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文檔簡介
1、蛋白酶抑制劑一.前言 1.蛋白酶 英文名稱:protease;proteinase 其他名稱:蛋白水解酶 (proteolytic enzyme) 定義:催化蛋白質中肽鍵水解的酶。根據(jù)酶的活性中心起催化作用的基團屬性。 分類 絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶(編號:EC 3.4.21.-/EC 3.4.25.-) 巰基蛋白酶(編號:EC 3.4.22.-) 金屬蛋白酶(編號:EC 3.4.24.-) 天冬氨酸蛋白酶(編號:EC 3.4.23.-) 分布與生產(chǎn):蛋白酶廣泛存在于動物內臟、植物莖葉、果實和微生物中。微生物蛋白酶,主要由霉菌、細菌,其次由酵母、放線菌生產(chǎn)。2蛋白酶抑制劑 英文名稱 :protea
2、se inhibitor 定義:指具有抑制蛋白酶活性作用的一類物質; 從廣義上指與蛋白酶分子活性中心上的一些基團結合,使蛋白酶活力下降,甚至消失,但不使酶蛋白變性的物質。 從蛋白酶分類可看出其分類為: 絲氨酸蛋白酶抑制劑 巰基蛋白酶抑制劑 天冬氨酸蛋白酶抑制劑 金屬蛋白酶抑制劑 其中尤以第類在體內一些重要生理活動中起關鍵性的調控作用。 二.文獻綜述 天冬氨酸蛋白酶抑制劑 HIV蛋白酶是一種天冬氨酸蛋白酶,它的底物是肽。 1986年,Kramer等 首次報導HIV蛋白酶(protease,PR)可作為潛在的艾滋病藥物“靶標”。 HIV蛋白酶是由兩條相同的肽鏈組成的同質二聚體,具有C 對稱軸,每條
3、肽鏈由99個氨基酸殘基構成。HIV蛋白酶的活性中心位于兩條肽鏈之間,由兩個起催化的天冬氨酸(Asp 25和Asp 25 )組成。在這兩個天冬氨酸殘基的附近有一個水分子,在催化過程中此水分子作為親核體。兩個單體的相同的氨基酸殘基構成與底物鍵合的縫隙,其一邊由上述的兩個天冬氨酸殘基組成,另一邊是由此二聚體形成的 一發(fā)卡式的結構。 HIV蛋白酶的作用 HIV蛋白酶在病毒復制過程中的主要作用是將gag和gagpol基因產(chǎn)物裂解成病毒成熟所需要的結構蛋白(基質、殼、核殼)和酶類(蛋白酶、整合酶、逆轉錄酶) 。雖然在體內抑制這種酶的活性,其子代病毒仍會產(chǎn)生,但卻是不成熟和不具傳染性的。因此抑制HIV蛋白酶
4、,可阻止病毒進一步感染。目前人們已經(jīng)制備了大量的肽類和非肽類HIV蛋白酶抑制劑。1.擬肽類HIV蛋白酶抑制劑 在水解過程中,一個水分子被天冬氨酰殘基的羧基活化,水分子中的氧原子親核進攻要斷裂的酰胺鍵的羰基,產(chǎn)生一個四面體型過渡中間體,然后分裂形成氨基和羧基化合物(圖1)。將短肽底物中能被HIV蛋白酶裂解的肽鍵用不可裂解的電子等排物代替,就得到了一系列的擬肽類HIV蛋白酶抑制劑。11 經(jīng)FDA批準上市的HIV蛋白酶抑制劑 沙奎那韋(saquinavir 1) 茚地那韋(indinavir 2) 利托那韋(ritonavir 3) 奈非那韋(nelfinavir 4) 安普那韋(amprenavi
5、r 5) 洛匹那韋(1opinavir 6) 洛匹那韋是和低劑量的利托那韋做成復合制劑,少量的利托那韋是用來抑制洛匹那韋的代謝以增加它在血液中的濃度,從而加強其抗HIV作用。2 非肽類HIV蛋白酶抑制劑 由于擬肽類化合物在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)其藥代動力學不理想,口服吸收率低,加上復雜、昂貴的合成工藝限制了其發(fā)展。 21 二氫吡喃酮類 22 環(huán)脲類3.總結 HIV蛋白酶是一個抗艾滋病病毒藥物研究的理想靶點。蛋白酶抑制劑以及高效抗逆轉錄病毒療法在臨床上的應用,可以明顯降低病毒載量,改善患者的生活質量,延長病人生命。另一方面,蛋白酶抑制劑副作用明顯,更由于HIV病毒快速地進行變異,耐藥性也成為一個嚴重的問
6、題。絲氨酸蛋白酶抑制劑Bowman-Birk家族 Bowman-Birk家族蛋白酶抑制劑是絲氨酸蛋白酶抑制劑的一個主要類型,氨基酸組分為70個左右,分子量為8000左右,分子內通常含有7對二硫鍵,具有兩個與相同或不同的蛋白酶作用的活性中心。目前應用最多的Bowman-Birk家族蛋白酶抑制劑基因是CpTI基因,它具有兩個抑制活性中心,可同時競爭性抑制兩個胰蛋白酶分子。Kunitz家族 Kunitz家族酶抑制劑是絲氨酸蛋白酶抑制劑的另外一個主要類型,它主要存在于豆類的種子中。從分子的一級結構來看,約有180個氨基酸,分子量在20KD左右,分子內只有兩對二硫鍵和一個與酶作用的活性位點。PI-和PI
7、-家族 蛋白酶抑制劑是一類創(chuàng)傷誘導型表達的蛋白酶抑制劑。其中PI-家族包括馬鈴薯蛋白酶抑制劑和番茄蛋白酶抑制劑,成熟肽的分子量8.1kD,只有一個活性中心,主要抑制胰凝乳蛋白酶,對胰蛋白酶的抑制作用較弱。其中PI-家族包括馬鈴薯蛋白酶抑制劑和番茄蛋白酶抑制劑,成熟肽的分子量12.3kD,有兩個活性中心,可同時抑制胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶。巰基蛋白酶抑制劑 巰基蛋白酶抑制劑和豇豆胰蛋白酶抑制劑的抗蟲譜具有互補性。在一些絲氨酸蛋白酶抑制劑含量甚豐的植物器官,如豇豆的種子,也會被豇豆象所攝食,它就是用巰基蛋白酶來完成消化的,因此CpTI對它不起作用。基質金屬蛋白酶 基質金屬蛋白酶是一個大家族,因其需要
8、Ca+、Zn+等金屬離子作為輔助因子而得名,其家族成員具有相似的結構,一般由5個功能不同的結構域組成 :(1)疏水信號肽序列;(2)前肽區(qū),主要作用是保持酶原的穩(wěn)定。當該區(qū)域被外源性酶切斷后,MMPs酶原被激活;(3)催化活性區(qū),有鋅離子結合位點,對酶催化作用的發(fā)揮至關重要;(4)富含脯氨酸的鉸鏈區(qū);(5)羧基末端區(qū),與酶的底物特異性有關。其中酶催化活性區(qū)和前肽區(qū)具有高度保守性。MMPs成員上述結構的基礎上各有特點。各種MMP間具有一定的底物特異性,但不是絕對的。同一種MMP可降解多種細胞外基質成份,而某一種細胞外基質成分又可被多種MMP降解,但不同酶的降解效率可不同。 MMPs幾乎能降解ECM中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障,在腫瘤侵襲轉移中起關鍵性作用,從而在腫瘤浸潤轉移中的
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