過排出和乳汁排出。其他：磺胺類自腎小管濾過排出和乳汁排出。合理使用合理使用正確選用正確選用 根據(jù)抗菌譜、抗菌作用及常見感染性疾病的主要根據(jù)抗菌譜、抗菌作用及常見感染性疾病的主要病原菌（見書）。病原菌（見書）。合理使用合理使用4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生的各種結(jié)果聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生的各種結(jié)果無關(guān)作用：總的作用不超過聯(lián)合用藥中較強者。無關(guān)作用：總的作用不超過聯(lián)合用藥中較強者。累加作

21、用：聯(lián)合的結(jié)果相當(dāng)于相加的總和。累加作用：聯(lián)合的結(jié)果相當(dāng)于相加的總和。協(xié)同作用：合用結(jié)果好于累加。協(xié)同作用：合用結(jié)果好于累加。拮抗作用：合用結(jié)果較其中較強者差。拮抗作用：合用結(jié)果較其中較強者差。+FIC指數(shù)指數(shù) 甲藥聯(lián)合時的甲藥聯(lián)合時的MIC甲藥單獨時的甲藥單獨時的MIC乙藥聯(lián)合時的乙藥聯(lián)合時的MIC乙藥單獨時的乙藥單獨時的MIC無關(guān)作用：無關(guān)作用：FIC12相加（累加）：相加（累加）：FIC0.51協(xié)同作用：協(xié)同作用：2 按照藥物的作用性質(zhì)，通?？梢詫⒖咕幬锓殖伤念悾喊凑账幬锏淖饔眯再|(zhì)，通?？梢詫⒖咕幬锓殖伤念悾?繁殖期殺菌劑（快速殺菌劑），如青霉素類；繁殖期殺菌劑（快速殺菌劑），如青霉

22、素類； 靜止期殺菌藥，如氨基苷類；靜止期殺菌藥，如氨基苷類； 快速抑菌劑（繁殖期抑菌劑），如大環(huán)內(nèi)酯類，快速抑菌劑（繁殖期抑菌劑），如大環(huán)內(nèi)酯類，氯霉素，四環(huán)素類等；氯霉素，四環(huán)素類等； 慢效抑菌劑，也稱靜止期抑菌劑，如磺胺類。慢效抑菌劑，也稱靜止期抑菌劑，如磺胺類。 常見的藥物用藥組合常見的藥物用藥組合 殺菌劑殺菌劑+靜止期殺菌劑靜止期殺菌劑：這類組合是：這類組合是最佳組合最佳組合，可起到，可起到抗菌藥物間的協(xié)同作用。前者破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，抗菌藥物間的協(xié)同作用。前者破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，有利于后者進(jìn)入菌體內(nèi)。如青霉素和慶大霉素合用治療有利于后者進(jìn)入菌體內(nèi)。如青霉素和慶大霉素合用治療腸

23、球菌心內(nèi)膜炎。腸球菌心內(nèi)膜炎。 繁殖期殺菌劑繁殖期殺菌劑+繁殖期抑菌劑繁殖期抑菌劑：這種組合應(yīng)作一定的分：這種組合應(yīng)作一定的分析。一般情況下不這樣使用，因為此二類藥物聯(lián)合，可析。一般情況下不這樣使用，因為此二類藥物聯(lián)合，可能產(chǎn)生拮抗，然而在某些特定的情況下是可以的。如流能產(chǎn)生拮抗，然而在某些特定的情況下是可以的。如流行性腦膜炎單用青霉素療效不佳時，加用氯霉素則可收行性腦膜炎單用青霉素療效不佳時，加用氯霉素則可收到理想的治療效果。再如，當(dāng)院內(nèi)感染是由于醫(yī)用裝置到理想的治療效果。再如，當(dāng)院內(nèi)感染是由于醫(yī)用裝置（如呼吸機的應(yīng)用、靜脈導(dǎo)管或氣管插管等）所引起細(xì)（如呼吸機的應(yīng)用、靜脈導(dǎo)管或氣管插管等）所

