中國藥典二部附錄藥用輔料收載解析涂家生中國藥科大學(xué)教授

1、涂家生，中國藥科大學(xué)教授涂家生，中國藥科大學(xué)教授國家藥典委員會委員國家藥典委員會委員國家藥品審評中心專家國家藥品審評中心專家中國藥典附錄中國藥典附錄藥用輔料藥用輔料的解析的解析 前前 言言 20102010年版中國藥典收載藥用輔料的過程年版中國藥典收載藥用輔料的過程 展展 望望 我我國國藥藥用用輔輔料料現(xiàn)現(xiàn)狀狀藥用輔料也稱為賦形劑，誠如藥物離不開劑型，制劑同樣離不開輔料。藥用輔料也稱為賦形劑，誠如藥物離不開劑型，制劑同樣離不開輔料。目前，藥物制劑正向以目前，藥物制劑正向以“定時(shí)、定量、定位定時(shí)、定量、定位”為目標(biāo)的給藥系統(tǒng)發(fā)展，為目標(biāo)的給藥系統(tǒng)發(fā)展，新型給藥系統(tǒng)的產(chǎn)生、發(fā)展、成熟無不與新型輔料

2、的出現(xiàn)有關(guān)。新型給藥系統(tǒng)的產(chǎn)生、發(fā)展、成熟無不與新型輔料的出現(xiàn)有關(guān)。1、目前我國藥用輔料的來源、生產(chǎn)、質(zhì)量尚存在管理不理想的目前我國藥用輔料的來源、生產(chǎn)、質(zhì)量尚存在管理不理想的狀況，藥用輔料的質(zhì)量影響和制約了我國制劑的水平。狀況，藥用輔料的質(zhì)量影響和制約了我國制劑的水平。2、另一方面，盡管輔料被認(rèn)為應(yīng)該生理惰性、化學(xué)惰性，但有另一方面，盡管輔料被認(rèn)為應(yīng)該生理惰性、化學(xué)惰性，但有很多藥物不良事件是與藥用輔料有關(guān)的，例如很多藥物不良事件是與藥用輔料有關(guān)的，例如1930年的磺胺酏年的磺胺酏劑事件和我國廣東去年的劑事件和我國廣東去年的“齊二藥齊二藥”事件，皆因利益驅(qū)使假冒事件，皆因利益驅(qū)使假冒輔料（輔

3、料（economic-motivated adulteration, EMA）二甘醇導(dǎo)致。）二甘醇導(dǎo)致。3、很多輔料具有生物活性，或會改變藥物的作用，例如三聚氰、很多輔料具有生物活性，或會改變藥物的作用，例如三聚氰胺等。胺等。 據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國制劑使用的藥用輔料大約據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國制劑使用的藥用輔料大約543543種，但具有藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)種，但具有藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的占少數(shù)，尤其在藥典中收載較少，表的占少數(shù)，尤其在藥典中收載較少，表1 1為我國藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)情況。為我國藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)情況。表表1 我國藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)情況我國藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)情況標(biāo)準(zhǔn)品種數(shù)占總數(shù)的比例藥典

4、標(biāo)準(zhǔn)（2010年版）13224.31%部頒標(biāo)準(zhǔn)336.1%地方標(biāo)準(zhǔn)315.7%USP和EP標(biāo)準(zhǔn)275.0%國標(biāo)、化工和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)34162.8%總計(jì)543 可以看出，我國藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的為少數(shù)，尤其收載于藥典的可以看出，我國藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的為少數(shù)，尤其收載于藥典的僅為少數(shù)。其它標(biāo)準(zhǔn)的材料作藥用輔料的現(xiàn)象嚴(yán)重。與之不同的是，美國大約有僅為少數(shù)。其它標(biāo)準(zhǔn)的材料作藥用輔料的現(xiàn)象嚴(yán)重。與之不同的是，美國大約有1500種輔料，大約種輔料，大約50%已經(jīng)收載于已經(jīng)收載于USP/NF，歐洲有藥用輔料約，歐洲有藥用輔料約3000種，在各種種，在各種藥典中收載也已經(jīng)達(dá)到藥典中收載也已經(jīng)

5、達(dá)到50%。因此，加大藥用輔料收載于中國藥典具有重要意義。因此，加大藥用輔料收載于中國藥典具有重要意義。國際上藥用輔料的管理國際上藥用輔料的管理 防止防止EMA,確保供應(yīng)鏈的安全：加強(qiáng)各國協(xié)確保供應(yīng)鏈的安全：加強(qiáng)各國協(xié)調(diào)，防止跨國偽劣輔料的流入；加強(qiáng)藥用調(diào)，防止跨國偽劣輔料的流入；加強(qiáng)藥用輔料生產(chǎn)的自律（輔料生產(chǎn)的自律（IPEC呼吁會員實(shí)行呼吁會員實(shí)行GMP）；加強(qiáng)銷售的管理（）；加強(qiáng)銷售的管理（COA、GDP）；加）；加強(qiáng)用戶審計(jì)。強(qiáng)用戶審計(jì)。 新輔料、注射用輔料實(shí)行注冊管理新輔料、注射用輔料實(shí)行注冊管理 已有輔料已有輔料DMF管理管理 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)加強(qiáng)安全性和功能性指標(biāo)的設(shè)置質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)加強(qiáng)安全性

