吉非替尼在臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)與其處理辦法

1、吉非替尼在臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)與其處理辦法目目 錄錄 EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性數(shù)據(jù) 吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)總結(jié) 吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見不良反應(yīng)及其處理目目 錄錄 EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性數(shù)據(jù) 吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)總結(jié) 吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見不良反應(yīng)及其處理Afatinib is an investigational compound and is not yet approved. Its safety and efficacy have not yet been fully established; Increased ALT.

2、 Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol2010;11:1218; Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010;362:23808; Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:23946; Zhou C, et al. Lancet Oncol 2011;12:73542; Horiike A, et al. ESMO 2012,Abstract 1260P; Yamamoto N, et al. Oral presentation PLS-6. 10th Annual Meeting of Japane

3、se Society of Medical Oncology, 2012.EGFR-TKI一線用于一線用于EGFR+NSCLC患者的安全性數(shù)據(jù)患者的安全性數(shù)據(jù)皮疹（）皮疹（）甲溝炎（）甲溝炎（）腹瀉（）腹瀉（）肝功能異常（）肝功能異常（）間質(zhì)性肺?。ǎ╅g質(zhì)性肺?。ǎ┠磕?錄錄 EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性數(shù)據(jù) 吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)總結(jié) 吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見不良反應(yīng)及其處理吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)（AE）消化系統(tǒng)：消化系統(tǒng)：十分常見腹瀉，主要為輕度或中度(CTC1或2級)，少有重度(CTC3或4級)惡心，主要為輕度(CTC1級)嘔吐，主要為輕度或中度(C

4、TC1或2級)口炎，多為輕度(CTC1級)常見繼發(fā)于腹瀉，惡心，嘔吐或厭食的脫水口干*，主要為輕度（CTC1級）偶見胰腺炎肝膽系統(tǒng)肝膽系統(tǒng):十分常見丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，主要是輕度至中度常見天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，主要是輕度至中度總膽紅素升高，主要是輕度至中度偶見肝炎* 該事件可與本品的其它干燥反應(yīng)（主要為皮膚干燥反應(yīng)）伴隨發(fā)生。*在ISEL，INTEREST和IPASS研究的匯總分析中過敏反應(yīng)的總的發(fā)生率為1.5% (36例患者)。36個患者中的 14例被排除在報告的發(fā)生率之外，因為，這些報告在病因?qū)W上被證實不屬于過敏反應(yīng)，或者其過敏反應(yīng)是由于其他藥物引起。*包括肝衰竭的個例報告，其中某些是致死性病

5、例 這些數(shù)據(jù)來自III期臨床試驗ISEL、INTEREST和IPASS的匯總數(shù)據(jù)集（2462例吉非替尼治療的患者）各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良反應(yīng)按發(fā)生頻率以降序排列（十分常見：各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良反應(yīng)按發(fā)生頻率以降序排列（十分常見：10；常見：；常見：1%且且0.1%且且0.01%且且0.1%；十；十分罕見：分罕見：0.01%）易瑞沙說明書. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.皮膚及皮下組織異常：皮膚及皮下組織異常：十分常見皮膚反應(yīng)，主要為輕度或中度(CTC l或2級) 膿皰疹，在紅斑的基礎(chǔ)上有時伴皮膚干燥發(fā)癢及皸裂常見指甲異常脫發(fā)偶見過敏反應(yīng)*，包括血管性水腫和蕁麻疹罕見

6、大皰狀況，包括中毒性表皮壞死松解癥，Stevens- Johnson 綜合征和多形性紅斑。皮膚血管炎代謝和營養(yǎng)紊亂代謝和營養(yǎng)紊亂:十分常見厭食，輕度或中度(CTC 1或2級)全身性疾病及給藥部位反應(yīng)全身性疾病及給藥部位反應(yīng):十分常見虛弱，多為輕度 (CTC1級) 常見發(fā)熱眼科：眼科：常見結(jié)膜炎，瞼炎和眼干*，主要為輕度(CTC1級)偶見可逆的角膜糜爛，有時伴睫毛生長異常血管系統(tǒng)：血管系統(tǒng)：常見出血，如鼻出血和血尿呼吸：常見間質(zhì)性肺病（ILD），常較嚴(yán)重（CTC3-4級），已有致死性病例的報道腎臟和泌尿系統(tǒng)腎臟和泌尿系統(tǒng):常見無癥狀的血肌酐實驗室值升高。蛋白尿膀胱炎罕見出血性膀胱炎*易瑞沙說明書

