第十章海洋天然藥物

1、第十章第十章 海洋天然藥物海洋天然藥物MARINE NATURAL MEDICINE第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述一、海洋知多少？一、海洋知多少？v海洋占地球表面積的海洋占地球表面積的70.8%；v海洋生物量占地球總生物量的海洋生物量占地球總生物量的87%；v海洋生物種類達(dá)海洋生物種類達(dá)20多萬種；多萬種；v我國海岸線長我國海岸線長1.8萬多公里，海域面積約萬多公里，海域面積約500萬平方公里；萬平方公里； v海洋藥用資源蘊(yùn)藏十分豐富，涉及海洋生物海洋藥用資源蘊(yùn)藏十分豐富，涉及海洋生物5個生物界、個生物界、44個生物門、個生物門、20278種。種。二、海洋生物的特點(diǎn)二、海洋生物的特點(diǎn)v生活環(huán)境與陸生

2、生物迥然不同生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學(xué)緩沖海水體系；光照及化學(xué)緩沖海水體系；v次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨(dú)特新穎次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨(dú)特新穎：新陳代：新陳代謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機(jī)制具有顯著特性；謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機(jī)制具有顯著特性；v化合物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生物活性多樣化合物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生物活性多樣；v開展海洋藥物研究開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實(shí)具有重要的理論意義與實(shí)際應(yīng)用價值際應(yīng)用價值。三、海洋藥物的研究概況三、海洋藥物的研究概況v國外概況國外概況1964 年日本學(xué)者研究河豚毒

3、素年日本學(xué)者研究河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX) 為開端，為開端，1968 年美國年美國NIC對海洋生物資源的抗癌活性對海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個獨(dú)立的領(lǐng)域。篩選使海洋藥物的研究成為一個獨(dú)立的領(lǐng)域。NIC每年研究、檢測的上萬個天然產(chǎn)物中，每年研究、檢測的上萬個天然產(chǎn)物中，1/4 來自海洋生物。來自海洋生物。頭孢菌素鈉頭孢菌素鈉 (cephalosporin natrium) 為海洋微為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功的第一個生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功的第一個“海洋新抗海洋新抗”，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥的先例。開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥的先例。海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷海綿

4、中獲得海綿尿嘧啶核苷 (spongouridine)，后研究成功合成方法，獲得有效抗癌藥物后研究成功合成方法，獲得有效抗癌藥物阿糖阿糖胞苷胞苷 (arabinoside cytosine, Ara-C)，目前在市場，目前在市場上獲得廣泛應(yīng)用。上獲得廣泛應(yīng)用。80 年代后期，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是現(xiàn)代生物工年代后期，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是現(xiàn)代生物工程技術(shù)，使海洋藥物的廣泛開發(fā)成為可能。對海洋藥程技術(shù)，使海洋藥物的廣泛開發(fā)成為可能。對海洋藥物的研究與開發(fā)獲得不少具有突破性的成果，已從海物的研究與開發(fā)獲得不少具有突破性的成果，已從?？?、海綿、腔腸動物、被囊動物、棘皮動物和微生物葵、海綿、腔腸動物、被

5、囊動物、棘皮動物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物?？鼓[瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。如從海蛤提取的蛤素如從海蛤提取的蛤素 (mercenene) 有很好的抗癌作用；有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素存在于海鞘中的膜海鞘素 (didemnin) 為強(qiáng)的抗腫瘤、為強(qiáng)的抗腫瘤、免疫抑制劑；免疫抑制劑；鯨鯊軟骨中提取的鯨鯊軟骨中提取的 6-硫酸軟骨素硫酸軟骨素(chondroitin sulfate A)具有降血脂、抗動脈硬化的作用。具有降血脂、抗動脈硬化的作用。從黃?？崛〉?/p>

6、新型強(qiáng)心藥物?？緩狞S?？崛〉男滦蛷?qiáng)心藥物?？?(anthoplearin) A 和和 B等。等。 1994年年聯(lián)合國海洋法公約聯(lián)合國海洋法公約正式生效，許多沿海國正式生效，許多沿海國家都把開發(fā)利用海洋作為基本國策。家都把開發(fā)利用海洋作為基本國策。美、日、英、法、俄等國分別推出包括開發(fā)海洋藥美、日、英、法、俄等國分別推出包括開發(fā)海洋藥物在內(nèi)的物在內(nèi)的“海洋生物技術(shù)計劃海洋生物技術(shù)計劃”、“海洋藍(lán)寶石計海洋藍(lán)寶石計劃劃”、“海洋生物開發(fā)計劃海洋生物開發(fā)計劃”等，投入巨資發(fā)展海洋等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及其他海洋生物技術(shù)。藥物及其他海洋生物技術(shù)。世界上一些著名大學(xué)也相繼建立了海洋藥物研究機(jī)世界

