藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證

1、藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證2主要內容概述中藥藥品技術轉讓相關技術要求化藥藥品技術轉讓相關技術要求結語藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證3概述藥品技術轉讓，是指藥品技術的所有者按照藥品技術轉讓注冊管理規(guī)定的要求，將藥品生產技術轉讓給受讓方藥品生產企業(yè)，由受讓方藥品生產企業(yè)申請藥品注冊的過程。藥品技術轉讓分為新藥技術轉讓和藥品生產技術轉讓。符合38號文件規(guī)定情形的藥品技術轉讓，屬于藥品生產技術轉讓。藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證4概述法規(guī)基礎

2、： 藥品管理法及其實施辦法 藥品注冊管理辦法 藥品技術轉讓注冊管理規(guī)定【2009】518號文 關于加快實施新修訂藥品生產質量管理規(guī)范促進醫(yī)藥產業(yè)升級有關問題的通知【2012】376號 關于做好實施新修訂藥品生產質量管理規(guī)范過程中藥品技術轉讓有關事項的通知【2013】38號文 關于實施新修訂藥品生產質量管理規(guī)范過程中藥品技術轉讓工作有關要求的通知【2013】101號文藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證5概述技術要求： 化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求 已有國家標準化學藥品研究技術指導原則 已上市化學藥品變更研究的技術指導原則 化學藥物雜質研究技術指導原則 化學藥物穩(wěn)

3、定性研究技術指導原則 已上市中藥變更研究技術指導原則 中藥、天然藥物注射劑基本技術要求 中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證6概述基本要求：（38號文、101號文）技術審評標準不降低技術轉讓前后藥品質量一致（不降低）技術轉讓過程不得涉及CFDA審評審批事項內容的變更修改藥品注冊標準改變影響藥品質量的原料藥生產工藝改變影響藥品質量的制劑處方和生產工藝藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證7概述關注技術轉讓中的變化關注技術轉讓中的變化 與藥品相關的各種改變都可能與產品質量相關與藥品相關的各種改變都可能與產品質量

4、相關 產地發(fā)生了改變 生產的組織者和實施者發(fā)生了變化 受讓方與轉讓方對產品理解、把握、經驗積累方面的差異 質控理念與生產技術要求的發(fā)展 安全性有效性的新認識 受讓方與轉讓方知識、技術方面積累與生產習慣的差異 提升產品質量、提高市場競爭力 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證8概述變更需要研究 風險必須控制 Change may generate “risk”變化可能產生“風險”變更研究針對擬進行的變化所開展的研究驗證工作 每一項變更均應從技術層面給予充分的評估和驗證 變更的原因，變更的程度及對產品的影響 求證變更事項對產品質量的影響 評估變更事項對產品安全性產生的風險

5、 制定風險控制的具體措施并進行系統(tǒng)驗證 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證9概述藥學研究申報資料項目（與518號文對應） 工藝研究一般要求 原料藥生產工藝研究 制劑處方及生產工藝研究 質量研究 樣品的檢驗報告書 藥材、原料藥生產用原材料、輔料來源及質量標準、檢驗報告書 藥物穩(wěn)定性研究 直接接觸藥品的包材、容器選擇依據(jù)及質量標準藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證10概述申報資料基本要求：遵循簡單、明了、充實、清晰原則，采用對比研究的方法充分利用圖表來展現(xiàn)藥品在轉讓前后的一致性或變化程度注意前后資料表述的連貫性和一致性注意對比研究資料和附件資

6、料的關系藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證11概述提供轉出方詳細的品種信息和資料是評價的基礎 原輔料來源及質量標準 生產工藝路線 工藝參數(shù) 生產規(guī)模 生產設備（型號、原理、產能、生產廠家） 制劑處方（具體數(shù)據(jù)或范圍） 批生產數(shù)據(jù)（批量、投料量、出膏量/率、各生產工序情況、輔料用量、成品量/率等） 質量控制方法 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)和結果 內包裝材料等資料藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證12中藥藥品技術轉讓相關技術要求（一）國家藥品標準情況1.明確標準出處： 中國藥典（包括增補本） 部頒標準（中藥成方制劑等） 局頒標準（注冊標準、地升國）藥品技

