DMF文件的準(zhǔn)備和主要內(nèi)容

1、DMF文件的準(zhǔn)備和主要內(nèi)容l討論目的 通過此次討論，使大家對DMF文件有一個大體的了解，知道一些基本知識和基本內(nèi)容。了解自己的工作在DMF文件中的要求，共同做好以后的文件。l內(nèi)容要點l一、DMF文件的定義l二、CTD格式l三、主要名詞解釋l一、DMF文件的定義 DMF是一份提交給官方的文本，含有一種或多種人用（獸用）藥品的生產(chǎn)、加工、包裝及儲存中有關(guān)設(shè)備、工藝或物料的詳細(xì)的保密資料。l法律或美國食品藥品管理局的法規(guī)不要求提交DMF文件。提交DMF文件是其持有者自己的決定。lDMF的資料可用于支持IND、NDA、ANDA等的申請。DMF不是IND、NDA、ANDA等申請的替代文件。l不存在批準(zhǔn)或

2、是不批準(zhǔn)的情況。l只有在審核IND、NDA、ANDA等申請時，才會審核DMF的技術(shù)內(nèi)容。l名詞解釋：lIND：Investigational New Drug Application 研究性新藥申請 NDA：New Drug Application 新藥申請 ANDA：Abbreviated New Drug Application 簡明新藥申請lDMF文件的分類lType：生產(chǎn)位置，設(shè)施，操作程序和人員lType ：藥品或制劑中使用到的藥物組分，藥物中間體lType ：包裝材料lType ：賦形劑、色素、香料、香精，或在他們的制備中使用的原料lType ：FDA接受的其他信息l更多信息：lh

3、ttp://cder/guidance/dmf.htmlGuideline for Drug Master Files 1989 Septl二、CTD格式l名詞解釋：lICH：人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會 International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use.l2001年8月，ICH發(fā)行文件M4Q Common Technical Document (通用技術(shù)文件)l目的：為如何組織遞交給藥

4、政管理部門的申請文件提供了一個通用技術(shù)文件格式l該格式被美國、日本、歐洲聯(lián)盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)接受l正在被我國以及更多的國家和地區(qū)接受lCTD的主要內(nèi)容l模塊1：行政描述信息（不屬于CTD）l模塊2：通用技術(shù)文件總結(jié)（專家報告）l模塊3：質(zhì)量l模塊4：非臨床研究報告l模塊5：臨床研究報告l更多信息：l/UrlGrpServer.jser?_ID=276l/UrlGrpServer.jser?_TEMPLATE=254lCTD格式DMF文件的內(nèi)容l書面文件lSOP是一切行為的指導(dǎo)l變更控制是非常重要的l遞交信l什么

5、時候遞交l什么內(nèi)容l由代理簽署l封面l品名l制造商l代理l目錄l1. REGIONAL ADMINISTRATIVE INFORMATIONl1.1 Documents Specific to US FDAl1.2 Curriculum Vitae of the Expertsl2. COMMON TECHNICAL DOCUMENT SUMMARIESl2.1.Quality Overall Summary (Expert Report)l3. QUALITYl3.2.S Quality of the Substancel3.2.S.1General Informationl3.2.S.2M

6、anufacturel3.2.S.2.1 Manufacturer Informationl3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controlsl3.2.S.2.3 Control of Materialsl3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediatesl3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluationl3.2.S.2.6 Manufacturing Process Developmentl3.2.S.3Ch

7、aracterizationl3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and Other Characteristicsl3.2.S.3.2 Impuritiesl3.2.S.4Control of the Substancel3.2.S.4.1 Specificationl3.2.S.4.2 Analytical Proceduresl3.2.S.4.3 Validation of Analytical Proceduresl3.2.S.4.4 Batch Analysisl3.2.S.4.5 Justification of Specificationl3.2

8、.S.5Reference Standards or Materialsl3.2.S.6Container Closure Systeml3.2.S.6.1. Description of packaging materiall3.2.S.6.2. Specification of packing materiall3.2.S.6.3. Suitability of packaging materiall3.2.S.6.4. Product labelsl3.2.S.7Stability Tests on Active Ingredientsl3.2.S.7.1 Stability Summa