7、上一些著名大學(xué)也相繼建立了海洋藥物研究機(jī)構(gòu)。構(gòu)。由于現(xiàn)代分離分析技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，使復(fù)雜的海由于現(xiàn)代分離分析技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，使復(fù)雜的海洋生物微量活性成分得以快速地分離和鑒定。洋生物微量活性成分得以快速地分離和鑒定。新的基因工程、細(xì)胞工程和酶工程等生物技術(shù)的研新的基因工程、細(xì)胞工程和酶工程等生物技術(shù)的研究與應(yīng)用，進(jìn)一步促進(jìn)了海洋藥物的研究與開發(fā)。究與應(yīng)用，進(jìn)一步促進(jìn)了海洋藥物的研究與開發(fā)。海洋藥物這一新生領(lǐng)域已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。海洋藥物這一新生領(lǐng)域已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。 v國內(nèi)概況國內(nèi)概況我國是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國家。我國是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國家。寫成于公元一世紀(jì)的寫成于公元一世

8、紀(jì)的神農(nóng)本草經(jīng)神農(nóng)本草經(jīng)中收載海中收載海洋藥物約為洋藥物約為10種。種。到到1596年李時珍所寫的年李時珍所寫的本草綱目本草綱目中海洋藥中海洋藥物物90余種。余種。至至1765年，年，本草綱目拾遺本草綱目拾遺中海洋藥物總數(shù)中海洋藥物總數(shù)發(fā)展到發(fā)展到100余種。余種。 目前，可作藥用的海洋生物達(dá)目前，可作藥用的海洋生物達(dá)1 000余種。余種。我國現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在我國現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在1978年全國科學(xué)年全國科學(xué)大會上提出大會上提出“向海洋要藥向海洋要藥” 、“開發(fā)海洋湖沼開發(fā)海洋湖沼資源，創(chuàng)建中國藍(lán)色藥業(yè)資源，創(chuàng)建中國藍(lán)色藥業(yè)”的戰(zhàn)略設(shè)想之后，的戰(zhàn)略設(shè)想之后，結(jié)束了緩慢發(fā)展的歷史，進(jìn)入

9、高速發(fā)展的新時結(jié)束了緩慢發(fā)展的歷史，進(jìn)入高速發(fā)展的新時期的。期的。相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)部相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)部黃海所，青島海洋大學(xué)，中山大學(xué)，北京大學(xué)黃海所，青島海洋大學(xué)，中山大學(xué)，北京大學(xué)等一批海洋生物研究及藥物開發(fā)基地。等一批海洋生物研究及藥物開發(fā)基地。 隨著生物工程技術(shù)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，隨著生物工程技術(shù)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，也給我國的海洋生物研究注入了新的活力。也給我國的海洋生物研究注入了新的活力。我國同世界先進(jìn)水平的差距正逐步縮短。我國同世界先進(jìn)水平的差距正逐步縮短。 v目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域目前對海洋產(chǎn)物的研究

10、主要集中在：目前對海洋產(chǎn)物的研究主要集中在：生物活性化合物的研究與開發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)、生物活性化合物的研究與開發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾、合成。結(jié)構(gòu)修飾、合成。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。海洋生物工程。海洋生物工程。v目前海洋生物生物活性研究的主要領(lǐng)域目前海洋生物生物活性研究的主要領(lǐng)域預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物海洋生物不飽和脂肪酸海洋生物不飽和脂肪酸 、抗心腦血管疾病海、抗心腦血管疾病海洋藥物洋藥物 、海洋生物毒素、海洋生物毒素 海洋生物海洋生物毒素名稱毒素名稱藥理作用藥理作用崗比毒甲藻崗比毒甲藻(Gambierdis-cus toxicus)西加毒素西加毒素

