時(shí)間藥理學(xué)和時(shí)間治療學(xué)PPT課件

1、2022-3-2612022-3-262時(shí)間藥理學(xué)Chronopharmacology 研究藥物的體內(nèi)過(guò)程和藥物效應(yīng)與機(jī)體生物周期的相互關(guān)系生物周期性(bioperiodicity) 機(jī)體的功能狀態(tài)隨時(shí)間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律 (晝夜節(jié)律circadian rhythm)和近年節(jié)律(circannual rhythm)2022-3-263The distinguish on the effect of drug while using in different time The same disease, same medicine, same dose, take in dif

2、ferent time of a day, there are different effect and toxicity. The degree of the difference may be twofold, or even decades times.2022-3-264 The revolving circling movement of time which can be compared to the circadian rhythms that regulate the behaviour, physiology and function of living organisms

3、 at many biochemical levels. The daily patterns of hormone release result in different body temperatures, pulse and blood pressure depending on the time of the day. This can be applied to the understanding and treatment of disease. 2022-3-265 Effective treatment must work with the bodys clocks not a

4、gainst them. The evidence suggests the treatment of disease could be improved by giving drugs at carefully selected times of the day. Chronopharmacology aims at achieving optimum drug effect and minimum adverse effect without altering the functioning of the drug in the body. Modern chronopharmacolog

5、y investigates drug effects as a function of biological timing. 2022-3-266影響藥物作用的時(shí)間因素Chronopharmacokinetics Chronopharmacodynamics E=F(, C, S)E：藥效及毒性作用的強(qiáng)度：常數(shù) ：藥物的內(nèi)在活性C：作用部位的藥物濃度S：機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性2022-3-267The effect of bioperiodicity on the absorption of medicine藥物吸收與機(jī)體節(jié)律性的關(guān)系 9時(shí)與21時(shí)口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相

6、同，但9時(shí)的tmax短；Cmax高2022-3-268 9時(shí)與21時(shí)口服地西泮的血藥濃度比較：9時(shí)的Cmax高；tmax短 禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時(shí)，仍然表現(xiàn)出這種差異 提示：這種變化與血漿蛋白含量血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99)2022-3-269肝臟酶的活性具有晝夜節(jié)律性v 肝臟酶活性低時(shí)，藥物代謝慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng)v 肝臟酶活性高時(shí)，藥物代謝快，作用維持時(shí)間短腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會(huì)影響藥物代謝(晨后高午后低) 2022-3-2610The effect of bioperiodicity on the excretion of me

7、dicineThe rhythm of the acid and base flow of the urine vThe most acid at 2:00 A.M. (pH 5.0 to 6.8)vThe most alkaline at 2:00 P.M. (pH 7.0 to 8.5) vTwo times a day the urine should be alkaline corresponds to 10 A.M. and 2 P.M., the alkaline tide after meals. 2022-3-2611The effect of bioperiodicity o

8、n the pharmacodynamicsv 膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加；v 甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應(yīng)也體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律；v 黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下，哮喘發(fā)作加重；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作2022-3-2612時(shí)間藥理學(xué)對(duì)臨床藥物治療的指導(dǎo)作用(chronotherapy)v硝苯地平對(duì)心肌缺血晝夜節(jié)律的影響 對(duì)糾正6時(shí)12時(shí)的心肌缺血作用強(qiáng) 對(duì)糾正21時(shí)24時(shí)的心肌缺血作用弱v阿司匹林對(duì)心肌梗死晝夜節(jié)律的影響 隔日服用對(duì)6時(shí)9時(shí)的心梗發(fā)作有明顯療效；對(duì)其他時(shí)段的作用弱2022-3-2613抗高血壓藥物對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影

