遺傳性腫瘤科室會(huì)v11

1、二代測(cè)序助力 遺傳性腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)胡 元 華大基因腫瘤產(chǎn)品部Cancer is a genetic disease that is, cancer is caused by certain changes to genes that control the way our cells function, especially how they grow and divide. NCI-The Genetics of Cancer癌癥是一種基因病 除遺傳性腫瘤，所有惡性腫瘤（癌癥）的發(fā)生都是體細(xì)胞基因突變導(dǎo)致的。 在人的一生中，腫瘤細(xì)胞是通過(guò)一系列進(jìn)行性的改變而逐漸變成惡性的。Genetics,

2、Genomics and Cancer Risk Assessment: State of the art and future directions in the era of personalized medicine人類基因研究史腫瘤也會(huì)遺傳嗎？各類腫瘤中遺傳性腫瘤的占比AACR cancer progress report 2015腫瘤的治療效果與發(fā)現(xiàn)時(shí)期有關(guān)癌癥防控：早發(fā)現(xiàn) 早診斷 早治療Ref：WHO world cancer report世界衛(wèi)生組織（WHO）- “ 抗擊癌癥 重在預(yù)防！”1/3的癌癥可以預(yù)防1/3的癌癥可以根治1/3的經(jīng)過(guò)治療可以長(zhǎng)期生存疫苗（宮頸癌疫苗，乙肝疫

3、苗）生物制劑（胸腺肽、卡介菌多糖）自檢血清學(xué)（CEA、CA199）影像學(xué)（X片、B超、CT）內(nèi)窺鏡（胃腸鏡）病理診斷手術(shù)放療化療靶向治療血清學(xué)（CEA、CA199）影像學(xué)（X片、B超、CT）內(nèi)窺鏡（胃腸鏡）傳統(tǒng)方法遺傳性腫瘤基因檢測(cè)基因科技根據(jù)腫瘤基因變異及免疫組庫(kù)情況，進(jìn)行病情監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)整治療方案無(wú)創(chuàng)腫瘤早早篩基于基因突變的精準(zhǔn)檢測(cè)及個(gè)體化用藥方案1預(yù)防4監(jiān)測(cè)2早診3診療基因科技助力腫瘤精準(zhǔn)預(yù)防1預(yù)防4監(jiān)測(cè)2早診3診療臨床基因檢測(cè)的方法l 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR(PCR：qPCRqPCR，dPCRdPCR，ARMS,)ARMS,)l 熒光原位雜交技術(shù)熒光原位雜交技術(shù)(FISH

4、)(FISH)l 一代測(cè)序（一代測(cè)序（Sanger sequencingSanger sequencing）l 二代測(cè)序（二代測(cè)序（Next-generation sequencingNext-generation sequencing）臨床基因檢測(cè)方法的差別腫瘤有遺傳性和散發(fā)性之分美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（） Brozek I et al. J Appl Genet 2009; 50(4): 379384 第一次打擊 是胚系突變所有體細(xì)胞均成為雜合BRCA 第二次打擊 是腫瘤細(xì)胞的突變導(dǎo)致細(xì)胞失去雜合性所有體細(xì)胞均為野生型僅病灶處腫瘤細(xì)胞突變遺傳性腫瘤遺傳性腫瘤5-10%散發(fā)

5、性腫瘤散發(fā)性腫瘤90-95%家族性腫瘤與生俱來(lái)（胚系突變） VS 與時(shí)俱進(jìn)（體細(xì)胞突變）由于遺傳性原因?qū)е碌娜旧w和基因異常，特別是常染色體及其上的基因，而使患某些腫瘤的機(jī)會(huì)大大增加，病理學(xué)上稱之為遺傳性腫瘤遺傳性腫瘤綜合征綜合征家族性/遺傳性腫瘤人群特征 僅用于初步判斷人群是否具有家族性/遺傳性腫瘤的特征。 各種遺傳性腫瘤高危篩查人群的判斷需綜合臨床表現(xiàn)和權(quán)威指南的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征遺傳性乳腺癌/卵巢癌相關(guān)基因在乳腺癌人群中的檢出情況 由于遺傳性原因?qū)е碌娜旧w和基因異常，特別是常染色體及其上的基因，而使患某些腫瘤的機(jī)會(huì)大大增加，病理學(xué)上稱之為遺傳性腫瘤綜合征遺傳性腫瘤綜合征

6、。Nils et al. Dtsch Arztebl 2008; 105(41): 70614 http:/ 遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估： 基因檢測(cè)遺傳易感基因與乳腺癌/卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌44%-78% 卵巢癌18%-54%Balmaa J, et al. Ann Oncol 2011;22(suppl. 6);v131-vi34乳腺癌(31%-56%)卵巢癌(2%-19%)BRCA1 突變 BRCA2 突變BRCA1BRCA 2BRCA1BRCA1定位于定位于17q2117q21，約，約100 kb100 kb，含有，含有2424個(gè)外顯子，其中第個(gè)外顯子，其中第1 1、4 4號(hào)外顯子不編碼氨基酸，另外號(hào)