7、術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證13中藥藥品技術轉讓相關技術要求（一）國家藥品標準情況2.明確最新版次 以中國藥典（包括增補本）為基準 藥品注冊標準不得低于中國藥典的規(guī)定 關注國家標準修訂情況藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證14中藥藥品技術轉讓相關技術要求（一）國家藥品標準情況3.明確主要內容 國家標準中處方藥味（飲片名稱、劑量、炮制方法）、制法（主要工藝步驟、工藝參數(shù)、制成總量）、用法用量（給藥途徑或方式、用量）應完整明確。藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證15中藥藥品技術轉讓相關技術要求（一）國家藥品標準情況

8、4.其他毒性藥味：(大毒劇毒等)用量、炮制情況化學藥品：主要不良反應、撤市情況可 控 性：質量標準可控性 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證16中藥藥品技術轉讓相關技術要求（二）國家標準處方組成：中藥飲片 有效成份 有效部位 中藥提取物 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證17中藥藥品技術轉讓相關技術要求（二）國家標準處方中藥飲片應有國家標準，標準名稱與飲片名稱應一致。 炮制品應明確具體方法、炮制標準等。 轉讓雙方的飲片標準、炮制方法、炮制標準等應相同。藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證18中藥藥品技術轉讓相關技

9、術要求（二）國家標準處方中藥飲片 基原、入藥部位等應相同，“產地”轉讓雙方應盡量保持一致。 多基原的中藥飲片，如轉出方固定使用一種或幾種按照固定比例混合使用，轉入方應保持一致。藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證19中藥藥品技術轉讓相關技術要求（二）國家標準處方中藥飲片購買來源：轉讓雙方應有合法的飲片供應商，提供購銷合同、供應商的資質證明、購買清單、發(fā)票復印件等。飲片或藥材來源應符合國家有關規(guī)定，如罌粟殼、麝香、羚羊角等。藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證20中藥藥品技術轉讓相關技術要求（二）國家標準處方中藥飲片購買來源：如使用有批準文號管

10、理的飲片，如冰片、人工牛黃，應提供相關的批準證明性文件藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證21中藥藥品技術轉讓相關技術要求（二）國家標準處方中藥提取物、有效成份、有效部位轉讓雙方在來源、制備工藝、質量控制、關鍵指標等方面應保持一致。提供對比研究資料。購買的應提供有關購買證明等資料。有批準文號的應提供有效的批準證明性文件。藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證22中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究要求一致性：生產工藝 設備原理 工藝參數(shù) 生產過程 生產中質量控制方法藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證23中藥藥品

11、技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究要求匹配性：生產規(guī)模 設備參數(shù) 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證24中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究-技術要求：工藝路線：不得改變工藝路線：不得改變工藝參數(shù)：不得改變工藝參數(shù)：不得改變生產設備：設備原理應一致，生產能生產設備：設備原理應一致，生產能 力應與生產規(guī)模相一致力應與生產規(guī)模相一致生產過程：一致生產過程：一致 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證25中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究-技術要求：生產過程中所用材料：來源和質量一致生產過程中所用材料：來源和質量一致生產中的質量控制方

12、法：生產中的質量控制方法： 應不低于轉讓方的質控方法，如中間體的質控、應不低于轉讓方的質控方法，如中間體的質控、生產過程中的質量監(jiān)測、轉運過程中的質量控生產過程中的質量監(jiān)測、轉運過程中的質量控制方法、中間體的放置時間等制方法、中間體的放置時間等規(guī)規(guī) 模：模：1/101/101010倍倍 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證26中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究 轉讓雙方的工藝流程圖應涵蓋主要工藝步驟、工藝參轉讓雙方的工藝流程圖應涵蓋主要工藝步驟、工藝參數(shù)，有相應的潔凈級別，有各物料的加入順序及主要數(shù)，有相應的潔凈級別，有各物料的加入順序及主要監(jiān)控環(huán)節(jié)。轉讓雙方

