I期臨床試驗(yàn)的定義和目的及操作要求

1、.1期臨床試驗(yàn)的定義和目的期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。期研究是人體藥理學(xué)研究，通常是非治療目的。一般在健康志愿者或某類患者中進(jìn)行；具有顯著潛在毒性的藥物通常選擇患者作為研究對(duì)象。期研究可以是開放、自身對(duì)照的，也可以為了提高觀察有效性，采用隨機(jī)和盲法。期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容根據(jù)我國(guó)藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，期臨床試驗(yàn)包括：人體耐受性試驗(yàn)        單劑量遞增耐受性試驗(yàn)       

2、; 多劑量耐受性試驗(yàn)(視臨床給藥方案而定)人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)3個(gè)不同劑量的單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究推薦臨床劑量的多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)期臨床試驗(yàn)的一般程序 單劑量遞增耐受性試驗(yàn)3個(gè)不同劑量單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究多次給藥的耐受性研究和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑量遞增耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)一、前言1、背景：臨床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)2、研究責(zé)任：申辦者、承擔(dān)者3、研究目的4、研究時(shí)間表二、試驗(yàn)1、倫理：倫理委員會(huì)，知情同意書2、臨床數(shù)據(jù)記錄：病例報(bào)告表3、研究志愿者：例數(shù)和性別4、研究藥物：試驗(yàn)藥，安慰劑，藥物計(jì)數(shù)5、試驗(yàn)前程序：志愿者病史、體檢和臨床實(shí)驗(yàn)室分析，接納標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)。6

3、、研究程序：中上和替代程序，給藥途徑，劑量方案，給藥程序。(1)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)：治療計(jì)劃，標(biāo)準(zhǔn)化飲食，身體活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)，體位標(biāo)準(zhǔn)，吸煙限制，伴隨用藥。(2)、耐受性評(píng)價(jià)和安全性：生命指征和ECG，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，臨床分析，不良反應(yīng)，繼續(xù)下一個(gè)較高劑量的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)急程序。7、研究后程序(關(guān)于安全評(píng)價(jià))：體檢和臨床實(shí)驗(yàn)分析三、數(shù)據(jù)分析四、臨床報(bào)告草案五、遵循GCP：詳細(xì)程序，存檔，質(zhì)量保證，歸檔的文件，資料，設(shè)計(jì)書修改規(guī)定。六、參考文獻(xiàn)單劑量遞增耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮1、對(duì)象篩選標(biāo)準(zhǔn)2、期臨床試驗(yàn)中健康成人志愿者治療的最大推薦起始劑量的估算3、起始劑量、最高劑量和劑量遞增方法4、劑量遞增的中止標(biāo)準(zhǔn)5、觀

4、察指標(biāo)6、異常結(jié)果的界定(包括臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值)7、數(shù)據(jù)質(zhì)量保證與數(shù)據(jù)管理8、安全性數(shù)據(jù)的分析方法期臨床試驗(yàn)的對(duì)象1、一般選擇健康成人志愿者(年齡18-45歲)為受試對(duì)象，男女各半。2、毒性較大的藥物，或耐受性在健康人與患者之間差異較大的藥物，選擇符合藥物治療指征的患者作為對(duì)象。3、考慮受試對(duì)象利益的某些特殊要求。健康成人志愿者臨床起始劑量的選擇1、改良的Blach Well法：兩種動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)LD50的1/600及兩種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性中出現(xiàn)毒性劑量的1/60。2、Dollery法：最敏感動(dòng)物的最效有效劑量的1/50-1/100，或同類藥物臨床治療劑量的1/10。3、改良的Fibonac

