MAH委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南

1、MAH委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南持有人委托受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)、加工、包裝的工作時，負(fù)有支持或否決委托生產(chǎn)的最終責(zé)任，同時必須簽訂質(zhì)量協(xié)議，以界定相關(guān)的責(zé)任和流程，受托生產(chǎn)企業(yè)的設(shè)施、設(shè)備必須符合GMP的規(guī)定。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)清晰地規(guī)定GMP的每項活動由誰負(fù)責(zé)，參照了哪項法律法規(guī)條款。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)包含但不限于以下基本內(nèi)容：目的/范圍條款（包括有效日期和終止條款）爭議的解決職責(zé)（包括溝通機(jī)制和聯(lián)系人）變更控制與修改一、職責(zé)持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)可以參考GMP來界定他們質(zhì)量協(xié)議中的具體條款，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)該涵蓋所有與委托生產(chǎn)有關(guān)的GMP責(zé)任。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)標(biāo)明持有人、受托生產(chǎn)企業(yè)或者兩者一起在以下每項活動中的具體職

2、責(zé)。（一）藥品質(zhì)量管理藥品質(zhì)量管理是質(zhì)量協(xié)議中最關(guān)鍵的內(nèi)容，應(yīng)該詳細(xì)界定各方的GMP責(zé)任，包括QA和QC。持有人對藥品質(zhì)量負(fù)全責(zé)，因此如果在合同中沒有明確說明的其它藥品質(zhì)量管理責(zé)任條款，并不意味著可以排除在GMP要求下持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)任何一方的責(zé)任。持有人應(yīng)配備質(zhì)量受權(quán)人，負(fù)責(zé)最終成品的上市的放行，雖然每個受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門對產(chǎn)品上市承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任，但產(chǎn)品的上市放行工作不能授權(quán)給受托生產(chǎn)企業(yè)來做。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明確合作雙方要建立溝通機(jī)制、聯(lián)絡(luò)人信息、規(guī)定合作雙方溝通聯(lián)系過程中已達(dá)成的口頭和書面意見應(yīng)當(dāng)以會議紀(jì)要或備忘錄的形式保存。此外，質(zhì)量協(xié)議中應(yīng)明確指出受托生產(chǎn)企業(yè)（包括檢驗室）提

3、供的所有服務(wù)應(yīng)符合GMP規(guī)范。質(zhì)量協(xié)議中也應(yīng)該規(guī)定持有人必須對受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行審計，以確定受托生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)設(shè)施設(shè)備符合GMP要求。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確持有人應(yīng)根據(jù)藥品的特性和受托生產(chǎn)企業(yè)的日常生產(chǎn)經(jīng)營情況，對受托生產(chǎn)企業(yè)開展事先檢查、常規(guī)稽查和有因稽查，以及合同雙方在報告檢查異常情況和缺陷整改中各自應(yīng)承擔(dān)的義務(wù)。因為受托生產(chǎn)企業(yè)可能經(jīng)常為多個持有人提供服務(wù)，無論哪個藥品被檢查，在合同中應(yīng)特別考慮在檢查及稽查受托生產(chǎn)企業(yè)過程中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)不良信息向持有人報告。質(zhì)量協(xié)議也應(yīng)明確在一個受托生產(chǎn)企業(yè)同時為多個藥品持有人提供委托生產(chǎn)或檢驗過程中，如何防止交叉污染、保持可追溯性等方面所采取的保障措施和信息溝通。

4、（二）設(shè)施設(shè)備管理質(zhì)量協(xié)議的這部分內(nèi)容應(yīng)明確生產(chǎn)過程實施和提供服務(wù)的具體地址。合同雙方應(yīng)確定由誰來進(jìn)行驗證、確認(rèn)和維護(hù)活動以保證委托生產(chǎn)的順利進(jìn)行，這些活動包括相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備或設(shè)備系統(tǒng)，比如信息系統(tǒng)、自動控制系統(tǒng)、環(huán)境監(jiān)測、車間分類、公用設(shè)施及其他設(shè)施設(shè)備等。（三）物料管理合同雙方應(yīng)明確由誰來負(fù)責(zé)制定規(guī)則，以確定原輔料的規(guī)格、審核、質(zhì)量檢驗，以及對原輔料供應(yīng)商的審計，并進(jìn)行樣品采集和入廠檢驗。質(zhì)量協(xié)議也應(yīng)該寫明當(dāng)事方是如何確保合適的倉儲管理的，包括貼簽、標(biāo)簽印刷、產(chǎn)品共同存放以及為防止混雜、交叉感染而采取的防護(hù)措施。此外，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)該明確在各種情況下物料存儲方的責(zé)任，包括存儲條件的維護(hù)措