13、應保持一致。監(jiān)控環(huán)節(jié)。轉讓雙方應保持一致。 轉讓雙方應有明確批量數(shù)據(jù)，并與生產設備產能相適轉讓雙方應有明確批量數(shù)據(jù)，并與生產設備產能相適應。生產規(guī)模不一致的，差異應控制在應。生產規(guī)模不一致的，差異應控制在1/101/101010倍。倍。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證27中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究 以生產工藝的單元操作為基礎，對該單元操作內的工以生產工藝的單元操作為基礎，對該單元操作內的工藝過程、參數(shù)、主要設備、質量控制方法的一致性進藝過程、參數(shù)、主要設備、質量控制方法的一致性進行評價。行評價。 工藝研究除包括提取、純化、成型等主要工藝過程，工藝

14、研究除包括提取、純化、成型等主要工藝過程，還應包括飲片前處理、包裝等。還應包括飲片前處理、包裝等。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證28中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究前處理工藝研究要點：前處理工藝研究要點：p前處理方法與過程應一致前處理方法與過程應一致p生產飲片規(guī)格應一致生產飲片規(guī)格應一致p粉碎工藝應在粉碎粒徑、收率、成份等方面保持一致粉碎工藝應在粉碎粒徑、收率、成份等方面保持一致 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證29中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究提取工藝研究要點：提取工藝研究要點：p提取設備原理應相同，容積允

15、許有差異，但提取效率提取設備原理應相同，容積允許有差異，但提取效率應一致。應一致。p提取用溶媒種類及用量、次數(shù)、溫度、時間等參數(shù)應提取用溶媒種類及用量、次數(shù)、溫度、時間等參數(shù)應相同。相同。p浸膏或干浸膏得率范圍應一致。浸膏或干浸膏得率范圍應一致。p提取揮發(fā)油的設備應有提油率、提油量的對比研究數(shù)提取揮發(fā)油的設備應有提油率、提油量的對比研究數(shù)據(jù)，得率范圍應保持一致。據(jù)，得率范圍應保持一致。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證30中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究純化工藝研究要點：純化工藝研究要點：p純化工藝過程、參數(shù)、設備原理應相同，特殊純化設純化工藝過程、參數(shù)

16、、設備原理應相同，特殊純化設備的關鍵技術參數(shù)應相同，如大孔吸附樹脂柱、超臨備的關鍵技術參數(shù)應相同，如大孔吸附樹脂柱、超臨界萃取設備。界萃取設備。p應有純化得率對比研究數(shù)據(jù)，轉讓雙方應保持一致。應有純化得率對比研究數(shù)據(jù)，轉讓雙方應保持一致。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證31中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究濃縮或干燥工藝研究要點：濃縮或干燥工藝研究要點：p濃縮或干燥工藝原理、設備、溫度、時間、終點控制濃縮或干燥工藝原理、設備、溫度、時間、終點控制指標或方法等應一致。指標或方法等應一致。p應有濃縮得率或干燥得率對比研究數(shù)據(jù)，轉讓雙方應應有濃縮得率或干燥得率

17、對比研究數(shù)據(jù)，轉讓雙方應保持一致。保持一致。p變更濃縮或干燥設備，應提供詳細的對比研究資料，變更濃縮或干燥設備，應提供詳細的對比研究資料，根據(jù)結果來評價變更前后的一致性。根據(jù)結果來評價變更前后的一致性。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證32中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究濃縮或干燥工藝研究要點：濃縮或干燥工藝研究要點：p如含有熱敏性成份、揮發(fā)性成份等，提高溫度或延長如含有熱敏性成份、揮發(fā)性成份等，提高溫度或延長時間均可能導致藥用物質基礎的改變，應判斷為不一時間均可能導致藥用物質基礎的改變，應判斷為不一致。致。p如變更為特殊干燥方法或設備，如微波干燥，應判

18、斷如變更為特殊干燥方法或設備，如微波干燥，應判斷為不一致。為不一致。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證33中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究成型工藝研究要點：成型工藝研究要點：p轉讓雙方成型工藝過程、操作步驟應一致。轉讓雙方成型工藝過程、操作步驟應一致。p國家藥品標準中有明確輔料名稱、用量的，轉讓雙方國家藥品標準中有明確輔料名稱、用量的，轉讓雙方應與其保持一致；如未明確，轉入方應與轉出方保持應與其保持一致；如未明確，轉入方應與轉出方保持一致。調整總量的輔料用量應有一定范圍，轉讓雙方一致。調整總量的輔料用量應有一定范圍，轉讓雙方應保持一致。應保持一致。 藥品