6、和功能性指標(biāo)的設(shè)置兒童用制劑輔料的安全性應(yīng)引起關(guān)注兒童用制劑輔料的安全性應(yīng)引起關(guān)注 丙二醇、甘油造假丙二醇、甘油造假 乙醇使用：乙醇使用：6歲以下兒童歲以下兒童0.5% ；6-12歲歲5% ；大于；大于12歲兒歲兒童童 FModel1.025E+00661.708E+0052675.810.0148A79680.32179680.321248.030.0180B2.324E+00512.324E+0053639.400.0106C4032.0214032.0263.150.0797AB48578.45148578.45760.880.0231AC4.958E+00514.958E+005776

7、5.820.0072BC1.646E+00511.646E+0052577.580.0125Residual63.84163.84Cor Total1.025E+0067 各效應(yīng)系數(shù)的擬合結(jié)果及置信限各效應(yīng)系數(shù)的擬合結(jié)果及置信限因素系數(shù)估算值DF標(biāo)準(zhǔn)差95% CI Low95% CI HighVIF Intercept731.4012.82695.50767.30 A-A-99.8012.82-135.70 -63.901.00 B-B170.4312.82134.53206.32 1.00 C-C-22.4512.82-58.3513.451.00 AB77.9212.8242.03113.

8、821.00 AC248.9512.82213.05284.85 1.00 BC143.4312.82107.53179.32 Plackett-Burman設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) 1946年提出，適合于年提出，適合于N次試驗(yàn)研究次試驗(yàn)研究K=N-1個(gè)個(gè)變量的二水平分式析因設(shè)計(jì)，其中變量的二水平分式析因設(shè)計(jì)，其中N為為4的的倍數(shù)。如果倍數(shù)。如果N是是2的冪，這些設(shè)計(jì)就是前面的冪，這些設(shè)計(jì)就是前面的設(shè)計(jì)。一般的設(shè)計(jì)。一般N=4, 8, 12，16, 20，24，28，1、N=4、8、12、16、20、24的的Plackett-Burman設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) 可以將下表中的行作為第一行或列，第二行可以將下表中的行作為第一

9、行或列，第二行或列的產(chǎn)生是將前一行或列的第一個(gè)元素后或列的產(chǎn)生是將前一行或列的第一個(gè)元素后移至最后，其它元素上移一格。移至最后，其它元素上移一格。 N小于小于8意義不大意義不大N第一行（或列）4+-8+-+-12 +-+-+-16 +-+-+-+-20 +-+-+-+-+-+-24 +-+-+-+-+-+- 11因素因素12次試驗(yàn)次試驗(yàn)可以考察11個(gè)因素，即數(shù)學(xué)模型：12/12/y2i1212110iiilSS擠出擠出-滾圓法制備微丸滾圓法制備微丸 產(chǎn)品應(yīng)為圓形或橢圓形產(chǎn)品應(yīng)為圓形或橢圓形1mm數(shù)量級的光滑顆粒數(shù)量級的光滑顆粒 其處方中通常含稀釋劑、粘合劑、水等（有時(shí)可其處方中通常含稀釋劑、粘

10、合劑、水等（有時(shí)可以加入其它物料）以加入其它物料） 其制備過程是先制備軟材（其制備過程是先制備軟材（A wet plastic mass），繼而從很多小孔中擠出，得到長度不超過），繼而從很多小孔中擠出，得到長度不超過3mm的條狀物，最后在一個(gè)盤中快速滾圓的條狀物，最后在一個(gè)盤中快速滾圓 因此，要篩選的因素既包括處方因素（粘合劑、因此，要篩選的因素既包括處方因素（粘合劑、稀釋劑、水量），也包括工藝因素（造粒時(shí)間、稀釋劑、水量），也包括工藝因素（造粒時(shí)間、擠出速度、滾圓投量、滾圓時(shí)間、滾圓速度等）擠出速度、滾圓投量、滾圓時(shí)間、滾圓速度等）擠出擠出-滾圓法因素水平表滾圓法因素水平表因素單位低限 中間

11、值高限粘合劑用量X1 %0.50.751水量 X2%404550造粒時(shí)間X3分11.52滾圓加量X4公斤12.54滾圓速度X5轉(zhuǎn)/分7509001100擠出速度X6轉(zhuǎn)/分1537.560滾圓時(shí)間X7分Plackett-Burman設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)編號 X1X2X3X4X5X6X7Y%1-+-+55.92+-+-+51.73+-+-78.14-+-+61.95+-+-76.16-+-+-59.17-+-+-50.88+結(jié)果處理結(jié)果處理 通過對應(yīng)的對照通過對應(yīng)的對照/8可以獲得各項(xiàng)系數(shù)?？梢垣@得各項(xiàng)系數(shù)。8/8/y2i81i077110iiiilSS處理結(jié)果處理結(jié)果 b0=62;b1=5;b2=3.3;b