11、(CTX) 強(qiáng)心強(qiáng)心麝香蛸麝香蛸(Eledone moschats)和和E.aldrovandi后部唾液腺后部唾液腺麝香蛸毒素麝香蛸毒素迄今最強(qiáng)降壓物質(zhì)，其效迄今最強(qiáng)降壓物質(zhì)，其效應(yīng)比硝酸甘油強(qiáng)數(shù)千倍應(yīng)比硝酸甘油強(qiáng)數(shù)千倍藍(lán)斑環(huán)蛸藍(lán)斑環(huán)蛸Octopus (Hapalochlae-na) maculosus藍(lán) 斑 環(huán) 蛸 毒 素藍(lán) 斑 環(huán) 蛸 毒 素(maculotoxin)降壓降壓鏈膝溝藻鏈膝溝藻(Gonyaulaxcatenella)石房哈毒素石房哈毒素(STX)降壓降壓長尾背肛海兔長尾背肛海兔(Stylocheiluslongi)海兔毒素海兔毒素強(qiáng)心、降壓強(qiáng)心、降壓東方鰳屯屬東方鰳屯屬(Fu

12、gu sp.)河豚毒素河豚毒素(TTX) 抗心率失?？剐穆适С２蹨虾？蹨虾？?Anemoniashlcate) ATX-毒素毒素反轉(zhuǎn)快速電刺激誘導(dǎo)的房反轉(zhuǎn)快速電刺激誘導(dǎo)的房顫顫具有抗癌活性的海洋生物具有抗癌活性的海洋生物 NCI正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的海洋藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的海洋藥物 藥物名稱藥物名稱生物來源生物來源Ectrinascidin 743紅樹海蛸紅樹海蛸(ecteinascidia turbinate)Dolastatin-10截尾海兔截尾海兔(dolabella auricularia)Bryostatin-1 Bryostatin-4多室草苔蟲多室草苔蟲(bugula nerit

13、ina)Halichondria-BHalichondria okadaiManoealide海 綿海 綿 ( 該 藥 已 被 美 國該 藥 已 被 美 國FDA批準(zhǔn)批準(zhǔn))抗微生物感染海洋生物抗微生物感染海洋生物50年前第一個海洋生物抗生素年前第一個海洋生物抗生素頭孢菌素，開頭孢菌素，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素的先河；創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素的先河；廣譜低毒抗生素廣譜低毒抗生素伊他霉素；伊他霉素；海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達(dá)海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達(dá)88.5%，是人類歷史上從動物界找到的第一種抗，是人類歷史上從動物界找到的第一種抗真菌皂苷。真菌皂苷。其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物

14、質(zhì)，海其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補(bǔ)保健品等。素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補(bǔ)保健品等。 四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢v半合成技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。半合成技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。v海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段和關(guān)鍵手段 。v現(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實(shí)可行的新途徑?，F(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實(shí)可行的新途徑。 v以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋天然藥

15、物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活天然藥物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活躍的分支。躍的分支。v相信相信21世紀(jì)我國海洋藥物研究與開發(fā)將有重世紀(jì)我國海洋藥物研究與開發(fā)將有重大突破，真正的藍(lán)色藥業(yè)必將成為我國國民經(jīng)大突破，真正的藍(lán)色藥業(yè)必將成為我國國民經(jīng)濟(jì)中舉足輕重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。濟(jì)中舉足輕重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。 五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型v目前人們對海洋生物的認(rèn)識相當(dāng)有限，利用目前人們對海洋生物的認(rèn)識相當(dāng)有限，利用率僅為率僅為1%1%左右。左右。v已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)千差已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)千差萬別，新的骨架結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)。萬別，新的骨架結(jié)

16、構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)。v就目前的研究積累，海洋天然產(chǎn)物常見的化就目前的研究積累，海洋天然產(chǎn)物常見的化合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類型。以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類型。v目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物活性明顯的化合物類型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、活性明顯的化合物類型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類、肽類、C15C15乙酸原化合物、前列腺素類似物等。乙酸原化合物、前列腺素類似物等。第二節(jié)第二節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類一、特點(diǎn)一、特點(diǎn)v是海洋生物中最常見的一類化合物；是海洋生物中最常見的一類化合物；v結(jié)構(gòu)中均