19、技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證34中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究成型工藝研究要點：成型工藝研究要點：p成型工藝設備應保持一致。如壓片、膠囊填充、灌裝成型工藝設備應保持一致。如壓片、膠囊填充、灌裝等設備有差異的，應提供具體資料說明如何保證藥品等設備有差異的，應提供具體資料說明如何保證藥品成型及質量的一致性。成型及質量的一致性。p應提供生產數(shù)據(jù)對比資料，說明制劑工藝的一致性。應提供生產數(shù)據(jù)對比資料，說明制劑工藝的一致性。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證35中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究制劑處方制劑處方 一般由飲片細

20、粉、浸膏、干浸膏、揮發(fā)油、有效成份、一般由飲片細粉、浸膏、干浸膏、揮發(fā)油、有效成份、有效部位、輔料、溶劑等組成。有效部位、輔料、溶劑等組成。 轉讓雙方的制劑處方組成和用量應一致，提供對比數(shù)轉讓雙方的制劑處方組成和用量應一致，提供對比數(shù)據(jù)，其中浸膏、干浸膏、調整總量的輔料或溶劑的用據(jù)，其中浸膏、干浸膏、調整總量的輔料或溶劑的用量可以用范圍表示。量可以用范圍表示。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證36中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究生產過程中的質量控制生產過程中的質量控制 詳細描述生產過程中關鍵點的質量控制，轉讓雙方詳細描述生產過程中關鍵點的質量控制，轉讓雙

21、方 應保持一致。應保持一致。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證37中藥藥品技術轉讓相關技術要求（三）工藝研究工藝驗證資料工藝驗證資料 轉入方應提供工藝驗證資料，按照國家標準中明確轉入方應提供工藝驗證資料，按照國家標準中明確 的工藝路線和參數(shù)進行生產，其他參照轉出方的工的工藝路線和參數(shù)進行生產，其他參照轉出方的工 藝規(guī)程。藝規(guī)程。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證38中藥藥品技術轉讓相關技術要求（四）原料藥制備工藝 主要是中藥有效成份制劑和有效部位制劑所用原 料藥，要求基本同上。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審

22、評認證39中藥藥品技術轉讓相關技術要求（五）質量研究 轉讓雙方應提供制劑的質量標準、質量對比研究資料，對比資料中增加的質控指標應提供方法學考察資料，并附有圖譜、照片等。 通過對比研究，轉讓雙方藥品的質量應基本一致。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證40中藥藥品技術轉讓相關技術要求（五）質量研究應增加檢測指標進行對比研究的：應增加檢測指標進行對比研究的：p 未建立中藥藥味含量測定未建立中藥藥味含量測定p 中西復方制劑未建立化學藥品含量測定和溶出度檢查中西復方制劑未建立化學藥品含量測定和溶出度檢查p 含有毒性飲片的未建立質控方法含有毒性飲片的未建立質控方法p 中藥注射

23、劑應符合中藥注射劑應符合中藥、天然藥物注射劑基本技術要中藥、天然藥物注射劑基本技術要求求中質量研究和質量標準要求中質量研究和質量標準要求 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證41中藥藥品技術轉讓相關技術要求（五）質量研究 對轉出方批準證明性文件中的有關要求應進行說明，提供研究資料。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證42中藥藥品技術轉讓相關技術要求（六）檢驗報告書 提供連續(xù)生產的3批樣品的檢驗報告書 檢驗數(shù)據(jù)要具體，不能用符合規(guī)定來表述 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證43中藥藥品技術轉讓相關技術要求（七）飲片