12、3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6 方差分析表明：方差分析表明：b1,b7有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余沒有意義。有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余沒有意義。 可以采用中心對照法檢驗(yàn)。如在中心點(diǎn)重復(fù)可以采用中心對照法檢驗(yàn)。如在中心點(diǎn)重復(fù)4次實(shí)驗(yàn)，次實(shí)驗(yàn)，其其Y分別測定為分別測定為64.3,67.9,66,63.8%。計(jì)算得平均值為。計(jì)算得平均值為65.5，標(biāo)準(zhǔn)差為，標(biāo)準(zhǔn)差為1.86%，每個(gè)系數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差估算為，每個(gè)系數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差估算為1.86/80.5=0.66%。根據(jù)中心對照點(diǎn)的自由度為。根據(jù)中心對照點(diǎn)的自由度為3，查，查t-檢驗(yàn)臨界值表得檢驗(yàn)臨界值表得95%置信限為置信限為3.18,故各

13、參數(shù)的臨界值故各參數(shù)的臨界值為為0.66*3.18=2.09，因此，因此，b1,b2,b5,b7有顯著意義。有顯著意義。 本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的在于發(fā)現(xiàn)影響得率的顯著性因素，本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的在于發(fā)現(xiàn)影響得率的顯著性因素，而不是為了發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率的變化趨勢。如果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明而不是為了發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率的變化趨勢。如果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明因素自低向高水平變化對結(jié)果的影響呈線性，則可以因素自低向高水平變化對結(jié)果的影響呈線性，則可以用線性方程推導(dǎo)結(jié)果。用線性方程推導(dǎo)結(jié)果。 本實(shí)驗(yàn)的中心對照點(diǎn)的均值為本實(shí)驗(yàn)的中心對照點(diǎn)的均值為65.5與與b0=62相比有顯相比有顯著差異，說明線性關(guān)系不顯著，有彎曲。著差異，說明線性關(guān)系不顯著，有彎曲

14、。效應(yīng)面設(shè)計(jì)法效應(yīng)面設(shè)計(jì)法 1）優(yōu)化的需要；）優(yōu)化的需要；2）進(jìn)行模型方程模擬的）進(jìn)行模型方程模擬的需要；需要；3）為放大工藝、處方時(shí)設(shè)計(jì)各參數(shù)）為放大工藝、處方時(shí)設(shè)計(jì)各參數(shù)作準(zhǔn)備；作準(zhǔn)備；4）可以描繪效應(yīng)面。）可以描繪效應(yīng)面。 處于第二階段處于第二階段常用響應(yīng)面設(shè)計(jì)方法常用響應(yīng)面設(shè)計(jì)方法 如何通過一定的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)使獲得的試驗(yàn)結(jié)如何通過一定的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)使獲得的試驗(yàn)結(jié)果可以有效地使響應(yīng)面數(shù)學(xué)模型近似真實(shí)果可以有效地使響應(yīng)面數(shù)學(xué)模型近似真實(shí)的設(shè)計(jì)方法。的設(shè)計(jì)方法。 序貫法：爬山或落底法，分為數(shù)步走，先序貫法：爬山或落底法，分為數(shù)步走，先找出最優(yōu)區(qū)域，然后進(jìn)一步找出該區(qū)域的找出最優(yōu)區(qū)域，然后進(jìn)一步找出該

15、區(qū)域的響應(yīng)面曲線，直至優(yōu)化。響應(yīng)面曲線，直至優(yōu)化。 分別按數(shù)學(xué)模型是線性或二次多項(xiàng)式而分分別按數(shù)學(xué)模型是線性或二次多項(xiàng)式而分常用響應(yīng)面設(shè)計(jì)方法常用響應(yīng)面設(shè)計(jì)方法 必須是可以旋轉(zhuǎn)的：可以保證各方向的精度必須是可以旋轉(zhuǎn)的：可以保證各方向的精度 擬合一階模型的設(shè)計(jì)擬合一階模型的設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì) 單純形設(shè)計(jì)單純形設(shè)計(jì) 擬合二階模型的設(shè)計(jì)擬合二階模型的設(shè)計(jì) 中心復(fù)合設(shè)計(jì)中心復(fù)合設(shè)計(jì) Box-Behnken設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)RSM設(shè)計(jì)的策略設(shè)計(jì)的策略 數(shù)學(xué)模型的推論：線性模型比二次模型簡數(shù)學(xué)模型的推論：線性模型比二次模型簡單，需要的試驗(yàn)次數(shù)少，所以一般可以先單，需要的試驗(yàn)次數(shù)少，所以一般可以先假設(shè)為線性，如果

16、出現(xiàn)彎曲再用二次多項(xiàng)假設(shè)為線性，如果出現(xiàn)彎曲再用二次多項(xiàng)式式RSM設(shè)計(jì)。設(shè)計(jì)。 實(shí)驗(yàn)范圍：實(shí)驗(yàn)范圍：RSM設(shè)計(jì)的邊界可以是球形、設(shè)計(jì)的邊界可以是球形、正方體或混合（圓柱體）的；正方體或混合（圓柱體）的；RSM水平數(shù)水平數(shù)：可以根據(jù)實(shí)際情況選擇。：可以根據(jù)實(shí)際情況選擇。優(yōu)化技術(shù)優(yōu)化技術(shù)優(yōu)化過程優(yōu)化過程 單效應(yīng)（指標(biāo)）優(yōu)化單效應(yīng)（指標(biāo)）優(yōu)化 多效應(yīng)（指標(biāo)）優(yōu)化多效應(yīng)（指標(biāo)）優(yōu)化優(yōu)化方法的選擇：效應(yīng)面圖形、最速上升或優(yōu)化方法的選擇：效應(yīng)面圖形、最速上升或下降法、單純形優(yōu)化下降法、單純形優(yōu)化效應(yīng)面的圖形效應(yīng)面的圖形 通常為二次多項(xiàng)式模型（通常為二次多項(xiàng)式模型（conic functions） 2因素模