9、響v 受體阻斷藥和受體阻斷藥對(duì)血壓的晝夜節(jié)律無(wú)明顯影響v 、受體阻斷藥拉貝洛爾，每日三次給藥時(shí)，可降低24小時(shí)的收縮壓；如每日6時(shí)一次給藥時(shí)，可減弱血壓晝夜節(jié)律的振幅v 硝苯地平可抑制血壓的晝夜節(jié)律v 維拉帕米可抑制心率的晝夜節(jié)律2022-3-2614藥物代謝的節(jié)律性與哮喘治療特布他林8時(shí)5 mg和20時(shí)10 mg，或茶堿8時(shí)250 mg和20時(shí)500 mg，均可使血藥濃度維持相對(duì)恒定2022-3-2615腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性與藥物治療v血漿糖皮質(zhì)激素的峰值為78時(shí)，此時(shí)的激素水平增加對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度最弱v腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時(shí)，喪失糖皮質(zhì)激素和ACTH的晝夜節(jié)律性v下丘腦邊緣系

10、統(tǒng)病變時(shí)，喪失糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性2022-3-2616Bioperiodicity vs antitumour chemotherapy腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性具有周期節(jié)律性人正常骨髓細(xì)胞增值高峰在8時(shí)16時(shí)惡性淋巴瘤的增值高峰在0時(shí)4時(shí)2022-3-2617The circadian rhythm of toxic reaction(1)兩種化療時(shí)間患者發(fā)生惡心、嘔吐程度比較用藥時(shí)間 0度 度 度 度 度 日間 1 2 7 6 4 晚間 5 4 9 2 0 20例2022-3-2618The circadian rhythm of toxic reaction(2)兩種時(shí)間化療后，患者

11、血中白細(xì)胞數(shù)比較 用藥時(shí)間 例數(shù) 白細(xì)胞數(shù)(109/L) 日間 20 4.051.22 晚間 20 4.681.05 二種時(shí)間的化療在骨髓抑制方面無(wú)顯著性差異2022-3-2619Cases ofMedicine and Biological Clock 一、治療高血壓 血壓在上午911點(diǎn)為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點(diǎn) 治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦血栓 2022-3-2620二、治療糖尿病 凌晨4點(diǎn)，人體對(duì)胰島素最為敏感，此時(shí)，即使給予低劑量的胰島素，也可達(dá)到滿意效果 上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖

12、濃度變化的規(guī)律相適應(yīng) 2022-3-2621磺脲類: 通過(guò)刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素并抑制胰島細(xì)胞分泌高血糖素 經(jīng)口服吸收后需要一定時(shí)間才能發(fā)揮降血糖作用，所以在飯前30分鐘服用為宜格列本脲(優(yōu)降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪降糖藥服用時(shí)間 2022-3-2622雙胍類降血糖藥 通過(guò)促使肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，對(duì)肥胖的糖尿病患者尤為適合，宜飯后服用苯乙雙胍(降糖靈)二甲雙胍(苯甲福明) 2022-3-2623葡萄糖苷酶抑制劑 在小腸內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制糖苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使飯后血糖升高的幅度減小， 因此，只有進(jìn)食同時(shí)服用才能產(chǎn)生治療效果阿卡波

13、糖(拜糖平)伏格利波糖米格列醇2022-3-2624三、 治療缺血性心臟病 心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時(shí)間均在上午6:0012:00不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時(shí)間為6:0012:00慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時(shí)間為10:00 11:00阿司匹林: 早晨服用在上午時(shí)間段內(nèi)血漿藥物濃度更高，對(duì)治療缺血性心臟病有效2022-3-2625四、治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴(yán)重；此時(shí)人體的免疫反應(yīng)最強(qiáng)，最好在凌晨45點(diǎn)鐘服用激素 目前主張“激素頓服療法”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用

14、，即可產(chǎn)生最佳療效，同時(shí)使連續(xù)服用激素而產(chǎn)生的副作用降到最低點(diǎn) 2022-3-2626五、治療心衰 心衰病人對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性以凌晨4點(diǎn)最強(qiáng)，此時(shí)的藥物作用比其他時(shí)間約高1020倍 若此時(shí)仍按常規(guī)劑量服用，極易中毒 最近發(fā)現(xiàn)：暴風(fēng)雨天氣或氣壓較低時(shí)，也會(huì)使這類藥物的毒性增強(qiáng)2022-3-2627六、抗癌治療 目前癌癥病人普遍使用免疫增強(qiáng)劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴(yán)重的副作用；如改在晚間用藥，則副作用幾乎不發(fā)生；療效不減 晚期疼痛嚴(yán)重的癌癥病人，使用止痛藥的時(shí)間也又規(guī)律；人的痛覺(jué)以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳 2022-3-2628七、治