24、輔料等來源及質量標準、檢驗報告書 應提供處方藥味（中藥飲片、中藥提取物、有效成份、有效部位等）、輔料、生產過程所用材料（乙醇、大孔吸附樹脂等）的符合藥用要求的來源資料、質量標準、檢驗報告書等，并逐一提供轉讓雙方的對比資料，說明一致性情況。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證44中藥藥品技術轉讓相關技術要求（七）飲片輔料等來源及質量標準、檢驗報告書中藥飲片 可在質量標準、來源、基原、產地、炮制方法、前處理等項目進行對比。 轉讓雙方所用飲片的質量應一致。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證45中藥提取物中藥提取物有效成份有效成份有效部位有效部

25、位可在質量標準、批準文號、可在質量標準、批準文號、生產廠、購銷渠道、純度（含生產廠、購銷渠道、純度（含量）等項目進行對比。量）等項目進行對比。轉讓雙方所用上述藥味的質轉讓雙方所用上述藥味的質量應一致。量應一致。中藥藥品技術轉讓相關技術要求（七）飲片輔料等來源及質量標準、檢驗報告書藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證46中藥藥品技術轉讓相關技術要求（七）飲片輔料等來源及質量標準、檢驗報告書輔料 轉讓雙方的輔料應符合藥用標準，首選具有國家標準和批準文號的輔料，并有合法來源。 可在執(zhí)行標準、主要質控指標等項目進行對比。轉讓雙方具有一致性。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應

26、用要求安徽省食品藥品審評認證47中藥藥品技術轉讓相關技術要求（七）飲片輔料等來源及質量標準、檢驗報告書生產過程中所用材料 如提取用溶媒、調節(jié)酸堿的物質、過濾的材料、純化工藝所用材料等應符合藥用要求。 轉讓雙方所用材料的型號或級別、標準、處理方法、質控要求等應保持一致。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證48中藥藥品技術轉讓相關技術要求（八）穩(wěn)定性試驗資料 按照中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則提供轉入方的穩(wěn)定性試驗資料。 一般以質量標準及中國藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關的指標為考察項目，必要時，應超出質量標準的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技

27、術應用要求安徽省食品藥品審評認證49中藥藥品技術轉讓相關技術要求（八）穩(wěn)定性試驗資料 轉讓雙方的藥品穩(wěn)定性情況應進行對比，轉讓后，不能降低藥品穩(wěn)定性。 藥品有效期不超過轉出方藥品有效期。 藥品處方、生產工藝、主要工藝參數(shù)、原輔料來源、包裝材料、生產規(guī)模等與轉讓方保持嚴格一致的，可無需提交穩(wěn)定性試驗資料。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證50中藥藥品技術轉讓相關技術要求（九）直接接觸藥品的包裝材料和容器 轉讓雙方的材質要一致，質量標準不得低于轉 出方。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證51化藥藥品技術轉讓相關技術要求（一）原料藥生產工藝

28、部分生產工藝基本要求：詳細說明受讓方的工藝路線、生產主要設備和條件、工藝參數(shù)、生產過程、生產中質量控制方法與轉讓方的一致性，生產規(guī)模的匹配性；提供轉讓方詳細的生產工藝、工藝參數(shù)、生產規(guī)模等詳細資料。 藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證52（一）原料藥生產工藝部分生產工藝基本要求：生產工藝方面如有差異，應說明理由，并提供相應的研究資料，建議以列表的形式給出生產工藝的差異：工藝操作步驟工藝操作步驟轉讓方轉讓方受讓方受讓方化藥藥品技術轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證53（一）原料藥生產工藝部分生產工藝關注要點：1、轉受雙方的生

29、產工藝中的起始原料、工藝路線、試劑級別原則上應保持一致，不允許發(fā)生變更。（518號文）指導原則：按變更程度分類指導原則：按變更程度分類 類變更 類變更 類變更 I類變更：變更試劑、起始原料的來源類變更：變更試劑、起始原料的來源 II類變更：變更試劑、中間體、起始原料的質量標準類變更：變更試劑、中間體、起始原料的質量標準 類變更：變更反應條件、合成路線類變更：變更反應條件、合成路線 變更程度越大變更程度越大引發(fā)風險越高引發(fā)風險越高化藥藥品技術轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證54（一）原料藥生產工藝部分生產工藝關注要點：2、主要生產設備和條件、工藝參數(shù)