17、型可以是橢圓形或雙曲線型因素模型可以是橢圓形或雙曲線型 所有方程均可以轉(zhuǎn)化為：所有方程均可以轉(zhuǎn)化為：多指標(biāo)效應(yīng)面分析多指標(biāo)效應(yīng)面分析 對于效應(yīng)面，可以直接通過圖形分析對于效應(yīng)面，可以直接通過圖形分析獲得優(yōu)化。獲得優(yōu)化。 這種方法直觀、易行。這種方法直觀、易行。 但如果因素多則不易進(jìn)行。但如果因素多則不易進(jìn)行。1、 2因素因素2反向指標(biāo)的效應(yīng)面反向指標(biāo)的效應(yīng)面通過俯視圖通過俯視圖(contour)交匯區(qū)獲得。交匯區(qū)獲得。線性模型：最速上升法或下降法線性模型：最速上升法或下降法 沿著相應(yīng)值有最大增量或減量的方向逐步移動(dòng)的沿著相應(yīng)值有最大增量或減量的方向逐步移動(dòng)的方法。方法。 例如，序貫法第一步得到

18、的為一階函數(shù)，其等高例如，序貫法第一步得到的為一階函數(shù)，其等高線為一系列平行線。線為一系列平行線。 最速上升法是從設(shè)計(jì)中心沿著平行線的法線的途最速上升法是從設(shè)計(jì)中心沿著平行線的法線的途徑。直至不增加。徑。直至不增加。 以此為中心，重新設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)，重新找出響以此為中心，重新設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)，重新找出響應(yīng)面，繼而按最速上升法找出新的中心點(diǎn)。應(yīng)面，繼而按最速上升法找出新的中心點(diǎn)。最速上升（或下降）法步驟最速上升（或下降）法步驟 確定優(yōu)化區(qū)域確定優(yōu)化區(qū)域：x1（x1i，x1j）,. xn（xni，xnj） 將自變量范圍規(guī)范在（將自變量范圍規(guī)范在（-1，1）之間）之間 根據(jù)試驗(yàn)（如析因設(shè)計(jì)）結(jié)果確定線

19、性模型根據(jù)試驗(yàn)（如析因設(shè)計(jì)）結(jié)果確定線性模型 假定假定x1=x2=.=xn=0為原點(diǎn)或基點(diǎn)為原點(diǎn)或基點(diǎn) 選取一個(gè)過程變量的步長選取一個(gè)過程變量的步長xj，通常以回歸系數(shù)絕對值最通常以回歸系數(shù)絕對值最大者大者 計(jì)算其它自變量的步長：計(jì)算其它自變量的步長： 將規(guī)范變量轉(zhuǎn)化為自然變量，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)將規(guī)范變量轉(zhuǎn)化為自然變量，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?zāi)乘幬锖廖⑶虬饴实膬?yōu)化某藥物毫微球包封率的優(yōu)化 已知在已知在155F下蒸發(fā)下蒸發(fā)35分鐘，得到的包封率分鐘，得到的包封率是是40%。 設(shè)首次優(yōu)化區(qū)間為（設(shè)首次優(yōu)化區(qū)間為（150，160F）、（）、（30，40分）分） 自變量規(guī)范化：自變量規(guī)范化： 采用采用22析因設(shè)計(jì)（加析因

20、設(shè)計(jì)（加5個(gè)中心對照點(diǎn)）個(gè)中心對照點(diǎn)） 通過中心對照點(diǎn)檢驗(yàn)彎曲性，擬合一階方通過中心對照點(diǎn)檢驗(yàn)彎曲性，擬合一階方程，對模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)程，對模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)表表1 首次析因設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果首次析因設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果表表2 回歸分析模型的方差分析回歸分析模型的方差分析最速上升路線的確定最速上升路線的確定 以以時(shí)間為基本步長時(shí)間為基本步長X1=1 則則X2=(0.325/0.775) X1 =最速上升實(shí)驗(yàn)結(jié)果最速上升實(shí)驗(yàn)結(jié)果 可以看到最優(yōu)點(diǎn)可以看到最優(yōu)點(diǎn)在在85，175附近附近 因此在因此在80，90和和170，180范圍范圍內(nèi)再做一次內(nèi)再做一次22析因析因設(shè)計(jì)加設(shè)計(jì)加5個(gè)中心個(gè)中心點(diǎn)點(diǎn)第二次析因設(shè)計(jì)結(jié)果第

21、二次析因設(shè)計(jì)結(jié)果第二次方差分析第二次方差分析單純形優(yōu)化單純形優(yōu)化雙因素基本單純形法雙因素基本單純形法如果我們有一個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，只選有兩個(gè)影響因素如果我們有一個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，只選有兩個(gè)影響因素，即因素?cái)?shù)為，即因素?cái)?shù)為2。分別取。分別取值值a1和和a2作為試驗(yàn)的初點(diǎn)作為試驗(yàn)的初點(diǎn)。記為。記為A(a1,a2)。對其余兩個(gè)點(diǎn)分別設(shè)為對其余兩個(gè)點(diǎn)分別設(shè)為B和和C，再設(shè)三角形的邊再設(shè)三角形的邊長為長為a a(步長步長)。那么。那么B、C點(diǎn)就可點(diǎn)就可以計(jì)算出來以計(jì)算出來圖解圖解a2+pa2+qa2a1+pa1+qa1因素2因素1ABCDE 假設(shè)假設(shè)AB、 AC、BC間距均為間距均為a a，等邊三角形可以等邊三角形