5、施，確保物料從一方轉(zhuǎn)移到下一方過程中質(zhì)量可控。（四）產(chǎn)品特定條款質(zhì)量協(xié)議還應(yīng)提供關(guān)于特定產(chǎn)品或與該產(chǎn)品有關(guān)的特定條款。持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)可將此信息放在附錄中或直接放在質(zhì)量協(xié)議的主體部分。合同中的該部分內(nèi)容應(yīng)該包括產(chǎn)品（或活性成分）的特性；批生產(chǎn)過程，批號編制規(guī)則；失效期/貨架期，存儲、運輸，批量報廢的責(zé)任；過程驗證，包括設(shè)計、認(rèn)證、檢查與監(jiān)測責(zé)任；以及雙方約定的持有者派駐受托生產(chǎn)企業(yè)人員的權(quán)利和責(zé)任等條款。質(zhì)量協(xié)議還應(yīng)該明確持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)之間如何進(jìn)行藥品制造技術(shù)的知識轉(zhuǎn)移，以確保受托生產(chǎn)企業(yè)能夠在符合GMP規(guī)范下生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。（五）實驗室管理委托生產(chǎn)各方的質(zhì)量管理部門應(yīng)該具有足夠的

6、藥品檢驗儀器設(shè)備以供完成藥品質(zhì)量檢驗，任何檢驗操作過程、儀器設(shè)備狀態(tài)均應(yīng)符合GMP要求。在質(zhì)量協(xié)議中還應(yīng)該建立樣品采集和樣品檢驗的程序控制措施，并明確檢驗室應(yīng)通過常規(guī)計量認(rèn)證并符合GMP規(guī)范。如果持有人決定使用受托生產(chǎn)企業(yè)的設(shè)施進(jìn)行樣品存儲并進(jìn)行穩(wěn)定性考察，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)該明確樣品考察的時間頻率，并及時溝通穩(wěn)定性考察結(jié)果。合同雙方還應(yīng)明確誰對實驗室中的偏差調(diào)查、缺陷和不合格結(jié)果負(fù)責(zé)。（六）文件管理質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明確持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)該按GMP要求保存任何各方的文件和記錄。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)標(biāo)明持有人審查、批準(zhǔn)和變更的程序，例如SOP、批生產(chǎn)記錄、操作規(guī)范、實驗室記錄、驗證性文件、調(diào)查記錄、年度報告，以及

7、受托生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行產(chǎn)品生產(chǎn)或提供服務(wù)過程中產(chǎn)生的其它任何文件和記錄。合同還應(yīng)明確如何在符合GMP規(guī)范下確保所有的記錄和文件可方便地隨時查詢，以及如何在可控程序下進(jìn)行文件復(fù)制。如果雙方均采用電子記錄系統(tǒng)，質(zhì)量協(xié)議要明確應(yīng)該采用何種方法以確保任何電子記錄文件的可溯源性、可靠性及完整性。（七）監(jiān)督管理質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明確受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)接受其所在地食品藥品監(jiān)督管理部門的日常監(jiān)管，或持有人所在地食品藥品監(jiān)督管理部門的延伸監(jiān)管。二、變更控制與修改（包括受托生產(chǎn)企業(yè)）由于各種原因，任何一方都可能提出變更，因而在質(zhì)量協(xié)議中應(yīng)該討論并確定變更控制程序。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該將變更情況告知持有人，包括但不限于原輔料及起始物料的供應(yīng)商；生產(chǎn)地址；生產(chǎn)過程；進(jìn)入生產(chǎn)線或生產(chǎn)設(shè)施的額外產(chǎn)品；測試程序；主要生產(chǎn)設(shè)備；運輸方式；批生產(chǎn)計劃；產(chǎn)品密封系統(tǒng)；關(guān)鍵崗位人員調(diào)動和產(chǎn)品停產(chǎn)等。合同雙方都應(yīng)知道以下這些可能引起變化的方面，并及時將信息傳遞給對方，包括偏差調(diào)查和缺陷處理、說明書變更、穩(wěn)定性研究，檢測能力與趨勢分析，工藝改進(jìn)，監(jiān)管部門警告信，患者投訴，產(chǎn)品召回或不良事件報告等。雙方應(yīng)該在質(zhì)量協(xié)議中明確，在變更實施前必須經(jīng)過持有人審查并獲得批準(zhǔn)。合同中必須明確，任何變更的風(fēng)險程度應(yīng)該