腫瘤發(fā)生的分子基礎

1、 第第 十一十一 節(jié)節(jié) 腫瘤發(fā)生的分子基礎腫瘤發(fā)生的分子基礎 腫瘤本質(zhì)上是基因病腫瘤本質(zhì)上是基因病與腫瘤發(fā)生有關的基因有：與腫瘤發(fā)生有關的基因有： 原癌基因原癌基因 癌基因癌基因 腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因 凋亡調(diào)節(jié)基因凋亡調(diào)節(jié)基因 DNA DNA修復基因修復基因一、原癌基因一、原癌基因（proto-oncogene）（一）定義 是正常細胞所具有的基因，其表達的產(chǎn)物是細胞生長和增殖過程中不可缺少的重要物質(zhì)。 （二）原癌基因的產(chǎn)物和功能（二）原癌基因的產(chǎn)物和功能原癌基因編碼的蛋白質(zhì)有：原癌基因編碼的蛋白質(zhì)有： 生長因子生長因子:如血小板源性生長因子（如血小板源性生長因子（SIS） 生長因子受體生長

2、因子受體:如如EGF受體家族（受體家族（ERB-B1） 信號轉導蛋白信號轉導蛋白:如如GTP結合蛋白（結合蛋白（RAS） 核調(diào)節(jié)蛋白核調(diào)節(jié)蛋白:如轉錄活化因子（如轉錄活化因子（MYC） 細胞周期調(diào)節(jié)蛋白：如周期素依賴激酶細胞周期調(diào)節(jié)蛋白：如周期素依賴激酶 （CDK4）（三）原癌基因的激活方式（三）原癌基因的激活方式 點突變點突變 染色體易位染色體易位 基因擴增基因擴增1、點突變、點突變原癌基因結構發(fā)生改變，引起編碼蛋白原癌基因結構發(fā)生改變，引起編碼蛋白的氨基酸序列改變，致功能異常的氨基酸序列改變，致功能異常 如：如： Ras Ras癌蛋白癌蛋白 原癌基因原癌基因12號密碼子GGC GTC2 2

3、、染色體易位、染色體易位（1）使原癌基因置于很強的啟動子控制之下，轉錄增加，使 原癌基因過度表達（2）或形成新的雜合基因產(chǎn)生 致癌融合蛋白細胞轉化細胞轉化3、基因擴增、基因擴增：DNA序列的過度復制導致基因產(chǎn)物過量表達二、癌基因二、癌基因（oncogene）（一）定義（一）定義 惡性腫瘤細胞中能夠促進細胞自主生惡性腫瘤細胞中能夠促進細胞自主生長的基因稱為癌基因。癌基因在正常細長的基因稱為癌基因。癌基因在正常細胞內(nèi)的對應基因稱為原癌基因。胞內(nèi)的對應基因稱為原癌基因。（二）癌基因產(chǎn)物引起細胞轉化的機制癌基因產(chǎn)物引起細胞轉化的機制生長因子增加生長因子受體增加產(chǎn)生突變的信號轉導蛋白轉錄因子增加細胞周期

4、調(diào)節(jié)因子的改變?nèi)?、腫瘤抑制基因三、腫瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)（一）定義（一）定義 腫瘤抑制基因是正常細胞內(nèi)存在的基因，其產(chǎn)物能抑制細胞的生長，若其功能喪失則促進細胞的腫瘤性轉化。 （二）（二）Rb基因基因人類發(fā)現(xiàn)的第一個腫瘤抑制基因。 定位于13號染色體，編碼Rb蛋白。 在調(diào)節(jié)細胞周期中起重要作用。Rb基因基因作用作用細胞從細胞從G1轉到轉到S期，需要期，需要Rb蛋白的調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)特性特性與與E2F家族結合，家族結合，E2F失活，細胞停止在失活，細胞停止在G1期期與磷酸結合，與磷酸結合，E2F發(fā)揮作用，細胞轉到發(fā)揮作用，細胞轉到S期期Rb基因的純合性缺失見于

5、所有的視網(wǎng)膜母細胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細胞肺癌等。（三）（三）p53基因基因定位于17號染色體，編碼正常P53蛋白（野生型）?；罨腜53蛋白具 “分子警察”作用： 保證基因組的遺傳穩(wěn)定保證基因組的遺傳穩(wěn)定 和維持基因組正常維持基因組正常機制：機制：研究表明：人類腫瘤以上存在P53基因的突變，尤其在結腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌的突變更為多見。四、凋亡調(diào)節(jié)基因和四、凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復基因修復基因（一）凋亡調(diào)節(jié)基因： 抑制凋亡基因bcl-2 促進凋亡基因bax正常情況下，二者在細胞內(nèi)保持平衡（二）DNA修復：切除修復：核苷酸切除修復 堿基切除修復 錯配修復在一些有遺傳性修復調(diào)節(jié)基因突變

6、或缺陷的人中，腫瘤的發(fā)病率極高。五、端粒、端粒酶和腫瘤五、端粒、端粒酶和腫瘤（一）端粒：端粒： 位于染色體末端的DNA重復序列。也稱為細胞的生命計時器。（二） 端粒酶端粒酶：可修復端粒，使其始終保持一定長度，從而保持細胞強大的自我復制能力。 存在于生殖細胞和大多數(shù)惡性腫瘤中。使腫瘤細胞具有無限復制的能力。六、腫瘤發(fā)生是一個多步驟的過程六、腫瘤發(fā)生是一個多步驟的過程腫瘤的發(fā)生不是單個基因突變的結果，而是一個長期的、分階段的、多種基因突變積累的過程。每次癌變都包含有每次癌變都包含有10次或更多次的次或更多次的 不同基因的突變，積累而完成不同基因的突變，積累而完成 多個原癌基因的激活多個原癌基因的激