22、可以算出算出B點(diǎn)為：點(diǎn)為： B=(a1+p, a2+q) 根據(jù)對稱性可知：根據(jù)對稱性可知： C=(a1+q, a2+p) 可以根據(jù)等邊三角形性質(zhì)解得可以根據(jù)等邊三角形性質(zhì)解得： 由由A、B、C三點(diǎn)構(gòu)成得單純形稱為初始三點(diǎn)構(gòu)成得單純形稱為初始單純形單純形 首先在首先在A、B、C三點(diǎn)下分別試驗(yàn)，得出三個(gè)三點(diǎn)下分別試驗(yàn)，得出三個(gè)響應(yīng)值，比較其大小，找出最壞響應(yīng)值的點(diǎn)響應(yīng)值，比較其大小，找出最壞響應(yīng)值的點(diǎn)稱為壞點(diǎn)稱為壞點(diǎn) 此處此處設(shè)設(shè)A為壞點(diǎn)，去掉為壞點(diǎn)，去掉A點(diǎn)并取點(diǎn)并取A的對稱點(diǎn)的對稱點(diǎn)D點(diǎn)作為新試驗(yàn)點(diǎn)，比較點(diǎn)作為新試驗(yàn)點(diǎn)，比較B、C、D三點(diǎn)響應(yīng)值三點(diǎn)響應(yīng)值的好壞的好壞 此處此處設(shè)設(shè)C為壞點(diǎn)，為壞

23、點(diǎn)，去點(diǎn)去點(diǎn)C點(diǎn)，取其反點(diǎn)點(diǎn)，取其反點(diǎn)E，此此時(shí)時(shí)C、D、E三點(diǎn)又構(gòu)成新的單純形三點(diǎn)又構(gòu)成新的單純形 重復(fù)以上結(jié)果，最終達(dá)到優(yōu)化試驗(yàn)的目的重復(fù)以上結(jié)果，最終達(dá)到優(yōu)化試驗(yàn)的目的新試驗(yàn)點(diǎn)的計(jì)算方法新試驗(yàn)點(diǎn)的計(jì)算方法 以初始單純形以初始單純形A、B、C為例，設(shè)為例，設(shè)A為為壞點(diǎn)壞點(diǎn)，A應(yīng)該去掉，求其反射點(diǎn)應(yīng)該去掉，求其反射點(diǎn)D，此時(shí)此時(shí) A(a1,a2)、B=(a1+p, a2+q)、C=(a1+q, a2+p) D=B+C-A=(a1+p+q,a2+p+q) E=B+D-C=(a1+2p,a2+2q) 即：即：新試驗(yàn)點(diǎn)新試驗(yàn)點(diǎn)留下各點(diǎn)之和留下各點(diǎn)之和去掉去掉點(diǎn)點(diǎn)按給藥途徑分按給藥途徑分按來源分按來

24、源分 按作用和用途分按作用和用途分 藥用輔料的分類藥用輔料的分類按來源按來源 按來源分類按來源分類 可分為天然物、半合成物和全合成物。可分為天然物、半合成物和全合成物。 輔料的來源很廣泛：從動(dòng)物（如乳糖，明膠，硬脂酸等）、植物（如淀粉，糊精，纖維素，精氨酸等）、礦物質(zhì)（如磷酸鈣，硅膠等）到合成物（如聚乙二醇、聚山梨酯80、聚維酮等）。 藥用輔料數(shù)在不同國家、地區(qū)的使用有較大的區(qū)別，歐盟據(jù)稱有藥用輔料數(shù)在不同國家、地區(qū)的使用有較大的區(qū)別，歐盟據(jù)稱有3000種、美國有種、美國有1500種，我國約種，我國約543種藥用輔料用于制劑中。它們是種藥用輔料用于制劑中。它們是不同種類的化合物，從簡單分子（水

25、）到復(fù)雜的天然產(chǎn)品，半合成產(chǎn)不同種類的化合物，從簡單分子（水）到復(fù)雜的天然產(chǎn)品，半合成產(chǎn)品或合成產(chǎn)品的混合物，大致可被分為三類。第一類為被認(rèn)可的輔料：品或合成產(chǎn)品的混合物，大致可被分為三類。第一類為被認(rèn)可的輔料：源于食品工業(yè)（通常被認(rèn)為是安全的：美國源于食品工業(yè)（通常被認(rèn)為是安全的：美國FDA列入列入GRAS）或者應(yīng)）或者應(yīng)用于制藥工中已經(jīng)有相當(dāng)長的時(shí)間；第二類：新輔料，包括通過對已用于制藥工中已經(jīng)有相當(dāng)長的時(shí)間；第二類：新輔料，包括通過對已證實(shí)或已用于食品或化妝品工業(yè)的輔料進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得來的材料；第證實(shí)或已用于食品或化妝品工業(yè)的輔料進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得來的材料；第三類：為新化合物，它們從未被用于制