30、一般不允許變更。 轉讓過程中因設備的具體情況對工藝參數(shù)進行微小調整，應有充分的驗證性研究資料如：采用不同的攪拌器，影響反應的進程或結晶的過程。 化藥藥品技術轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證55（一）原料藥生產工藝部分生產工藝關注要點：3、生產規(guī)模應有匹配性 原則上受讓方生產規(guī)模應在轉讓方規(guī)模的1/1010倍之間。 超出范圍，應重新對生產工藝相關參數(shù)的合理性進行驗證，提交充分的驗證資料。 如因規(guī)模變更需要對工藝參數(shù)進行相應的調整，應有充分的支持性數(shù)據(jù)，并進行詳細的質量對比?；幩幤芳夹g轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品

31、藥品審評認證56（一）原料藥生產工藝部分生產工藝關注要點：4、明確過程控制要點及措施關鍵工藝步驟和關鍵中間體的控制列出所有關鍵步驟與關鍵工藝參數(shù)控制范圍和界定過程。對轉受雙方生產過程的關鍵工藝步驟和各工序的質量控制指標是否相同進行評價，對關鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性進行評價?；幩幤芳夹g轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證57（一）原料藥生產工藝部分生產工藝關注要點：4、明確過程控制要點及措施關鍵工藝步驟和關鍵中間體的控制（重點關注）關鍵步驟是否已界定，是否提供了支持性數(shù)據(jù)，關鍵步驟的界定是否合理；是否制定了各中間體、粗品的質控標準，質控標

32、準是否合適；所有關鍵的操作參數(shù)、過程檢測、中間體及粗品的質量要求等是否表達清晰（例如數(shù)值范圍、限度要求等）關鍵步驟的控制是否與相關批（例如工藝驗證批等）的批生產記錄一致化藥藥品技術轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證58（一）原料藥生產工藝部分工藝驗證基本要求：根據(jù)藥品注冊管理辦法和有關技術指導原則等要求，對生產過程工藝參數(shù)進行驗證。（518號文）應對受讓方生產的至少3批樣品進行生產工藝驗證，提供工藝驗證方案和工藝驗證報告。應結合受讓方產品工藝的變化情況對工藝驗證結果進行評價。 關注雙方生產規(guī)模、主要生產設備是否發(fā)生改變：如改變，應提供其生產能力、設備

33、工作原理的差異、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產規(guī)模并進行評價。 證明受讓方產品具有良好的穩(wěn)定性，能夠始終如一的生產出符合標準規(guī)定的產品。化藥藥品技術轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證59（一）原料藥生產工藝部分工藝驗證重點關注：驗證方案是否包括了對所有關鍵工藝的控制要求；驗證中是否對所有關鍵工藝參數(shù)進行了控制和監(jiān)測驗證方案/驗證報告中的工藝參數(shù)與申報資料中其他部分描述的工藝參數(shù)是否一致驗證報告中是否對背離方案和異?，F(xiàn)象進行了分析評估，分析是否合理驗證結果是否證明了原料藥質量符合質量標準的要求，雜質譜是否與歷史數(shù)據(jù)具有可比性或更優(yōu)化藥藥品技術轉讓相關技

34、術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證60（二）制劑處方和生產工藝部分1、原輔料來源以文字或列表的形式提供受讓方產品中所用原輔料的來源說明各原輔料來源與轉讓方產品中的原輔料來源是否一致。 原料藥來源、輔料種類及來源一般不應發(fā)生變更。如來源有變更，應評價原料藥變更的合理性，如研究顯示轉受雙方樣品的質量未發(fā)生變化，可予以認可。化藥藥品技術轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證61（二）制劑處方和生產工藝部分2、處方組成 以列表的形式給出轉受雙方的處方。原輔料名稱原輔料名稱轉讓方處方轉讓方處方受讓方處方受讓方處方是否一致是否一致原