5、ci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大動(dòng)物最低毒性劑量的 1/40-1/30。4、2002年12月FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則中提出選擇毒理學(xué)相關(guān)種屬和或最敏感動(dòng)物的NOAEL的一個(gè)分?jǐn)?shù)作為最大推薦起始劑量MRSD。以前兩種多見，NOAEL：沒有觀測(cè)到不良作用的水平。健康成人志愿者臨床起始劑量的選擇步驟1、回顧和評(píng)價(jià)所有動(dòng)物研究數(shù)據(jù)，確定未觀察到不良作用的水平(NOACL)，即不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)明顯增加的最高劑量水平。2、一般根據(jù)體表面積從NOAEL換算人類相當(dāng)劑量(HED)。其假設(shè)和依據(jù)是體表面積標(biāo)準(zhǔn)化劑量(mg/m2)不同種屬之間成比例。3、最合適的動(dòng)物種屬選擇(不一定是最敏感動(dòng)物)：指與

6、評(píng)價(jià)人類危險(xiǎn)度最相關(guān)的4、安全系數(shù)：一般采用10。根據(jù)情況增加或降低。實(shí)際上是101000。5、藥理學(xué)作用劑量的考慮。不同動(dòng)物之間不采用mg/m2定標(biāo)的情況其他給藥途徑劑量受局部毒性限制。這些治療應(yīng)當(dāng)被標(biāo)準(zhǔn)化到濃度(如mg/使用面積)或在應(yīng)用部位的藥量(mg)。Mr>100000道爾頓的生物制品靜脈給藥，這類藥物應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化為mg/Kg。某些反義藥物，Cmax與非臨床種屬之間以mg/Kg劑量相關(guān)，有理由用mg/Kg定標(biāo)。相關(guān)或合適的嚙齒類和非嚙齒類種屬，證明預(yù)測(cè)已知藥理學(xué)分類的種屬。體外代謝與人相似。與人相似的生物化學(xué)和藥理學(xué)。安全系數(shù)考慮安全系數(shù)提供一個(gè)安全界限，以保護(hù)接受起始臨床劑量的

7、人類對(duì)象。安全系數(shù)在10-1000之間，設(shè)安全系數(shù)的考慮是：與動(dòng)物相比，人類對(duì)藥物敏感性增加不確定，某些毒性在動(dòng)物種難以檢測(cè)，如頭痛，肌痛，精神障礙等。受體密度和親和力的差異，非預(yù)期毒性，藥物ADME的種屬間差異。ADME是吸收分布代謝。需要大的安全系數(shù)的情況1、陡峭的劑量-毒性曲線2、對(duì)一個(gè)器官系統(tǒng)有嚴(yán)重毒性3、不能通過實(shí)驗(yàn)室測(cè)試監(jiān)測(cè)的毒性4、沒有前驅(qū)癥狀的毒性5、生物利用度/藥代動(dòng)力學(xué)（在不同的動(dòng)物中）高度易變6、不可逆毒性7、不能解釋的死亡率8、可疑的研究設(shè)計(jì)和研究實(shí)施(如：劑量水平數(shù)目很少，劑量間隔很大，給藥組內(nèi)動(dòng)物反應(yīng)差異很大)9、新的治療靶細(xì)胞10、沒有相關(guān)/合適的動(dòng)物模型

8、0;           安全系數(shù)可以降低的情況1、毒理學(xué)試驗(yàn)的誰和實(shí)施都具有最高水平2、候選藥物屬于已經(jīng)被充分表征的類別3、該類藥物以同樣途徑、方案給藥，給藥間隔相同4、相似的代謝特征和 生物利用度5、包括人類在內(nèi)的不同種屬具有相似的毒性特征6、毒性容易檢測(cè)、可逆、可預(yù)期；所有試驗(yàn)動(dòng)物一致顯示毒性有中等到微弱的劑量反應(yīng)關(guān)系7、所治療病人的疾病尚沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方法藥理學(xué)作用劑量的考慮1、最大推薦起始劑量確定后，應(yīng)當(dāng)將它與從動(dòng)物體內(nèi)研究的藥理學(xué)有效劑量換算的人相當(dāng)劑量進(jìn)行比較2、如果藥理學(xué)HED小于