24、引起細(xì)菌的生物被膜病，則可先用菌的生物被膜病，則可先用14員或員或15員大環(huán)的紅霉素、員大環(huán)的紅霉素、克拉霉素等去穿透細(xì)菌生物膜，再聯(lián)用氟喹諾酮類藥物克拉霉素等去穿透細(xì)菌生物膜，再聯(lián)用氟喹諾酮類藥物或或-內(nèi)酰胺類則可達(dá)到好的殺菌效力。內(nèi)酰胺類則可達(dá)到好的殺菌效力。 靜止期殺菌劑靜止期殺菌劑+繁殖期抑菌劑繁殖期抑菌劑：該種聯(lián)合則應(yīng)先用繁：該種聯(lián)合則應(yīng)先用繁殖期抑菌劑，再用靜止期殺菌劑，方可收到二藥相加殖期抑菌劑，再用靜止期殺菌劑，方可收到二藥相加或協(xié)同的療效，否則只能起單一靜止期殺菌劑作用?；騾f(xié)同的療效，否則只能起單一靜止期殺菌劑作用。 繁殖期抑菌劑繁殖期抑菌劑+靜止期抑菌劑靜止期抑菌劑：其作用

25、也可起到累加：其作用也可起到累加的效果。的效果。 繁殖期殺菌劑繁殖期殺菌劑+靜止期抑菌劑靜止期抑菌劑：聯(lián)合用藥的效果則要：聯(lián)合用藥的效果則要看給藥的順序。如先給繁殖期殺菌劑，再給靜止期抑看給藥的順序。如先給繁殖期殺菌劑，再給靜止期抑菌劑，則二者聯(lián)合用藥為無關(guān)。但順序反之，則可明菌劑，則二者聯(lián)合用藥為無關(guān)。但順序反之，則可明顯降低繁殖期殺菌劑的療效。顯降低繁殖期殺菌劑的療效。 慢效抑菌劑和繁殖期殺菌劑慢效抑菌劑和繁殖期殺菌劑：聯(lián)合使用可能：聯(lián)合使用可能出現(xiàn)無出現(xiàn)無關(guān)作用關(guān)作用，但在治療流行性腦膜炎時，青霉素和磺胺藥，但在治療流行性腦膜炎時，青霉素和磺胺藥合用可提高療效。合用可提高療效。合理使用合

26、理使用聯(lián)合療法的協(xié)同機理聯(lián)合療法的協(xié)同機理作用于同一機理的不同環(huán)節(jié)作用于同一機理的不同環(huán)節(jié) 序貫阻斷：序貫阻斷： 磺胺藥與磺胺藥與TMP，使病原體的葉酸代謝受到序，使病原體的葉酸代謝受到序貫阻斷。貫阻斷。 作用于不同結(jié)合點：作用于不同結(jié)合點： 氮卓脒青霉素氮卓脒青霉素PBP2 其它青霉素其它青霉素PBP3合理使用合理使用細(xì)胞外膜滲透性改變細(xì)胞外膜滲透性改變 細(xì)胞壁滲透性改變細(xì)胞壁滲透性改變 青霉素青霉素細(xì)菌細(xì)胞壁合成受阻細(xì)菌細(xì)胞壁合成受阻 氨基糖苷類氨基糖苷類易于進(jìn)入細(xì)胞易于進(jìn)入細(xì)胞 細(xì)胞膜滲透性改變細(xì)胞膜滲透性改變 兩性霉素兩性霉素B(多烯類多烯類)：損傷真菌細(xì)胞膜，使其它：損傷真菌細(xì)胞膜，

27、使其它抗菌藥物易于進(jìn)入?？咕幬镆子谶M(jìn)入。內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸，舒巴坦抑制克拉維酸，舒巴坦抑制內(nèi)酰胺酶，可使產(chǎn)酶耐內(nèi)酰胺酶，可使產(chǎn)酶耐藥菌轉(zhuǎn)而呈敏感?？死S酸藥菌轉(zhuǎn)而呈敏感。克拉維酸+羥氨芐青霉素。羥氨芐青霉素。合理使用合理使用抑制不同的耐藥菌群抑制不同的耐藥菌群 相互抑制或殺滅另一方耐藥變異株，從而抑制相互抑制或殺滅另一方耐藥變異株，從而抑制耐藥的產(chǎn)生或使其延遲出現(xiàn)。耐藥的產(chǎn)生或使其延遲出現(xiàn)。 抗結(jié)核?。簩Π被畻钏峥菇Y(jié)核?。簩Π被畻钏?PAS)、乙胺丁醇本、乙胺丁醇本身作用弱，與異煙肼，利福平合用可抑制或延緩身作用弱，與異煙肼，利福平合用可抑制或延緩結(jié)核菌對其的耐藥性。結(jié)核菌對其的耐藥性。合理使用合理使用聯(lián)合療法的適應(yīng)癥聯(lián)合療法的適應(yīng)癥病因不明而又威脅生命的嚴(yán)重感染：采取標(biāo)本后病因不明而又威脅生命的嚴(yán)重感染：采取標(biāo)本后開始聯(lián)合用藥，待確診后在調(diào)整用藥。開始聯(lián)合用藥，待