35、料藥原料藥輔料輔料1輔料輔料2輔料輔料3 原則上受讓方產品的處方應與轉讓方處方保持一致，不允許發(fā)生處方的變更?；幩幤芳夹g轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證62（二）制劑處方和生產工藝部分3、制劑生產工藝 詳細說明受讓方的生產工藝、生產主要設備和條件、工藝參數(shù)、過程控制與轉讓方的一致性，生產規(guī)模的匹配性 提供轉讓方詳細的生產工藝、工藝參數(shù)、生產規(guī)模等資料 。 制劑生產工藝原則上不允許發(fā)生變更；如有差異，應說明理由，并提供相應的研究資料化藥藥品技術轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證63（二）制劑處方和生產工藝

36、部分3、制劑生產工藝關注要點：（1）主要生產設備和條件、工藝參數(shù)一般不允許變更。 如在轉讓過程中根據(jù)設備的具體情況對工藝參數(shù)進行微小調整，應有充分的驗證性研究資料?；幩幤芳夹g轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證64（二）制劑處方和生產工藝部分3、制劑生產工藝關注要點：（2）生產規(guī)模應有匹配性 原則上受讓方的生產規(guī)模應在轉讓方規(guī)模的1/1010倍之間。 如果超出該范圍，應對生產工藝相關參數(shù)的合理性進行驗證，提交充分的驗證資料。 如因規(guī)模變更需要對工藝參數(shù)進行相應的調整，應有充分的支持性數(shù)據(jù)，并進行詳細的質量對比?；幩幤芳夹g轉讓相關技術要求藥品技術應用

37、轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證65（二）制劑處方和生產工藝部分3、制劑生產工藝關注要點：（3）注射劑滅菌工藝： 不認可無菌保證度不符合要求的注射液轉讓，如果注射劑的滅菌工藝不合理，應在不影響產品質量的情況下，技術轉讓的同時對滅菌工藝進行變更。 如：原將滅菌工藝為105滅菌30分鐘，技術轉讓時，應變更為115滅菌30分鐘等F08的的滅菌工藝。化藥藥品技術轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證66（二）制劑處方和生產工藝部分4、關鍵工藝步驟和中間體的控制 列出所有關鍵步驟與關鍵工藝參數(shù)控制范圍和界定過程。 對轉受雙方生產過程的關鍵工藝步驟

38、和各工序的質量控制指標是否相同進行評價； 對關鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性進行評價。化藥藥品技術轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證67（二）制劑處方和生產工藝部分5、工藝驗證 應對受讓方生產的至少3批樣品進行生產工藝驗證，提供工藝驗證方案和工藝驗證報告。 應結合受讓方產品工藝的關鍵工藝步驟、參數(shù)及變更情況對工藝驗證結果進行評價。 關注轉受雙方的生產規(guī)模、主要生產設備是否發(fā)生改變，如改變，應提供其生產能力、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產規(guī)模并進行評價；證明受讓方產品具有良好的穩(wěn)定性，均符合自擬質量標準的規(guī)定?；幩幤芳夹g轉讓相關技術要求藥品技

39、術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證68（二）制劑處方和生產工藝部分5、工藝驗證重點關注：工藝驗證內容： 驗證項目應依據(jù)確立的關鍵工藝步驟和參數(shù)范圍以及變更內容合理設置 驗證內容與工藝研究情況相匹配，結合工藝研究和結論開展相應的工藝驗證； 對關鍵工藝步驟和工藝參數(shù)進行監(jiān)測； 對中間體和終產品進行檢測； 說明取樣計劃、評價指標、檢測結果； 對出現(xiàn)偏差時的分析溯源方法及控制偏差的措施化藥藥品技術轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證69（二）制劑處方和生產工藝部分5、工藝驗證重點關注：驗證結論：擬定的生產工藝和生產過程控制措施是否可行確定

40、的關鍵工藝條件、關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數(shù)（范圍）是否合理可行；如果出現(xiàn)偏差，是否進行了分析，控制措施是否可行?；幩幤芳夹g轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證70滅菌工藝驗證基本要求和關注重點：滅菌工藝驗證基本要求和關注重點： 終端滅菌工藝：終端滅菌工藝： 1、滅菌前微生物污染水平測定：參考控制限度為、滅菌前微生物污染水平測定：參考控制限度為100CFU/100ml 2、熱分布和熱穿透試驗：驗證中采用的樣品情況，溫度探頭的放、熱分布和熱穿透試驗：驗證中采用的樣品情況，溫度探頭的放置，熱分布試驗中各溫度探頭測定結果，恒溫階段溫度差異和波動，置，熱分布試