9、MRSD，應(yīng)當(dāng)降低臨床起始劑量3、對(duì)血管擴(kuò)張劑，抗凝血?jiǎng)?，單克隆抗體或生長(zhǎng)因子等藥物或生物制品，毒性可能出自過大的藥理作用，也需要根據(jù)藥理學(xué)作用HED來降低起始劑量            抗腫瘤藥物用于癌癥病人的起始劑量1、嚙齒類動(dòng)物L(fēng)D10劑量的1/102、非嚙齒類動(dòng)物MTD的1/10                 

10、; 單劑量遞增試驗(yàn)的最高劑量1、動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化量的1/102、動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)最大耐受劑量的1/51/23、同類藥物或結(jié)構(gòu)相近藥物的單次給藥最大劑量4、藥物呈現(xiàn)飽和藥代動(dòng)力學(xué)特征時(shí)AUC出現(xiàn)坪值的劑量5、抗癌藥物：一般以達(dá)到MTD為最高劑量                劑量遞增方法1、在健康志愿者中的計(jì)量遞增2、在病人中的計(jì)量遞增3、在癌癥病人中的劑量遞增    

11、60;   修改的Fibonacci法        藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的遞增方法             平方根方法<BR< p>以系數(shù)2增加        加速滴定設(shè)計(jì)           決定健康志愿

12、者劑量遞增步驟的因素1、起始劑量2、劑量毒性曲線的陡峭程度3、起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒性劑量之間的距離4、藥代動(dòng)力學(xué)變異性和/或非線性特征5、起始劑量后的暴露與毒代動(dòng)力學(xué)的最高限度            病人中的劑量遞增步驟1、與健康志愿者中的劑量遞增方案相似，如細(xì)胞因子首次應(yīng)用于人體研究時(shí)，在哮喘病人中的劑量是：0.07,0.7,2,7和10mg2、沒有其他治療辦法的病人，可以接受更快的劑量遞增3、出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）可減緩劑量遞增4、出現(xiàn)劑量限制性耐受減緩或完全停止劑量遞增癌癥

13、病人中的劑量遞增步驟1、修改的Fibonacci方法（最常用）2、藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的劑量遞增3、加速遞增設(shè)計(jì)      癌癥病人：修改的Fibonacci劑量遞增1、一般用于細(xì)胞毒制劑2、劑量按下列方法增加        100，67，50，40和33        如果起始劑量為50mg,則后續(xù)劑量為100mg，167mg,251mg,351mg和466mg1、可以推薦用于臨床前劑量毒性曲線陡峭的新分子實(shí)體

14、（NME）2、癌癥必須作最大耐受劑量，治療劑量最靠近耐受劑量健康志愿者單劑量耐受性試驗(yàn)一個(gè)劑量水平需10天左右1、我國(guó)新藥臨床研究指導(dǎo)原則規(guī)定，每位受試者只用一種劑量，不得再次用其他劑量。2、從起始劑量開始試驗(yàn)。劑量采用遞增方式。3、一般每一劑量水平68例，雙盲隨機(jī)分配其中12例使用安慰劑。使用盲法及安慰劑對(duì)照有利于判斷不良事件是否與藥物有關(guān)，避免受知情同意書所列不良反應(yīng)或風(fēng)險(xiǎn)的影響。4、一個(gè)劑量水平試驗(yàn)結(jié)束，確定本次試驗(yàn)劑量安全后，方繼續(xù)下一個(gè)較高劑量的試驗(yàn)。一個(gè)劑量需十天左右。5、試驗(yàn)在達(dá)到設(shè)計(jì)的最大劑量后結(jié)束；或因1/3-1/2對(duì)象發(fā)生2級(jí)或2級(jí)以上不良事件而終止。癌癥：藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的