26、藥領(lǐng)域。三類：為新化合物，它們從未被用于制藥領(lǐng)域。關(guān)注來源關(guān)注來源 輔料往往是混合物：特別是天然產(chǎn)物輔料往往是混合物：特別是天然產(chǎn)物 合成和半合成輔料合成和半合成輔料: 關(guān)注其合成工藝關(guān)注其合成工藝?yán)?、倍他環(huán)糊精的來源、倍他環(huán)糊精的來源兩條工藝：兩條工藝：（1）工藝流程：酶液）工藝流程：酶液+淀粉淀粉 反應(yīng)轉(zhuǎn)化反應(yīng)轉(zhuǎn)化一次結(jié)晶一次結(jié)晶離心分離離心分離溶解溶解水洗水洗二次結(jié)晶二次結(jié)晶離心分離離心分離脫色脫色三次結(jié)晶三次結(jié)晶離心分離離心分離干燥干燥粉粉碎碎過篩過篩包裝包裝 生產(chǎn)中沒有使用一類有機(jī)溶劑生產(chǎn)中沒有使用一類有機(jī)溶劑 生產(chǎn)中后三步工藝沒有使用有機(jī)溶劑生產(chǎn)中后三步工藝沒有使用有機(jī)溶劑（2

27、）工藝流程：木薯淀粉調(diào)漿）工藝流程：木薯淀粉調(diào)漿酶液化酶液化酶絡(luò)合反應(yīng)酶絡(luò)合反應(yīng)除去絡(luò)合劑除去絡(luò)合劑脫色過濾脫色過濾濃縮結(jié)晶濃縮結(jié)晶固液分離固液分離干燥干燥滅菌滅菌包裝包裝檢驗(yàn)出廠檢驗(yàn)出廠在生產(chǎn)過程中前工序的絡(luò)合反應(yīng)使用適量環(huán)己烷有機(jī)溶劑在生產(chǎn)過程中前工序的絡(luò)合反應(yīng)使用適量環(huán)己烷有機(jī)溶劑2010年版：年版： 本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個(gè)葡萄個(gè)葡萄糖以糖以-1，4糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖。按干燥品計(jì)算，含糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖。按干燥品計(jì)算，含(C6H10O5)7應(yīng)應(yīng)為為980%1020%。藥用輔料的分類藥用輔料的分類按作用與用途

28、按作用與用途 可分為溶媒、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏著劑、抗氧劑、螯合劑、滲透促進(jìn)劑、pH 調(diào)節(jié)劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑等。目前，藥典目前，藥典2010年版正文中收載類別一般未年版正文中收載類別一般未超過兩類。超過兩類。藥用輔料的分類藥用輔料的分類按給藥途徑按給藥途徑 按給藥途徑分類 可分為口服、注射、黏膜、經(jīng)皮或局部給藥、經(jīng)鼻或口腔吸入給藥和眼部給藥等。 同一藥用輔料可用于不同給藥途徑

29、,且有不同的作用和用途。高危制劑中藥用輔料的關(guān)注點(diǎn)高危制劑中藥用輔料的關(guān)注點(diǎn) 1、人體直接暴露：如注射、粘膜給藥（如、人體直接暴露：如注射、粘膜給藥（如眼用、鼻用等）眼用、鼻用等） 2、過敏性：油酸、某些表面活性劑、溶劑、過敏性：油酸、某些表面活性劑、溶劑 3、溶血性（靜脈注射）：某些表面活性劑、溶血性（靜脈注射）：某些表面活性劑、溶劑、溶劑 4、刺激性：對粘膜、血管、肌肉、皮下。、刺激性：對粘膜、血管、肌肉、皮下。有些無法恢復(fù)。例如某些防腐劑有些無法恢復(fù)。例如某些防腐劑 5、敏感物質(zhì)應(yīng)查找是否適用，如果加入應(yīng)、敏感物質(zhì)應(yīng)查找是否適用，如果加入應(yīng)定量檢查：定量檢查：FDA IIG、日本藥用添加

30、劑事典、日本藥用添加劑事典藥用輔料在生產(chǎn)、貯存和應(yīng)用中應(yīng)符合下列規(guī)定：生產(chǎn)藥品所用的藥用輔料必須符合藥用要求；注射劑用藥用輔料應(yīng)符合注射用質(zhì)量要求。 藥用輔料應(yīng)經(jīng)安全性評估對人體無毒害作用；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易受溫度、pH 值、保存時(shí)間等的影響；與主藥及輔料之間無配伍禁忌，不影響制劑的檢驗(yàn)，或可按允許的方法除去對制劑檢驗(yàn)的影響，且盡可能用較小的用量發(fā)揮較大的作用。藥用輔料的安全性應(yīng)對人體無毒害作用，是指在制劑中的用量下，須進(jìn)行安全性評估。近年來，越來越多的資料表明，藥用輔料不是完全生理惰性的，具有一定的生理活性。藥用輔料的安全性問題藥用輔料的安全性問題食品添加劑作為藥用輔料的接受問食品添加劑作為