7、外顯子不編碼氨基酸，另外2222個(gè)轉(zhuǎn)錄出個(gè)轉(zhuǎn)錄出7.6 kb mRNA7.6 kb mRNA，最終可編碼含，最終可編碼含18631863個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。而第個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。而第1111號(hào)外顯子較大，長(zhǎng)號(hào)外顯子較大，長(zhǎng)3.4 kb3.4 kb。 已報(bào)道其突變位點(diǎn)多于已報(bào)道其突變位點(diǎn)多于17851785個(gè)個(gè)BRCA2BRCA2定位在定位在13q12-1313q12-13，有，有2727個(gè)外顯子個(gè)外顯子, ,僅編碼區(qū)就有僅編碼區(qū)就有11.4K11.4K。其中。其中1111號(hào)外顯子幾乎含編碼序列號(hào)外顯子幾乎含編碼序列的一半，完整的的一半，完整的BRCA2BRCA2編碼編碼34183418個(gè)氨基酸的

8、蛋白質(zhì)個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì) 。已報(bào)道其突變位點(diǎn)多于已報(bào)道其突變位點(diǎn)多于20112011個(gè)個(gè)參考數(shù)據(jù)庫(kù)：/bic/BRCA1/2基因沒(méi)有熱點(diǎn)突變遺傳性乳腺癌/卵巢癌CA Cancer J Clin 2014;64:52-62. 遺傳性乳腺癌發(fā)病年齡較散發(fā)性乳腺癌發(fā)病年齡低 隨著時(shí)間的發(fā)展，乳腺癌的死亡率逐漸下降 50歲以上的人群，因?yàn)槿橄侔┖Y查技術(shù)的完善有效降低浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)病率 50歲以下人群發(fā)病率無(wú)明顯變化，死亡率下降緩慢乳腺癌篩查有效降低浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)病率，乳腺癌篩查有效降低浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)病率，基基因檢因檢測(cè)是否可以降低遺傳性乳腺癌發(fā)病率

9、測(cè)是否可以降低遺傳性乳腺癌發(fā)病率？測(cè)位點(diǎn)還是測(cè)基因外顯子？ BRCA1基因共基因共5592bp，外顯子，外顯子+內(nèi)含子共內(nèi)含子共81189 bp，其中，其中2600+位點(diǎn)的變異位點(diǎn)的變異可導(dǎo)致乳腺癌可導(dǎo)致乳腺癌/卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)上升卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)上升。Research Themes of HKU Department of Surgery http:/www.surgery.hku.hk/research_div_br.php遺傳性乳腺癌/卵巢癌基因檢測(cè)檢測(cè)基因檢測(cè)基因檢測(cè)周期檢測(cè)周期遺傳性乳腺癌/卵巢癌（21個(gè)基因）BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、BRIP1、TP53、PTEN、STK

10、11、CDH1、ATM、BARD1、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MUTYH、NBN、PMS1、PMS2、RAD50、RAD51C20天遺傳性乳腺癌/卵巢癌（2個(gè)基因）BRCA1、BRCA220天檢測(cè)優(yōu)勢(shì)科學(xué) 可檢測(cè)遺傳性結(jié)直腸癌的14個(gè)易感基因，結(jié)合亞洲人群遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)及華大本地12000例樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，綜合評(píng)估腫瘤風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)操作工序和數(shù)據(jù)分析流程，直擊突變基因，準(zhǔn)確率達(dá)99.9%全面 目標(biāo)基因外顯子區(qū)域捕獲測(cè)序，全面覆蓋，查找突變基因便捷 僅需提供5mL外周血或2mL唾液即可完成檢測(cè)遺傳性乳腺癌/卵巢癌基因檢測(cè)檢測(cè)基因檢測(cè)基因檢測(cè)周期檢測(cè)周期遺傳性乳腺癌/卵巢癌（21

11、個(gè)基因）BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、BRIP1、TP53、PTEN、STK11、CDH1、ATM、BARD1、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MUTYH、NBN、PMS1、PMS2、RAD50、RAD51C20天遺傳性乳腺癌/卵巢癌（2個(gè)基因）BRCA1、BRCA220天檢測(cè)優(yōu)勢(shì)科學(xué) 可檢測(cè)遺傳性結(jié)直腸癌的14個(gè)易感基因，結(jié)合亞洲人群遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)及華大本地12000例樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，綜合評(píng)估腫瘤風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)操作工序和數(shù)據(jù)分析流程，直擊突變基因，準(zhǔn)確率達(dá)99.9%全面 目標(biāo)基因外顯子區(qū)域捕獲測(cè)序，全面覆蓋，查找突變基因便捷 僅需提供5mL外周血或2mL唾液即可