17、含有內(nèi)酯環(huán)；結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)；v環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有；環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有；v多具有明顯的抗腫瘤活性。多具有明顯的抗腫瘤活性。二、簡單大環(huán)內(nèi)酯類化合物二、簡單大環(huán)內(nèi)酯類化合物v特點(diǎn)：僅有一個內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有特點(diǎn)：僅有一個內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、或烷基取代、為長鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。為長鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。v如如aplyolide A、B、C為海洋動物的化學(xué)防御物質(zhì)，有強(qiáng)的毒魚活性。為海洋動物的化學(xué)防御物質(zhì)，有強(qiáng)的毒魚活性。v又如又如(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin E具有抗病毒活性。具有抗病毒活性。三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)

18、酯類三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類v特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。元、六元不等。v氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在代謝過程中氧化、脫水所致。代謝過程中氧化、脫水所致。v如如bryostatin-1具有免疫增強(qiáng)、誘導(dǎo)分具有免疫增強(qiáng)、誘導(dǎo)分化、增強(qiáng)其他細(xì)胞毒藥化、增強(qiáng)其他細(xì)胞毒藥物活性物活性v又如又如swinholide A、B、C具有抗腫瘤和抗真具有抗腫瘤和抗真菌活性。菌活性。B R1=H,R2=MeC R1=Me,R2=HA R1=R2=Me四、多聚內(nèi)酯類四、多聚內(nèi)酯

19、類v特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個以上的酯鍵。特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個以上的酯鍵。v如如15G256和和15G256 具有抗真菌活性。具有抗真菌活性。 R=CH2OH R=Me五、其他大環(huán)內(nèi)酯類五、其他大環(huán)內(nèi)酯類v大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。v如如altohyrtin A、B、C和和cinactryolide A等。等?？沽鲎V特殊、活性高，是目前細(xì)胞毒活性最高的一類?？沽鲎V特殊、活性高，是目前細(xì)胞毒活性最高的一類。v大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有N原子原子v如如ecteinascidin 743(ET743)。為一特殊烷化劑，作用于為一特殊烷化劑，作用于

20、DNA雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機(jī)理。對晚期軟組織癌癥具有較出特殊的抗腫瘤作用機(jī)理。對晚期軟組織癌癥具有較好的療效。好的療效。第三節(jié)第三節(jié) 聚醚類化合物聚醚類化合物是海洋生物中的一類毒性成分；是海洋生物中的一類毒性成分；一、脂溶性聚醚一、脂溶性聚醚v特點(diǎn)：特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)中含有多個以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán)；結(jié)構(gòu)中含有多個以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán)；醚環(huán)間反式并合、形成并和后聚醚的同側(cè)為順醚環(huán)間反式并合、形成并和后聚醚的同側(cè)為順式結(jié)構(gòu)、氧原子相間排列成一個梯子樣結(jié)構(gòu)，式結(jié)構(gòu)、氧原子相間排列成一個梯子樣結(jié)構(gòu)，故有聚醚梯之稱。故有聚醚梯之稱。聚醚梯上有無規(guī)則取代的甲基；聚醚梯

21、上有無規(guī)則取代的甲基；極性低，為脂溶性毒素。極性低，為脂溶性毒素。v如如maitotoxin, 是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化合物，被認(rèn)為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物?；衔?，被認(rèn)為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。 二、水溶性聚醚二、水溶性聚醚v特點(diǎn)：特點(diǎn)：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。數(shù)羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。v如如palytoxinpalytoxin三、聚醚三萜三、聚醚三萜v特點(diǎn)：特點(diǎn)：高氧化度，由角鯊烯衍生而來。高氧化度，由角鯊烯衍生而來。

22、v如如sipholenone B、sipholenol、sipholenone Asipholenone BSipholenol R1=H, R2=OHsipholenone A R1=R2=O第四節(jié)第四節(jié) 肽類化合物肽類化合物v是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。v組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，尚有大量特殊氨基酸，如軟骨藻酸尚有大量特殊氨基酸，如軟骨藻酸(domoic acid)海人酸海人酸(-kainic acid)等。等。v常見的海洋肽類化合物有直鏈肽、環(huán)肽等。常見的海洋肽類化合物有直鏈肽、環(huán)肽等。v如如dolastatin 10v又如環(huán)肽又如環(huán)肽kahalalide Fkahalalide F對結(jié)核桿菌又極高的對結(jié)核桿菌又極高的抑制活性。抑制活性。第五節(jié)第五節(jié) C15C15乙酸原化合物乙酸原化合物v由乙酸乙酯或乙酰輔酶由乙酸乙酯或乙酰輔酶A A生物合成