9、ry and Conclusionsl3.2.S.7.2 Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitmentl3.2.S.7.3 Stability DatalAPPENDICESl模塊 1區(qū)域行政信息l行政信息lDMF持有者l總部l制造地l委托檢測單位（如果有）l代理l信件l保密聲明代理準(zhǔn)備l制造商承諾聲明齊魯準(zhǔn)備l 承諾DMF內(nèi)容真實、準(zhǔn)確，內(nèi)容將每年審核并更新l 生產(chǎn)操作遵循21CFR 210，211lcGMP代理商承諾聲明代理準(zhǔn)備l美國代理信齊魯準(zhǔn)備l 確定代理關(guān)系lDMF授權(quán)信代理準(zhǔn)備l遵循禁令聲明齊魯準(zhǔn)備l 沒有雇傭F

10、DA規(guī)定不得雇傭的員工l注冊信息l生產(chǎn)場地注冊2656表l產(chǎn)品注冊NDC號l簡介l 不超過200字，言簡意賅的對DMF持有者主要信息進(jìn)行說明l 基本信息，地理位置l 產(chǎn)品l GMP檢查歷史l 人員l 組織機(jī)構(gòu)l模塊 2通用技術(shù)文件總結(jié)（專家報告）l應(yīng)該由有資格的人員，對DMF文件所涉及到的藥品的主要概況，包括工藝、物料、包裝、穩(wěn)定性、雜質(zhì)等內(nèi)容的概述。l歐洲要求由歐盟承認(rèn)其資格的專家撰寫。l模塊 3質(zhì) 量l基本信息l 命名，CAS號，化學(xué)名等l 結(jié)構(gòu)，分子式，分子量l 基本理化性質(zhì)l 外觀，溶解性，pH，熔點，沸點，比旋度，異構(gòu)體，結(jié)晶性，分配系數(shù)等l工藝規(guī)程l生產(chǎn)工藝和工藝控制描述l 工藝介

11、紹：生產(chǎn)歷史，生產(chǎn)規(guī)模，批量，混粉批量，收率，規(guī)格，級別l反應(yīng)方程式：l工藝流程圖l設(shè)備流程圖l工藝中使用的溶劑l 名稱l 類別（ICH）l 使用工序l 用途l 級別l 溶劑流程圖l有機(jī)揮發(fā)性溶媒申明信l 對工藝中用到的，在ICH Q3c（殘留溶劑的指導(dǎo)原則）中規(guī)定的有機(jī)揮發(fā)性化合物在藥物中的殘留量，進(jìn)行承諾。l l名詞解釋：l 殘留溶劑：在原料藥或賦形劑的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中產(chǎn)生或使用的有機(jī)揮發(fā)性化合物，他們在工藝中不能完全除盡。l詳細(xì)工藝描述l 工序l 投料，原料，投料量，投料比，投料計算公式l 生產(chǎn)地點，主要設(shè)備l 具體操作過程，工藝參數(shù)l 收率計算公式，收率范圍l 何時需要取樣

12、，取樣頻率，中間控制要求l 中間體包裝，貼簽，儲存l 其他注意事項l 注明關(guān)鍵工藝參數(shù)l中間體原料藥返工工藝l不合格項目l返工方法l返工步驟l生產(chǎn)工藝和工藝控制描述l 為每一個品種，每一種規(guī)格的產(chǎn)品，準(zhǔn)備工藝規(guī)程文件l 關(guān)鍵工藝參數(shù)定義規(guī)程l 難測量l 難控制l 對質(zhì)量影響非常大l 返工管理程序l物料控制l 原料名稱l 原料級別l 原料供應(yīng)商l 原料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)l 原料檢測方法l 關(guān)鍵原料清單l 關(guān)鍵原料供應(yīng)商報告單l 原料復(fù)測期清單l物料控制l如何準(zhǔn)備？l 原料清單，名稱，級別（工藝規(guī)程）l 原料供應(yīng)商審計（SOP，報告）l 審計合格供應(yīng)商清單（審計報告）l 關(guān)鍵原料定義（SOP）l 原料檢測方