12、完成檢測(cè)遺傳性結(jié)直腸癌 Kenneth W Kinzler1,et al, Cell, 1996. 遺傳性結(jié)直腸癌相關(guān)綜合征遺傳癥遺傳癥致病基因致病基因遺傳特點(diǎn)遺傳特點(diǎn)一生的一生的患患癌幾率癌幾率% %遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌 (Lynch Syndrome/HNPCC)mismatch repair (MMR) 相關(guān)基因生殖系突變 ： MSH2, MLH1, MSH6, PMS2MSH2, MLH1, MSH6, PMS2常染色體顯性遺傳結(jié)腸癌50-8050-80家族性腺瘤性息肉病 (FAP)APCAPC 基因生殖系突變 常染色體顯性遺傳結(jié)腸癌100100MUTYH相關(guān)性息肉病 (MAP)M

13、UTYHMUTYH 生殖系雙等位基因突變常染色體隱性遺傳結(jié)腸癌8080錯(cuò)構(gòu)瘤息肉綜合征 (Hamartomatous polyposis syndromes)幼年性息肉病綜合征 (Juvenile polyposis syndrome)SMAD4SMAD4 or BMPR1ABMPR1A 基因生殖系突變常染色體顯性遺傳 結(jié)腸癌3939Peutz-Jeghers 綜合征STK11STK11 基因生殖系突變常染色體顯性遺傳結(jié)腸癌3939遺傳性結(jié)直腸癌基因檢測(cè)檢測(cè)基因檢測(cè)基因檢測(cè)周期檢測(cè)周期遺傳性結(jié)直腸癌APC, AXIN2, EPCAM, MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, MUTYH

14、, PMS1, PMS2, STK11, PTEN, SMAD4, BMPR1A20天檢測(cè)優(yōu)勢(shì)科學(xué) 可檢測(cè)遺傳性結(jié)直腸癌的14個(gè)易感基因，結(jié)合亞洲人群遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)及華大本地12000例樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，綜合評(píng)估腫瘤風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)操作工序和數(shù)據(jù)分析流程，直擊突變基因，準(zhǔn)確率達(dá)99.9%全面 目標(biāo)基因外顯子區(qū)域捕獲測(cè)序，全面覆蓋，查找突變基因便捷 僅需提供5mL外周血或2mL唾液即可完成檢測(cè)APC基因突變的致病風(fēng)險(xiǎn)癌癥類型癌癥類型年齡（歲）年齡（歲）患癌風(fēng)險(xiǎn)患癌風(fēng)險(xiǎn)普通人群風(fēng)險(xiǎn)普通人群風(fēng)險(xiǎn)小腸癌小腸癌到80歲4%-12%0.2%結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌AFAP: 到80歲70%3.4%FAP: 到21歲

15、7%99%3.4%其他硬纖維瘤其他硬纖維瘤到80歲10%-30%0.04%胃癌胃癌到80歲風(fēng)險(xiǎn)升高0.6%甲狀腺癌甲狀腺癌到80歲1%-2%1%胰腺癌胰腺癌到80歲風(fēng)險(xiǎn)升高1%肝母細(xì)胞瘤肝母細(xì)胞瘤到5歲1.6%0.001%中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌到80歲1%0.5%APC基因突變的風(fēng)險(xiǎn)管理癌癥類型癌癥類型風(fēng)險(xiǎn)管理措施風(fēng)險(xiǎn)管理措施起始年齡起始年齡頻率頻率小腸癌小腸癌上消化道內(nèi)鏡檢查，考慮MRI或者CT25-30歲或根據(jù)個(gè)體情況每4年一次結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡檢查10-15歲每年一次考慮藥物預(yù)防（如非甾體類消炎藥）根據(jù)個(gè)體情況-考慮結(jié)直腸預(yù)防性手術(shù)根據(jù)腺瘤的分布和密度情況-其他硬纖

16、維瘤其他硬纖維瘤MRI或者CT結(jié)腸手術(shù)后1-3年每5-10年一次胃癌胃癌上消化道內(nèi)鏡檢查根據(jù)個(gè)體情況每3-5年一次甲狀腺癌甲狀腺癌甲狀腺檢查或超聲18-19歲每年一次胰腺癌胰腺癌胰腺癌篩查MRCP（磁共振胰膽管造影）和EUS（超聲內(nèi)鏡）根據(jù)個(gè)體情況-肝母細(xì)胞瘤肝母細(xì)胞瘤肝臟觸診嬰兒期每3-6個(gè)月一次中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌考慮CT、MRI等檢查中樞神經(jīng)系統(tǒng)根據(jù)個(gè)體情況不定 遺傳性腎癌遺傳綜合癥遺傳綜合癥致病基因致病基因遺傳特點(diǎn)遺傳特點(diǎn)遺傳性乳頭狀腎癌（HPRC）Met proto-oncogene(MET)常染色體顯性BirtHoggDube綜合征（BHD）Folliculin(FLCN)