15、劑量遞增。平方根法：（1）、動(dòng)物最大耐受量的AUC對(duì)人首劑量后AUC率的平方根。（2）、修改的Fibonacci法以因子2增加：評(píng)價(jià)給藥后的AUC，以倍數(shù)2增加而達(dá)到動(dòng)物最大耐受劑量。健康志愿者：繼續(xù)下一個(gè)較高劑量的標(biāo)準(zhǔn)1、前一個(gè)劑量水平中沒有危重不良事件（與研究藥物無關(guān)的不良事件除外）2、生命指征沒有臨床上的明顯改變，或在前一個(gè)治療的志愿者中出現(xiàn)毒性指征和癥狀者不多于1/3（WHO或NCL建議的急性或亞急性毒性分級(jí)中的2級(jí)）。3、在治療后24小時(shí)，臨床分析數(shù)據(jù)未顯示有與治療可能相關(guān)的毒性（WHO急性或亞急性毒性分級(jí)高于2）。4、如果根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)不能進(jìn)行下一個(gè)較高劑量研究，應(yīng)由臨床研究者與申辦

16、者磋商決定。臨床數(shù)據(jù)收集：病例記錄表1、試驗(yàn)前：病史，體檢結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果，納入或排除標(biāo)準(zhǔn)檢查表，對(duì)志愿者參加研究的認(rèn)可。2、試驗(yàn)中：真正服藥時(shí)間，取樣時(shí)間和樣品采集時(shí)間，生命和ECG，臨床癥狀，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的檢查和實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果。3、不良反應(yīng)4、伴隨用藥5、試驗(yàn)結(jié)束后：體檢和試驗(yàn)室檢查結(jié)果。包括：體格檢查、生命體征、ECG12對(duì)聯(lián)、血液學(xué)、血液生化、尿分析、病毒學(xué)、除上述指標(biāo)外，對(duì)免疫系統(tǒng)有影響，要進(jìn)行免疫學(xué)檢查不同的藥物加不同的指標(biāo)。6、觀察時(shí)間： 試驗(yàn)前和服藥24、72小時(shí)做上述全部指標(biāo)。必要時(shí)，710天對(duì)某些指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查。 生命指征和臨床癥狀（不良事件）：按指

17、導(dǎo)原則規(guī)定需觀察24小時(shí)。（處于監(jiān)護(hù)狀態(tài)下） ECG7、試驗(yàn)中最好固定人，固定儀器，因?yàn)檫@樣誤差小。8、原始數(shù)據(jù)：原始實(shí)驗(yàn)室報(bào)告，ECG等。期臨床：應(yīng)該獲得高精度的數(shù)據(jù)1、期臨床試驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥物安全性的重要研究，所收集到的AE數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室測(cè)定結(jié)果的精確度和準(zhǔn)確度直接關(guān)系到數(shù)據(jù)如何被分析和報(bào)告；關(guān)系到藥物安全性的評(píng)價(jià)。2、在期臨床的環(huán)境中，研究伴隨高精確的、連續(xù)的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)。在這種環(huán)境中，記錄可以準(zhǔn)確到鐘點(diǎn)時(shí)間，因此可以收集AE開始和消失的精確數(shù)據(jù)，可以計(jì)算自開始治療過去的時(shí)間和AE的持續(xù)時(shí)間。3、期臨床：應(yīng)該獲得高精度的數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)室測(cè)定是安全性評(píng)價(jià)的一個(gè)重要依據(jù)。試驗(yàn)正常范圍是否可靠、以