13、法l 原料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（至少一個鑒別試驗）l 原料復(fù)測期管理SOPl 原料復(fù)測期l關(guān)鍵工序，中間體控制l 中間體規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)l 中間體檢測方法l 中間控制規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)l 中間控制檢測方法l工藝驗證l不必附在DMF中，在FDA現(xiàn)場審計時要準(zhǔn)備好。l工藝開發(fā)報告l 要求：包括從小試，中試到大生產(chǎn)的所有試驗記錄，工藝沿革歷史，關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定，質(zhì)量規(guī)格和方法的確立等內(nèi)容。l結(jié)構(gòu)確認(rèn)的信息l內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)品，雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品結(jié)構(gòu)確認(rèn)報告，包括：l 目的，介紹l 產(chǎn)品代號，工藝規(guī)程號l 基本結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)l 樣品，標(biāo)準(zhǔn)品號，來源l 結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)l IR，UV，MS，NMR，DSC等l 儀器，檢測條件，結(jié)果l 結(jié)論l 附件l雜

14、質(zhì)l雜質(zhì)研究工作l 開發(fā)雜質(zhì)研究檢測方法HPLCl 合適的波長，分離度，檢測限等l 與發(fā)明商的制劑對比l 與USP或其他官方承認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)品對比l 降解研究l 雜質(zhì)追蹤l 雜質(zhì)的分離，鑒別，合成l雜質(zhì)研究總結(jié)報告l 產(chǎn)品，工藝，檢測方法號l 目的，介紹l 參考文獻(xiàn)l 檢測方法l 工藝雜質(zhì)l 降解研究結(jié)果l 穩(wěn)定性試驗雜質(zhì)檢測結(jié)果l匯總的結(jié)果以表格的形式表示可以更好的被接受。l成品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)l l 項目（放行以及內(nèi)控）l 標(biāo)準(zhǔn)l 方法SOP（檢測方法規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)號）l 產(chǎn)品代碼，級別l 分子式，分子量，化學(xué)名等基本性質(zhì)l 儀器，色譜條件，系統(tǒng)適用性，進(jìn)樣順序、數(shù)量，計算，圖譜l 溶液配制l 儲存期，儲存條

15、件等 l方法驗證l 檢測分析方法驗證SOPl 分析方法驗證方案l 分析方法驗證報告l更多信息：l /l Q2A Text on validation of analytical proceduresl Q2B Validation of analytical procedures: Methodologyl /cder/guidance/index.html分析方法驗證報告l 代碼，工藝，檢測方法l 介紹l 內(nèi)容：方法，計算，合格標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果l 選擇性l 方法精密度l 中間精密度l 準(zhǔn)確度l 線性l 定量限l 檢測限l

16、方法耐用性l 結(jié)論l 附件（圖譜，方法，原始記錄）l分析方法驗證包括：l含量l有關(guān)物質(zhì)l溶劑殘留等l批分析l分析至少三個批號的成品檢測結(jié)果l匯總的結(jié)果以表格的形式表示可以更好的被接受。l成品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定說明 闡述設(shè)定成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法的法規(guī)依據(jù)或可以被官方接受的其他依據(jù)。 雜質(zhì)及溶劑殘留等項目的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定應(yīng)有驗證報告及數(shù)據(jù)的支持。l內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)品的確認(rèn)報告l 代碼，工藝，檢測方法l 目的，介紹l 參考文獻(xiàn)l 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)品的來源，批號，制備過程l 結(jié)構(gòu)確認(rèn)l 含量確認(rèn)方法，結(jié)果l 結(jié)論（含量，復(fù)標(biāo)期，使用及儲存要求）l 附件（批記錄，報告單，圖譜，標(biāo)簽） l包裝封口系統(tǒng)l 包裝形式l 包裝材料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)l 包裝材料檢測方法l 內(nèi)包才食用級證明l 標(biāo)簽l穩(wěn)定性l穩(wěn)定性研究方案l有效期，復(fù)測期l降解研究l穩(wěn)定性承諾信l穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)l穩(wěn)定性承諾l繼續(xù)穩(wěn)定性實驗l定期報告穩(wěn)定性數(shù)據(jù)l如果產(chǎn)品的包裝材料/封口系統(tǒng)不止一種，每一種包裝材料的