7、. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.目目 錄錄 EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性數(shù)據(jù) 吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)總結(jié) 吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見不良反應(yīng)及其處理吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見不良反應(yīng)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見不良反應(yīng) 皮疹，皮膚干燥及瘙癢 甲溝炎 腹瀉 惡心嘔吐 肝功能異常 間質(zhì)性肺病皮膚相關(guān)不良反應(yīng)痤瘡樣皮疹 是吉非替尼最常見的不良反應(yīng)， 主要分布于頭面、頸部、后背和前胸部。 發(fā)生率為41.4% 79.7%（樣本量范圍31-66例），多在用藥后1 周內(nèi)出現(xiàn)，程度比較輕，為-級，病人都能耐受，無須停藥。 可以用常規(guī)的抗過敏藥物如氯苯那敏、

8、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（開瑞坦）等加維生素D 處理。 吳洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1): 28-30. 吉非替尼說明書對腹瀉或皮膚不良反應(yīng)處理的規(guī)定：吉非替尼說明書對腹瀉或皮膚不良反應(yīng)處理的規(guī)定： 當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量 易瑞沙說明書. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。EGFR-TKI臨床研究中治療

9、相關(guān)皮疹的發(fā)生率臨床研究中治療相關(guān)皮疹的發(fā)生率V. Hirsh. Current Oncology. 2011; 18(3):,126-138.王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。 EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則皮膚不良反應(yīng)的分級： EGFRI相關(guān)皮膚損害（丘疹膿皰型病變、皮膚干燥、瘙癢和脫屑）：在NCI-CTCAE（3.0版）基礎(chǔ)上進(jìn)行簡化級：范圍較局限，幾

10、乎無主觀癥狀，對日常生活無影響，無繼發(fā)感染征象級：范圍較廣泛，主觀癥狀輕，對日常生活有輕微影響，無繼發(fā)感染征象級：范圍廣泛，主觀癥狀嚴(yán)重，對日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能指甲/甲周改變： 按照NCI-CTCAE（3.0版）確定級：指甲脫色、褶皺、點蝕級：指甲部分或完全脫落，甲床疼痛級：上述癥狀影響日常生活，有繼發(fā)感染、甲溝炎王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。皮膚不良反應(yīng)的處理（一）皮膚不良反應(yīng)的處理（一）

11、 皮疹、皮膚干燥及瘙癢的處理方法 ：王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。皮膚不良反應(yīng)的處理（二）皮膚不良反應(yīng)的處理（二） 甲溝炎的處理方法：l對指甲脫色和褶皺等改變，可不做特殊處理；l一旦出現(xiàn)甲溝炎，則可應(yīng)用金銀花水泡足或手，莫匹羅星(百多邦)、環(huán)丙沙星(達(dá)維邦)或夫西地酸(立思汀)外涂；l若癥狀無緩解，給予米諾環(huán)素或頭孢呋辛口服，嚴(yán)重者可外科拔甲治療；王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則備注

12、：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。關(guān)于關(guān)于EGFRI減量或停藥的專家建議減量或停藥的專家建議 減量或停藥須作為度皮膚不良反應(yīng)治療失敗后的最后選擇，厄洛替尼可減至100mg Qd，吉非替尼250mg Qod。 只有皮膚反應(yīng)持續(xù)24周無法清除才中斷治療。 停藥期間，對皮疹的治療不能停止，因為皮疹可能持續(xù)很長時間。 部分患者僅需暫時停藥，待皮疹改善后即可繼續(xù)用藥 。王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，

13、并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。皮疹是皮疹是EGFR-TKIs的療效預(yù)測因子嗎？的療效預(yù)測因子嗎？BR.21研究研究治療引起的皮疹是生存獲益的信號治療引起的皮疹是生存獲益的信號Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:391321生存率生存率1.00.750.500.250061218243036生存期生存期 ( (月月) )級別級別HRHR95% CI95% CIp p 值值2+ vs 02+ vs 00.290.290.220.380.220.380.0010.001

14、1 vs 01 vs 00.410.410.310.550.310.550.0010.0012+ vs 12+ vs 10.700.700.540.900.540.900.0050.0057.1 個月個月11.1 個月個月0度度(n=86) 中位中位: 3. 3 個月個月1度度 (n=135)中位中位: 7.1 個月個月2+度度 (n=223)中位中位: 11.1 個月個月間接比較：間接比較：TKI的皮疹與療效沒有明確的相關(guān)性的皮疹與療效沒有明確的相關(guān)性Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537. Shepherd FA, et al. NEJM

15、 2005; 353:123-132.發(fā)生率EGFR敏感突變才是EGFR-TKI的療效預(yù)測因子腹瀉腹瀉 是吉非替尼常見的不良反應(yīng)，但程度輕微，多為-級，病人能耐受，無須停藥。 個別程度達(dá)、級的腹瀉患者，也可采取對癥治療的方法予以解決，只須短期停藥，不必長期停藥。 常規(guī)處理方法：進(jìn)低纖維、高蛋白食物和補充足夠液體；避免進(jìn)對胃腸道有刺激性食物；多休息；用止瀉藥物，嚴(yán)重者用洛哌丁胺（易蒙停）；需要時靜脈補充液體和電解質(zhì)。 吳洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1): 28-30. 吉非替尼說明書對腹瀉或皮膚不良反應(yīng)處理的規(guī)定：吉非替尼說明書對腹瀉或皮膚不良反應(yīng)處理的規(guī)定： 當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉

16、或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量 易瑞沙說明書. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。腹瀉不良反應(yīng)的分級腹瀉不良反應(yīng)的分級 按照NCI-CTCAE（4.0版）確定級：與基線相比，大便次數(shù)增加每天4次級：與基線相比，大便次數(shù)增加每天46；靜脈補液24小時級：與基線相比，大便次數(shù)增加每天7次；大便失禁；需要住院治療；影響個人日常生活活動級：危機(jī)生命；需要緊急

17、治療級：死亡腹瀉的定義：頻繁的、水樣的排便備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。惡心嘔吐惡心嘔吐 惡心嘔吐的發(fā)生率為7% - 36.2%。 吉非替尼引起的惡心嘔吐程度輕微，一般不需作任何處理，或用飲食調(diào)節(jié)的方法加以處理，如進(jìn)清淡飲食，避免油膩食物，多進(jìn)偏酸飲食、果汁、麥片粥等。 吳洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1): 28-30. EGFR-TKI臨床研究中治療相關(guān)腹瀉的發(fā)生率V. Hirsh. Current Oncology. 2011; 18(3):,

18、126-138.肝功能異常肝功能異常 藥物性肝損傷（藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI):是指在藥物使用過程中，因藥物本身或/ 及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷，也稱藥物性肝病，臨床上表現(xiàn)為各種急慢性肝病。 臨床分型以肝細(xì)胞型多見，膽汁淤積型次之，混合型較少。大多數(shù)藥物性肝毒性主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞的損傷，受損傷的肝細(xì)胞漏出轉(zhuǎn)氨酶（AT）使血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高；而在膽汁淤積綜合征中以堿性磷酸酶和膽紅素上升為主要表現(xiàn)。 EGFR-TKI所致肝毒性，主要表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及總膽紅素（TB）的

19、異常升高。 田宏.EGFR-TKI致肝損傷的研究進(jìn)展 2015;12(4): 152-156. 備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。 總膽紅素總膽紅素 38.3 0.4 9.8 0.7 高膽紅素血癥高膽紅素血癥 9.8 NR 38.3 NR50.942.438.234.9迄今為止唯一的吉非替尼和厄洛替尼頭對頭對比的III 期臨床研究WJOG5108L顯示，前者的AST和ALT升高顯著高于后者，但高膽紅素前者低于后者。EGFR-TKI臨床研究中治療相關(guān)的肝損傷發(fā)生率

20、臨床研究中治療相關(guān)的肝損傷發(fā)生率 田宏.EGFR-TKI致肝損傷的研究進(jìn)展 2015;12(4): 152-156. Katakami N, et al.Poster 8041,2014ASCO 吉非替尼導(dǎo)致的肝毒性一般發(fā)生在應(yīng)用吉非替尼后7 d6 個月的時間，停藥或減量后16 周內(nèi)肝酶會逐漸恢復(fù)正常。 吉非替尼：肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高患者應(yīng)慎用；如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。 由于TKI 主要通過CYP3A4酶代謝，因此當(dāng)EGFR-TKIs 與CYP3A4 酶抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用時需注意劑量的調(diào)整。 CYP3A4 酶抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、維拉帕米等）聯(lián)用可能減少EGFR-TK

21、I的代謝，導(dǎo)致EGFR-TKI血藥濃度的增加，此時需減少EGFR-TKI 的劑量以防止發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。而與CYP3A4 酶誘導(dǎo)劑聯(lián)用（如地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平、利福平、異煙肼等）可能增加EGFR-TKI 的代謝，導(dǎo)致EGFR-TKI血藥濃度降低，此時可適當(dāng)增加EGFR-TKI 的劑量。EGFR-TKI所致肝損傷的預(yù)防和治療所致肝損傷的預(yù)防和治療 田宏.EGFR-TKI致肝損傷的研究進(jìn)展 2015;12(4): 152-156. 備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。備注：當(dāng)處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準(zhǔn)，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。 對于大多數(shù)DILI，目前無可用的特異性治療藥物，迅速停止給藥通常是唯一可能有效的治療。病情嚴(yán)重者，可使用糖皮質(zhì)激素，待病情減輕后逐漸減量。有合并癥患者應(yīng)根據(jù)患者臨床情況處理，必要時應(yīng)及時請?？漆t(yī)師協(xié)助診治，一般治療包括休息，高熱量和高蛋白飲食等。 TKI的再暴露：有報道稱厄洛替尼或吉非替尼引起的肝功能損害患者停藥待肝功恢復(fù)后改吉非替尼