15、療哮喘 氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點(diǎn)服用效果最好，毒性最低 八、治療貧血 葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補(bǔ)鐵劑，20時(shí)服用最佳，吸收率比8時(shí)高，療效延長(zhǎng)34倍 2022-3-2629九、治療胃潰瘍1. 西米替丁(H2受體阻斷劑)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出現(xiàn)早，與食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前頓服(胃酸分泌晝少夜多)2. 奧美拉唑(質(zhì)子泵抑制劑)：有“夜間酸突破”現(xiàn)象，睡前頓服可克服2022-3-2630藥物作用的性別差異藥物作用的性別差異2022-3-2631同一藥物在相同劑量下同一藥物在相同劑量下可能對(duì)男女患者產(chǎn)生不同的效果可能對(duì)男女患者產(chǎn)生不同的效果 v藥物作用的個(gè)體差異可

16、掩蓋其性別差異 v藥物代謝性別差異的因素包括激素的作用、飲食、生活習(xí)慣、日照時(shí)間等v絕經(jīng)前婦女對(duì)許多藥物的代謝都比男性快，如茶堿、紅霉素、苯妥英類衍生物等；但對(duì)抗抑郁藥的代謝較慢v鉀通道阻滯藥對(duì)女性的作用比對(duì)男性強(qiáng) 2022-3-2632特非那定引發(fā)年輕婦女尖端扭轉(zhuǎn)型特非那定引發(fā)年輕婦女尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速室性心動(dòng)過(guò)速 部分年輕婦女服用抗組胺藥特非那定(terfenadine)后，引發(fā)致命的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速 特非那定引起的心律紊亂，是由于心臟除極化和復(fù)極化之間的QT間期延長(zhǎng)2022-3-2633v女性的QT間期比男性長(zhǎng)v由于對(duì)藥物反應(yīng)的不同，婦女心臟對(duì)藥物的敏感度比男性高出一倍v青春發(fā)

17、育前期，男女的QT間期都是一樣的；從青年時(shí)期開(kāi)始，男性QT間期逐漸變短，是性激素的變化影響了細(xì)胞鉀離子通道的活性v大約有40種藥物可延長(zhǎng)QT間期2022-3-2634可引起QT間期延長(zhǎng)的藥物v抗心律失常藥物：奎尼丁、普魯卡因酰胺、乙胺碘呋酮, 利多卡因v抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、氯氮平、氟哌利多v三環(huán)類抗抑郁藥：去甲丙米嗪、阿米替林、多塞平v抗生素：紅霉素、克拉霉素 v消化道動(dòng)力藥：莫沙必利 2022-3-2635激素分泌脈沖波動(dòng)性的不同激素分泌脈沖波動(dòng)性的不同 導(dǎo)致藥物代謝的差異導(dǎo)致藥物代謝的差異 人體P450有4050種不同的亞型v 每一個(gè)體表達(dá)的P450數(shù)量不同v 男女表達(dá)不同的P450亞型，或表達(dá)相同的P450亞型，但數(shù)量不同2022-3-2636P450s的表達(dá)是由生長(zhǎng)激素決定的 在P450s的生理周期內(nèi)，女性的生長(zhǎng)激素分泌脈沖數(shù)更多，較小而連續(xù)；男性的分泌脈沖較大而間斷, 只有當(dāng)激素分泌脈沖發(fā)生變動(dòng)時(shí)，細(xì)胞才有應(yīng)答2022-3-2637 細(xì)胞色素CYP3A4和轉(zhuǎn)運(yùn)因子P-GP共同完成藥物代謝 多數(shù)藥物由CYP3A4分解，轉(zhuǎn)運(yùn)因子則負(fù)責(zé)將藥物從那些