7、活 多個腫瘤抑制基因的失活多個腫瘤抑制基因的失活 第十二節(jié)第十二節(jié) 環(huán)境致瘤因素環(huán)境致瘤因素一、化學致癌因素一、化學致癌因素（一）直接化學致癌物直接化學致癌物 這類化學致癌物不需要在體內(nèi)代謝活化即可致癌，一般為弱致癌劑，致癌時間長。 較少 （二）間接化學致癌物（二）間接化學致癌物絕大多數(shù)化學致癌物質(zhì)在體（肝）進行代謝，活化后才能致癌，稱為間接化學致癌物或前致癌物，其代謝活化產(chǎn)物稱終末致癌物終末致癌物。 如：3、4苯并芘是間接致癌物，其終末致癌物是環(huán)氧化物。1、多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴： 存在于石油、煤焦油中。在肝內(nèi)氧化后形 成環(huán) 氧 化 物 致 癌 肺癌、胃癌等2、芳香胺類與氨基偶氮染料存在于染料、橡

8、膠、食用色素中，在肝內(nèi)經(jīng)代謝形成羥胺衍生物致癌。印染廠工人、橡膠廠工人膀胱癌高發(fā) 3、亞硝胺類存在于含亞硝胺的食物或細菌內(nèi)，在體內(nèi)經(jīng)羥化形成烷化碳離子致癌。 食物中亞硝胺含量高可致食管癌。4、真菌毒素存在于霉變食物中，黃曲霉毒素的致癌作用很強，比奶油黃大900倍，比二甲基亞硝胺大75倍。 黃曲霉毒素B1在肝細胞內(nèi)氧化成環(huán)氧化物致P53點突變。二、物理致癌因素二、物理致癌因素電離輻射：斷裂 易位 點突變 熱輻射的促癌作用 慢性炎癥刺激 異物 創(chuàng)傷三、生物因素三、生物因素主要是病毒主要是病毒導致導致腫瘤形成的病毒稱為腫瘤病毒（一）一）RNA腫瘤病毒：腫瘤病毒：1、急性轉化病毒 含有病毒癌基因，以病

9、毒RNA為模板合成DNA，導致細胞轉化。 2、慢性轉化病毒 不含癌基因，可使原癌基因激活和過度表達，使宿主細胞轉化。（二）（二）DNA腫瘤病毒：腫瘤病毒：人類乳頭瘤病毒（HPV）：乳頭狀瘤 宮頸癌Epstein-Barr病毒（EBV）：鼻咽癌 Burkitt淋巴瘤乙型肝炎病毒（HBV）肝癌（三）細菌幽門螺桿菌（H.pilori）： 革蘭陰性桿菌 與胃腺癌有關 主要是胃炎和胃潰瘍的重要病原因素 第十三節(jié)第十三節(jié) 腫腫 瘤瘤 與與 遺遺 傳傳腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素 一、常染色體顯性遺傳一、常染色體顯性遺傳 視網(wǎng)膜母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤 家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病二、常染色體

10、隱性遺傳二、常染色體隱性遺傳 遺傳綜合征：遺傳綜合征： 著色性干皮病著色性干皮病 皮膚癌皮膚癌 BloomBloom綜合癥綜合癥 白血病白血病 遺傳因素在大多數(shù)腫瘤發(fā)生中的作用是對致癌因子的易感性或傾向性。 Knudson(1974)提出二次突變假說：解釋遺傳性損害在腫瘤發(fā)生中的作用 三、遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生三、遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生 中起協(xié)同作用中起協(xié)同作用 第十四節(jié)第十四節(jié) 腫腫 瘤瘤 免免 疫疫 腫瘤發(fā)生惡性轉化后產(chǎn)生腫瘤發(fā)生惡性轉化后產(chǎn)生特殊的特殊的抗原抗原，引起機體的免疫反應。，引起機體的免疫反應。一、腫瘤抗原、腫瘤抗原（一）腫瘤特異性抗原（一）腫瘤特異性抗原 只存在于腫瘤細胞意義意義：腫瘤特異性抗原是個體獨特的，目前不存在將這類抗體用于診斷或治療的可能性。 （二）腫瘤相關抗原（二）腫瘤相關抗原存在于腫瘤細胞和某些正常細胞 1、分類、分類 （1）腫瘤胚胎抗原腫瘤胚胎抗原 見于發(fā)育中的胚胎組織和癌變組織例如：甲胎蛋白（AFP）：胚胎肝細胞 肝癌 癌胚抗原（CEA）：胚胎組織 結腸癌（2）腫瘤分化抗原腫瘤分化抗原是正常細胞和腫瘤細胞都具有的與分化程度有關的某些抗原 。 如如：酪氨酸酶： 正常黑色素細胞 黑色素瘤2、意義意義：在有關腫瘤的診斷和病情監(jiān)測上是有用的標記；可用此制備活性T細胞或抗體可用于腫瘤的免疫治療二、抗腫瘤的免疫效應