31、藥用輔料的接受問題題 由于大量食品規(guī)格的輔料可以用于制藥工由于大量食品規(guī)格的輔料可以用于制藥工業(yè)，如何設(shè)定指標(biāo)以決定是否接受業(yè)，如何設(shè)定指標(biāo)以決定是否接受 經(jīng)過正規(guī)審批的食品添加劑：由于經(jīng)過正規(guī)審批的食品添加劑：由于FDA對對食品添加劑均要進(jìn)行化學(xué)、安全性、環(huán)境食品添加劑均要進(jìn)行化學(xué)、安全性、環(huán)境評價(jià)，故批準(zhǔn)的食品添加劑可以作為藥用評價(jià)，故批準(zhǔn)的食品添加劑可以作為藥用輔料使用。但藥廠應(yīng)提供相應(yīng)的使用依據(jù)輔料使用。但藥廠應(yīng)提供相應(yīng)的使用依據(jù)。 GRAS食品物質(zhì)：食品物質(zhì)：1958年前已經(jīng)作為食品年前已經(jīng)作為食品添加劑的；經(jīng)過添加劑的；經(jīng)過FDA的的GRAS審評的食品審評的食品添加劑。添加劑。中國

32、對于食品添加劑作藥用輔料的中國對于食品添加劑作藥用輔料的問題問題 食品添加劑很亂食品添加劑很亂 無嚴(yán)格審批制度，存在隱患無嚴(yán)格審批制度，存在隱患 量小、口服、外用等尚可量小、口服、外用等尚可 注射劑不認(rèn)可注射劑不認(rèn)可 是否制訂合理的標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)鍵是否制訂合理的標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)鍵例例5 食品規(guī)格與藥用要求：瓊脂食品規(guī)格與藥用要求：瓊脂 GB1987-85(食品標(biāo)準(zhǔn))：淀粉含量應(yīng)符合規(guī)定；干燥失重22%；灰分5%；水不溶物1%；吸水力應(yīng)符合規(guī)定;砷1ppm；重金屬2010年版標(biāo)準(zhǔn)年版標(biāo)準(zhǔn)本品系自石花菜本品系自石花菜Gelidium amansii Lamx 或其他數(shù)種紅藻床植物中浸出并或其他數(shù)種紅藻床植物中浸

33、出并經(jīng)脫水干燥的黏液質(zhì)。經(jīng)脫水干燥的黏液質(zhì)?！局品ㄖ品ā?取干海藻原料，經(jīng)堿處理水洗酸處理水洗熱水浸提過取干海藻原料，經(jīng)堿處理水洗酸處理水洗熱水浸提過濾冷卻凝膠脫水干燥等工藝制成線形或粉狀瓊脂成品。濾冷卻凝膠脫水干燥等工藝制成線形或粉狀瓊脂成品?！拘誀钚誀睢?線形瓊脂呈細(xì)長條狀，類白色至淡黃色；半透明，表面皺縮，微線形瓊脂呈細(xì)長條狀，類白色至淡黃色；半透明，表面皺縮，微有光澤，質(zhì)輕軟而韌，不易折斷；完全干燥后，則脆而易碎；無臭。有光澤，質(zhì)輕軟而韌，不易折斷；完全干燥后，則脆而易碎；無臭。粉狀瓊脂為細(xì)顆粒狀或鱗片狀粉末，無色至淡黃色；用冷水裝置，在顯微粉狀瓊脂為細(xì)顆粒狀或鱗片狀粉末，無色至淡黃色

34、；用冷水裝置，在顯微鏡下觀察，為無色的不規(guī)則多角形黏液質(zhì)碎片；無臭。鏡下觀察，為無色的不規(guī)則多角形黏液質(zhì)碎片；無臭。本品在沸水中溶解，在冷水中不溶，但能膨脹成膠塊狀；水溶液顯中性反本品在沸水中溶解，在冷水中不溶，但能膨脹成膠塊狀；水溶液顯中性反應(yīng)。應(yīng)。【鑒別鑒別】 （1）取本品約）取本品約1 g，加水，加水65ml，煮沸，不斷攪拌使溶解，用熱，煮沸，不斷攪拌使溶解，用熱水補(bǔ)足蒸散的水分，放冷至水補(bǔ)足蒸散的水分，放冷至3239，即凝結(jié)成半透明有彈性的凝膠狀物，即凝結(jié)成半透明有彈性的凝膠狀物，熱至，熱至85時(shí)復(fù)融化。時(shí)復(fù)融化。（2）取本品（如為條狀，應(yīng)剪碎），浸入）取本品（如為條狀，應(yīng)剪碎），浸入

35、0.02 mol/L碘溶液中，數(shù)分鐘碘溶液中，數(shù)分鐘后，染成棕黑色，取出，加水浸漬后漸變紫色。后，染成棕黑色，取出，加水浸漬后漸變紫色。（3）取本品約）取本品約0.1 g，加水，加水20 ml，加熱使溶解；取，加熱使溶解；取4 ml ，加鹽酸，加鹽酸0.5 ml ，置水浴上加熱，置水浴上加熱30分鐘，加入氫氧化鈉試液分鐘，加入氫氧化鈉試液3 ml與堿性酒石酸銅試液與堿性酒石酸銅試液6 ml，置水浴加熱中，即生成紅色沉淀。，置水浴加熱中，即生成紅色沉淀。【檢查檢查】 淀粉淀粉 取本品取本品0.10 g，加水，加水100 ml，煮沸溶解后，放冷，加碘試，煮沸溶解后，放冷，加碘試液液2滴，不得顯藍(lán)色