17、常染色體顯性遺傳性平滑肌瘤/腎細(xì)胞癌（HLRCC）Fumarate dehydratase(FH)常染色體顯性Von HippelLindau綜合征（VHL）VHL gene(VHL)常染色體顯性 遺傳性前列腺癌Johns LE et al. BJU Int 2003;91:78994.先證者為一級(jí)親屬患癌風(fēng)險(xiǎn)先證者為兄弟患癌風(fēng)險(xiǎn)先證者為父親患癌風(fēng)險(xiǎn)家族性家族性遺傳性遺傳性BRCA1/BRCA2表達(dá)對(duì)不同腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響為您的健康保駕護(hù)航-華大基因遺傳性腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品腫瘤風(fēng)險(xiǎn)早檢測(cè)，未病先防保健康！一次檢測(cè)，指導(dǎo)一生預(yù)防！檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)基因檢測(cè)基因檢測(cè)周期檢測(cè)周期遺傳性胃癌遺傳性胃癌

18、CDH1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM20天遺傳性腎癌遺傳性腎癌VHL, MET, FH, FLCN20天遺傳性前列腺癌遺傳性前列腺癌BRCA1，BRCA2, CHEK220天遺傳性多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤遺傳性多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤MEN1, RET, CDKN1B20天遺傳性甲狀腺癌遺傳性甲狀腺癌RET, NTRK120天遺傳性甲狀旁腺癌遺傳性甲狀旁腺癌CDC73, MEN 120天遺傳性多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤遺傳性多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤NF1, NF220天遺傳性嗜鉻細(xì)胞瘤遺傳性嗜鉻細(xì)胞瘤SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, RET, VHL, MAX, NF1，TM

19、EM12720天遺傳性家族性副神經(jīng)節(jié)瘤遺傳性家族性副神經(jīng)節(jié)瘤SDHB,SDHC，SDHD，SDHAF2，VHL20天遺傳性視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤遺傳性視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤RB120天遺傳性黑色素瘤遺傳性黑色素瘤CDKN2A, CDK420天遺傳性多發(fā)性軟骨肉瘤遺傳性多發(fā)性軟骨肉瘤EXT1, EXT220天遺傳性胰腺癌遺傳性胰腺癌BRCA2，PALB220天遺傳性子宮內(nèi)膜癌遺傳性子宮內(nèi)膜癌MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,EPCAM20天華大基因遺傳性腫瘤檢測(cè)覆蓋范圍及送樣比例乳腺癌乳腺癌58%結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌26%副神經(jīng)節(jié)瘤副神經(jīng)節(jié)瘤1%胃癌胃癌1%多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤1%嗜鉻細(xì)胞瘤嗜鉻細(xì)胞瘤

20、8%視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤2%甲狀腺癌甲狀腺癌1%前列腺癌前列腺癌1%腎癌腎癌1%華大基因遺傳性腫瘤基因檢測(cè)陽(yáng)性率00.00.250.3乳腺癌結(jié)直腸癌軟骨肉瘤副神經(jīng)節(jié)瘤胃癌多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤嗜鉻細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤甲狀腺癌多發(fā)性內(nèi)分泌瘤腎癌子宮內(nèi)膜癌總計(jì)為您的健康保駕護(hù)航-華大基因遺傳性腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品APC、ATM、AXIN2、BARD1、BMPR1A、BRAC1、BRAC2、BRIP1、CDC73、CDH1、CDK4、CDKN1B、CDKN2A、CHEK2、EPCAM、EXT1、EXT2、FH、FLCN、MAX、MEN1、MET、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH6、MUTYH、NBN、NF1、NF2、NTRK1、PALB2、PMS1、PMS2、PTEN、RAD50、RAD51C、RB1、RET、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、SMAD4、STK11、TMEM127、TP53、VHL775個(gè)外顯子36萬(wàn)個(gè)位點(diǎn)全覆蓋49基因775360,000準(zhǔn)確率：99.99%，引領(lǐng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)！服務(wù)內(nèi)容：女性常見(jiàn)16種遺傳性腫瘤/男性常見(jiàn)15種遺傳性腫瘤適宜人群：患者、近親中有多個(gè)人患癌、患癌近親的發(fā)病年齡小于50歲、近親中有同一人罹