18、及測(cè)定都是影響評(píng)價(jià)的因素。期臨床試驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥物安全性的重要指標(biāo)。CRF設(shè)計(jì)是能否收集試驗(yàn)中的設(shè)計(jì)。4、實(shí)驗(yàn)室測(cè)定是安全性評(píng)價(jià)的另一個(gè)重要依據(jù)。實(shí)驗(yàn)室正常范圍是否可靠，測(cè)定的準(zhǔn)確性都是影響評(píng)價(jià)的因素。5、CRF的設(shè)計(jì)要能夠收集試驗(yàn)方案中所規(guī)定的數(shù)據(jù)，以及對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)的要求。安全性數(shù)據(jù)一、最低標(biāo)準(zhǔn)1、保證遵守管理規(guī)定；2、保證數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)支持?jǐn)?shù)據(jù)的應(yīng)用；3、保證能從數(shù)據(jù)庫可靠地獲得一個(gè)化合物的安全性特征；4、確保準(zhǔn)確地識(shí)別和報(bào)告安全性風(fēng)險(xiǎn)；5、確保正常范圍適當(dāng)?shù)嘏c實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。如果正常范圍不可獲得，保證所用的參考范圍同樣被記錄在案。這在頻繁更新正常范圍時(shí)特別重要。二、最佳實(shí)踐1、由研究者、監(jiān)

19、查員、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)、管理官員等各方人員組成的團(tuán)隊(duì)一起發(fā)展CRFs，保證充分注意收集安全性數(shù)據(jù)；2、考慮研究中能達(dá)到的精密度水平并選擇CFR中收集AE的可是適合于這種水平，還要考慮分析中的精密度水分；3、定義嚴(yán)重程度，了解其用法與局限性；4、檢查試驗(yàn)室數(shù)據(jù)的類別改變、治療組的量值改變，個(gè)人有意義的值或變化；，并列表；5、考慮實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)；6、考慮獲取和報(bào)告安全性數(shù)據(jù)的精密度水平，減少過度屆時(shí)或者錯(cuò)誤屆時(shí)的可能性；7、只有可靠的了解事件發(fā)生的時(shí)間，分析到事件發(fā)生時(shí)間才有意義；8、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的分析和報(bào)告要考慮類別改變（從正常到異常）和量的變化兩方面。檢查有意義的值和檢查有意義的變化可能給出不同

20、的信息；9、如果依靠該資料作出重要決定，確信數(shù)據(jù)的質(zhì)量水平和適當(dāng)性。不良事件的隨訪要求1、所有不良事件都應(yīng)進(jìn)行隨訪以獲得反應(yīng)結(jié)果。研究者的責(zé)任是保證不良反應(yīng)的志愿者在必要時(shí)接受權(quán)威性的治療。并應(yīng)提供隨訪的詳細(xì)情況。2、對(duì)不良反應(yīng)提供充分隨訪的責(zé)任還包括在研究評(píng)價(jià)結(jié)束時(shí)，對(duì)產(chǎn)生異常結(jié)果的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定項(xiàng)目的定時(shí)重復(fù)測(cè)定。對(duì)不良反應(yīng)的這種隨訪應(yīng)記錄在CFR中。                   耐受性分析和報(bào)告1、志愿者的

21、人口特征2、生命指征作描述性統(tǒng)計(jì)3、畫出生命指征對(duì)時(shí)間曲線，并作適當(dāng)摘要。采用與實(shí)驗(yàn)室異常結(jié)果相似的方法進(jìn)行分析4、實(shí)驗(yàn)室測(cè)定數(shù)據(jù)的病理改變根據(jù)研究者提供的正常值范圍判斷。       每個(gè)測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的參數(shù)：組的平均值/中值；范圍，異常病例數(shù)，有特定異常病例數(shù)。       個(gè)體病例的變化。       臨床上重要的個(gè)體異常情況（如考慮為危重不良事件或其他重要不良事件的實(shí)驗(yàn)室異常）。評(píng)價(jià)變化的重要性和治療相關(guān)性。&l

22、t;BR< p>安全性評(píng)價(jià)中的身體系統(tǒng)劃分心血管、胃腸道、血液和淋巴、代謝和內(nèi)分泌、肌肉骨骼、神經(jīng)、呼吸、皮膚、特殊感覺、泌尿生殖器、其他。                多次給藥耐受性研究1、一般選擇臨床推薦劑量和給藥方案進(jìn)行。 如：鹽酸氧氟沙星：200mg  bid × 7天耐受性研究2、分次給藥和多療程給藥。JM216單劑量給藥的期臨床試驗(yàn)劑量從60遞增至700mg/m2時(shí)，但是，由于飽和藥代動(dòng)力學(xué)