36、。滴，不得顯藍(lán)色。干燥失重干燥失重 取本品（如為條狀，應(yīng)剪碎），在取本品（如為條狀，應(yīng)剪碎），在105干燥干燥5小時(shí)，減失重量小時(shí)，減失重量不得過不得過20.0%（附錄（附錄 L）。）?；曳只曳?取本品約取本品約1.0 g，置熾灼至恒重的坩堝中，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化時(shí)，置熾灼至恒重的坩堝中，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化時(shí)，逐漸升高溫度至，逐漸升高溫度至65025，使完全炭化并恒重，遺留灰分不得過，使完全炭化并恒重，遺留灰分不得過5.0%。酸不溶性灰分酸不溶性灰分 取灰分項(xiàng)下的遺留灰分，在坩堝中加取灰分項(xiàng)下的遺留灰分，在坩堝中加3mol/L鹽酸溶液鹽酸溶液25ml，煮沸，煮沸5分鐘，用無

37、灰濾紙濾過，坩堝內(nèi)的殘?jiān)盟从跒V紙上，濾渣連同濾紙移置同一分鐘，用無灰濾紙濾過，坩堝內(nèi)的殘?jiān)盟从跒V紙上，濾渣連同濾紙移置同一坩堝中，緩慢升溫，按灰分項(xiàng)下方法熾灼至恒重。遺留酸不溶性灰分的量不得過坩堝中，緩慢升溫，按灰分項(xiàng)下方法熾灼至恒重。遺留酸不溶性灰分的量不得過0.5。水中不溶物水中不溶物 取本品取本品1.5 g，置燒杯中，加水使成，置燒杯中，加水使成200 ml，煮沸，邊煮邊攪拌，至瓊，煮沸，邊煮邊攪拌，至瓊脂完全溶解，趁熱用脂完全溶解，趁熱用105恒重的恒重的3號垂熔玻璃坩鍋濾過，燒杯用熱水分?jǐn)?shù)次洗滌號垂熔玻璃坩鍋濾過，燒杯用熱水分?jǐn)?shù)次洗滌，濾過，濾渣在，濾過，濾渣在105干燥至恒

38、重，遺留殘?jiān)坏眠^干燥至恒重，遺留殘?jiān)坏眠^15mg（1%）。）。吸水力吸水力 取本品取本品5.0g，置，置100 ml量筒中，加水使成量筒中，加水使成100 ml。攪勻，在。攪勻，在25靜置靜置24小小時(shí)，經(jīng)濕潤的玻璃棉濾入另一量筒中，濾液的總量不得過時(shí)，經(jīng)濕潤的玻璃棉濾入另一量筒中，濾液的總量不得過75ml。凝膠凝膠 取本品取本品1.0 g ，置燒杯中，加，置燒杯中，加 水水100 ml置水浴上加熱至溶解，置水浴上加熱至溶解， 放冷至放冷至50 ，作為供試液，取供試液，作為供試液，取供試液5 ml加加0.2mol/L重鉻酸鉀溶液和重鉻酸鉀溶液和3mol/L鹽酸溶液的混合鹽酸溶液的混合溶液（

39、溶液（4：1）23滴，不得出現(xiàn)黃色沉淀。滴，不得出現(xiàn)黃色沉淀。砷鹽砷鹽 取本品取本品1.0g，加硫酸，加硫酸5ml充分潤濕（可適當(dāng)增加硫酸加入量，但不得超過充分潤濕（可適當(dāng)增加硫酸加入量，但不得超過10ml）,緩慢加熱，控制加熱溫度不超過緩慢加熱，控制加熱溫度不超過120，小心地逐滴加入，小心地逐滴加入30過氧化氫溶過氧化氫溶液，終止加熱，分次振搖使混合均勻，待反應(yīng)平靜后再次加熱，重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，液，終止加熱，分次振搖使混合均勻，待反應(yīng)平靜后再次加熱，重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，使過氧化氫量始終保持在稍過量狀態(tài)，至混合物變成棕色或者黑色時(shí)，再加入少使過氧化氫量始終保持在稍過量狀態(tài)，至混合物變成棕色或者黑色時(shí)，

40、再加入少量的量的30過氧化氫溶液，繼續(xù)消化并逐漸地升高加熱板的溫度，直至三氧化二硫過氧化氫溶液，繼續(xù)消化并逐漸地升高加熱板的溫度，直至三氧化二硫被完全蒸發(fā)掉，溶液變成無色或淡黃色；放冷，緩緩加入水被完全蒸發(fā)掉，溶液變成無色或淡黃色；放冷，緩緩加入水10ml，混合，繼續(xù)加，混合，繼續(xù)加熱蒸發(fā)掉濃煙，重復(fù)數(shù)次至過氧化氫全部被除去；放冷，加水熱蒸發(fā)掉濃煙，重復(fù)數(shù)次至過氧化氫全部被除去；放冷，加水10ml，用水沖洗容，用水沖洗容器的邊沿和內(nèi)壁使成器的邊沿和內(nèi)壁使成35ml，即得供試品溶液。移取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液，即得供試品溶液。移取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液3.0ml（附錄（附錄 J）同法處理，即得標(biāo)準(zhǔn)對照溶液。同法處理，即得標(biāo)準(zhǔn)對照溶液。分別取上述兩種溶液，依法檢查（附錄分別取上述兩種溶液，