41、驗中各溫度探頭測定結果，恒溫階段溫度差異和波動，熱穿透試驗的熱穿透試驗的F0測定結果。測定結果。 熱分布試驗重點關注空載和滿載熱分布試驗，小水針可不進行熱熱分布試驗重點關注空載和滿載熱分布試驗，小水針可不進行熱穿透試驗。穿透試驗。 3、微生物挑戰(zhàn)試驗：微生物指示劑來源、種類、規(guī)格，試驗結、微生物挑戰(zhàn)試驗：微生物指示劑來源、種類、規(guī)格，試驗結果。果。終端滅菌工藝終端滅菌工藝殘存概率滅菌法殘存概率滅菌法過度殺滅滅菌法過度殺滅滅菌法驗證要求驗證要求微生物污染水平測定微生物污染水平測定熱分布和熱穿透試驗熱分布和熱穿透試驗微生物挑戰(zhàn)試驗微生物挑戰(zhàn)試驗微生物污染水平測定微生物污染水平測定熱分布和熱穿透試驗

42、熱分布和熱穿透試驗藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證71滅菌工藝驗證基本要求和關注重點：滅菌工藝驗證基本要求和關注重點： 無菌生產工藝：無菌生產工藝：1、培養(yǎng)基模擬灌裝驗證：、培養(yǎng)基模擬灌裝驗證： 培養(yǎng)基種類培養(yǎng)基種類 灌裝批次灌裝批次 灌裝量灌裝量 檢驗結果檢驗結果 其他內容：培養(yǎng)基選擇、培養(yǎng)基質量控制、最差條件設計、試其他內容：培養(yǎng)基選擇、培養(yǎng)基質量控制、最差條件設計、試驗頻次等，目前尚未強制要求。驗頻次等，目前尚未強制要求。生產工藝生產工藝過濾除菌工藝過濾除菌工藝無菌分裝工藝無菌分裝工藝驗證要求驗證要求培養(yǎng)基模擬灌裝驗證培養(yǎng)基模擬灌裝驗證除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證

43、除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證培養(yǎng)基模擬灌裝驗證培養(yǎng)基模擬灌裝驗證藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證722、除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證：、除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證： 濾膜完整性控制濾膜完整性控制 微生物截留研究微生物截留研究 濾器相容性研究濾器相容性研究析出物研究、化學兼容性研究、藥液吸附研析出物研究、化學兼容性研究、藥液吸附研究究 審評關注：審評關注：過濾前后的濾膜完整性測試：提供具體測定方法和結果；過濾前后的濾膜完整性測試：提供具體測定方法和結果；微生物截留試驗：挑戰(zhàn)微生物情況（種類、用量）、過濾的具微生物截留試驗：挑戰(zhàn)微生物情況（種類、用量）、過濾的具體操作（過濾時間、溫度

44、、壓力、流速等）、截留過濾器、試體操作（過濾時間、溫度、壓力、流速等）、截留過濾器、試驗結果；驗結果；普通溶液型注射液：濾器供應商是否進行了濾器相容性研究，普通溶液型注射液：濾器供應商是否進行了濾器相容性研究，是否提供了供應商總結性的報告；特殊的注射液：是否進行了是否提供了供應商總結性的報告；特殊的注射液：是否進行了藥液與濾器的相容性研究。藥液與濾器的相容性研究。藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證73（二）制劑處方和生產工藝部分6、包裝材料和容器列出轉受雙方產品所用的包裝材料/容器，并說明新產地產品的包材/容器與原產地使用的包材是否一致。原則上不允許對包裝材料/容器進行變更。直接接觸藥品包材須符合CFDA目前相關要求化藥藥品技術轉讓相關技術要求藥品技術應用轉讓注冊申請相關技術應用要求安徽省食品藥品審評認證74（三）質量研究與質量標準部分 說明該品種現(xiàn)執(zhí)行的質量標準。 考慮產品轉讓的同時，是否有必要對質量標準進行修訂。 如不修訂，說明該標準質控水平不低于目前國內外藥典同品種