23、，研究在達(dá)到MTD前停止。當(dāng)劑量>200mg/ m2時(shí),總鉑和超濾鉑峰值血漿濃度和AUC是易變的并達(dá)到一個(gè)坪值。3、在體內(nèi)研究中，JM216顯示與時(shí)間安排有關(guān)的抗腫瘤流行性，提示5天是臨床使用最佳安排，計(jì)劃的賽特鉑期臨床試驗(yàn)給予病人每天一次口服給藥，連續(xù)5天；劑量遞增為每天50、75、100和120 mg/ m2。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果推薦期臨床劑量是100 mg/ m2/天，連續(xù)5天，間隔3-4周。4、觀察指標(biāo)同單劑量遞增耐受性研究，各項(xiàng)指標(biāo)觀察時(shí)間有所調(diào)整。新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容 1、期臨床試驗(yàn)中健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究 單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)

24、研究(新藥將連續(xù)多次應(yīng)用或t1/2較長(zhǎng)) 口服制劑進(jìn)行進(jìn)食對(duì)藥物吸收影響的研究2、期或期臨床試驗(yàn)期間的藥代動(dòng)力學(xué)研究 在相應(yīng)病人體內(nèi)的單次給藥和多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除的藥物，需進(jìn)行新藥代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥代動(dòng)力學(xué)的研究。 選擇性地進(jìn)行新藥與其他藥物相互作用、特殊代謝和特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)和血藥濃度與藥理效應(yīng)相關(guān)性等研究。 影響一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)的生理因素：吸收速率常數(shù)；生物利用度；肝清除率；腎清除率；分布容積。3種劑量單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究1、藥代動(dòng)力學(xué)研究中，臨床研究應(yīng)當(dāng)遵循GCP，生物樣品測(cè)定應(yīng)當(dāng)遵循GLP

25、。2、與其他臨床試驗(yàn)一樣，應(yīng)當(dāng)有CRF記錄對(duì)象篩選、體檢、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查、不良事件、取血(尿)樣的實(shí)際時(shí)間和血(尿)藥濃度數(shù)據(jù)。同時(shí)，藥代研究還必須提供生物樣品分析方法的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。3、3個(gè)劑量水平依據(jù)單劑量遞增耐受性試驗(yàn)結(jié)果確定，包括推薦期臨床的劑量，高劑量必須小于最大耐受劑量。4、3種劑量水平單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)宜采用交叉研究設(shè)計(jì)，每個(gè)對(duì)象以自己為對(duì)照，允許不同制劑間的對(duì)象內(nèi)比較，制劑間比較時(shí)排除了對(duì)象間變異，對(duì)象隨機(jī)分配到不同給藥序列，提供了制劑間差異的最佳無偏差估算。<BR< p>5、測(cè)定方法要足夠靈敏，否則得出的參數(shù)不準(zhǔn)確。生物樣品分析方法：研究前的方法驗(yàn)證1、參

26、考標(biāo)準(zhǔn)：包括母體藥物和代謝物2、特異性3、標(biāo)準(zhǔn)曲線：每個(gè)分析物應(yīng)當(dāng)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)曲線，一般包括一個(gè)空白樣品、一個(gè)零樣品（有內(nèi)標(biāo)的處理過的基質(zhì)）和58個(gè)包括定量限（LOQ）在內(nèi)的、覆蓋預(yù)期濃度范圍的非零樣品。定量限：在分析物的保留時(shí)間該濃度的典型響應(yīng)為任何干擾的5倍以上；分析物的峰可以鑒別、分立，可以在20精密度和80120的準(zhǔn)確度內(nèi)重現(xiàn)。要求能測(cè)出Cmax的1/101/20線性：采用最簡(jiǎn)單、能工作、最小或無權(quán)重的回歸方程，應(yīng)符合以下因素：LOQ偏離給定濃度應(yīng)20；其他樣品偏離15；6個(gè)非零樣品中至少有4個(gè)必須符合上述標(biāo)準(zhǔn)；相關(guān)系數(shù)（r）大于0.954、精密度，準(zhǔn)確性和回收率  精密度：精

27、密度包括日內(nèi)/批內(nèi)和日間/批間精密度。在預(yù)期濃度范圍內(nèi)建議最少有低、中、高3個(gè)濃度，每個(gè)濃度應(yīng)當(dāng)最少有5個(gè)測(cè)定，每個(gè)濃度所測(cè)得的精密度變異系數(shù)（CV）應(yīng)當(dāng)不大于15，低濃度（接近）LOQ的變異系數(shù)應(yīng)不超過20。  準(zhǔn)確度：（相對(duì)回收率）與真值的偏離作為準(zhǔn)確度的測(cè)定。  回收率：（絕對(duì)回收率）低、中、高三個(gè)濃度的提取回收率應(yīng)一致，一般應(yīng)高于50（藥典規(guī)定70）5、質(zhì)控樣品  LOQ樣品  低QC樣品：3×LOQ；低QC樣品：大致在低、高QC濃度之間；高QC樣品：標(biāo)準(zhǔn)曲線最高點(diǎn)的75%90%。6、穩(wěn)定性：生物體液中藥物穩(wěn)定性是儲(chǔ)存條件、藥物的化學(xué)特

28、性、生物基質(zhì)和容器的函數(shù)。穩(wěn)定性測(cè)試包括：凍融穩(wěn)定性；室溫下短期穩(wěn)定性；長(zhǎng)期穩(wěn)定性；儲(chǔ)存液的穩(wěn)定性；自動(dòng)取樣器穩(wěn)定性。7、當(dāng)符合下列標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可認(rèn)為一個(gè)分析方法已得到充分驗(yàn)證：（1）精密度：三種濃度最少3批的批間CVS15%，LOQQC20%。（2）準(zhǔn)確度：三種濃度QC的批間均值在標(biāo)定值的15%以內(nèi)，LOQQC偏離不超過20%。（3）靈敏度：最低標(biāo)準(zhǔn)視為方法的LOQ，如果LOQQC批間CV20%。（4）特異性：在分析物保留時(shí)間干擾峰與LOQ的響應(yīng)比較20%在內(nèi)標(biāo)保留時(shí)間干擾峰的響應(yīng)與內(nèi)標(biāo)濃度響應(yīng)相比5%。（5）穩(wěn)定性：長(zhǎng)期、短期、凍融、儲(chǔ)存液和自動(dòng)取樣器的穩(wěn)定性符合SOP中說明的標(biāo)準(zhǔn)。生物樣品分

29、析方法：研究中的驗(yàn)證在生物樣品測(cè)定過程中：1、每一個(gè)分析批中分析樣品的每一個(gè)分析物都應(yīng)有一條標(biāo)準(zhǔn)曲線，用于計(jì)算該批未知樣品中分析物的濃度。2、一個(gè)分析批由作為一批處理的待分析樣品組成，通常包括一個(gè)對(duì)象的全部未知樣品，QC樣品和標(biāo)準(zhǔn)曲線。3、每一批分析中應(yīng)當(dāng)有3個(gè)濃度的雙份QC樣品（一個(gè)3×LOQ；一個(gè)中等范圍，一具接近高端范圍）。這6個(gè)QC樣品中至少有4個(gè)應(yīng)在其標(biāo)定值的±20%以內(nèi)；兩個(gè)QC樣品可能超出該范圍，但不能是同一個(gè)濃度水平。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：對(duì)象1、一般為男性和女性兼有。2、年齡1945周歲；同一試驗(yàn)中對(duì)象年齡相差不宜超過10歲。3、體重在標(biāo)準(zhǔn)體重±10%范圍內(nèi)

30、；或體重指數(shù)2027Kg/m2。4、不吸煙，不嗜酒。5、身體健康，無主要臟器及代謝異常等病史；體檢顯示血壓、心率、心電圖、呼吸、心肝、腎功能無異常，血液學(xué)、血液生化、尿檢無異常；婦女不在妊娠期或經(jīng)期。6、試驗(yàn)前2周未服用任何其它藥物。7、最近3個(gè)月內(nèi)未獻(xiàn)過血也未參加過取血量較多的臨床試驗(yàn)。8、同意簽署知情同意書。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：樣本及取樣時(shí)間選擇1、一般情況下，血樣優(yōu)于尿樣，取血漿、血清或全血視實(shí)際需要而定。2、血樣采集時(shí)間的選擇應(yīng)能描述藥物的吸收、分布和消除相：（1）整個(gè)取樣期應(yīng)達(dá)到活性藥物35個(gè)半衰期（2）吸收相與分布相應(yīng)至少各有34個(gè)取樣點(diǎn)（3）消除相應(yīng)有68個(gè)取樣點(diǎn)3、正式試驗(yàn)前應(yīng)先做34例

31、預(yù)試驗(yàn)，確定取樣時(shí)間點(diǎn)。取樣點(diǎn)的選擇應(yīng)能精確估算藥物的Cmax 、Kel和至少80%的AUC。<BR< p>試驗(yàn)設(shè)計(jì)：研究管理1、藥品3個(gè)不同劑量包括臨床用藥劑量。2、兩次給藥之間的洗脫期要足夠長(zhǎng)。3、試驗(yàn)前48小時(shí)至試驗(yàn)結(jié)束禁止茶、咖啡、含酒精或黃嘌呤的飲料食品。4、禁食研究在試驗(yàn)服藥前需禁食過夜10小時(shí)。5、藥品用150200ml溫開水送服；服藥后1小時(shí)方可適量飲水；服藥后24小時(shí)進(jìn)統(tǒng)一餐。6、對(duì)象服藥后避免劇烈運(yùn)動(dòng)，亦不得長(zhǎng)期臥床。7、試驗(yàn)工作在期試驗(yàn)觀察室進(jìn)行。受試者應(yīng)得到醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)護(hù)。8、試驗(yàn)期間發(fā)生的不良事件均應(yīng)及時(shí)處理和準(zhǔn)確記錄。要報(bào)告的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)1、采用

32、公認(rèn)的藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件計(jì)算參數(shù)。2、不同取樣時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度實(shí)測(cè)值，并計(jì)算均值和SD。3、各受試對(duì)象的血藥濃度時(shí)間曲線圖。4、根據(jù)血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)計(jì)算藥物及其代謝物的藥代參數(shù)Ka、Cmax、Tmax、AUC0-T、AUC0、T1/2、Vd/F、CL/F。5、從尿藥濃度估算的藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。6、各受試對(duì)象藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以及參數(shù)的平均值和SD。7、對(duì)新藥3個(gè)不同劑量水平單劑量給藥的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行描述和討論，包括各個(gè)參數(shù)與劑量的關(guān)系。多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)1、多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)主要考慮多次給藥可能引起藥物在體內(nèi)的蓄積，或藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律改變。2、主要考察新藥多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度Css；達(dá)到穩(wěn)態(tài)的速率和程度；藥物的谷、峰濃度和波動(dòng)系數(shù)DF；藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是否發(fā)生改變；是否存在藥物蓄積作用；以及Css和臨床藥理效應(yīng)的關(guān)系。3、受試對(duì)象選擇和要求，及例數(shù)：同單次給藥。4、藥物劑量：期臨床試驗(yàn)擬用劑量。5、給藥方案：根據(jù)單次藥代參數(shù)和期臨床試驗(yàn)給藥方案確定給藥天數(shù)和總劑量。6、研究步驟：在期臨床實(shí)驗(yàn)室監(jiān)護(hù)條件下進(jìn)行服藥、生物樣本采集和活