β受體阻滯劑在高血壓治療中地位解疑

1、受體阻滯劑在高血壓治療中地位解疑阻滯劑履歷表阻滯劑履歷表 1894年年-發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素 1948年年-Ahlquist發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)和和受體受體 1958年年-發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)受體阻滯劑受體阻滯劑 1962年年 - pronethalol（丙萘洛爾）臨床治療心絞（丙萘洛爾）臨床治療心絞痛，后因致癌性被淘汰痛，后因致癌性被淘汰 1964年年-propranolol（心得安）上市，治療心絞痛和（心得安）上市，治療心絞痛和高血壓，發(fā)明者英國(guó)科學(xué)家布萊克高血壓，發(fā)明者英國(guó)科學(xué)家布萊克(James Black) 1988年年12月月10日榮獲第八十八屆諾貝爾獎(jiǎng)日榮獲第八十八屆諾貝爾獎(jiǎng) 1

2、970s以來(lái)廣泛用于治療高血壓以來(lái)廣泛用于治療高血壓 -阻滯劑是治療高血壓一線藥物阻滯劑是治療高血壓一線藥物1970s以來(lái)廣泛用于治療高血壓以來(lái)廣泛用于治療高血壓1984年年JNC推薦（推薦（Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057）多年來(lái)來(lái)各權(quán)威機(jī)構(gòu)屢屢推薦多年來(lái)來(lái)各權(quán)威機(jī)構(gòu)屢屢推薦1993年美國(guó)年美國(guó)JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183）1997年美國(guó)年美國(guó)JNC-VI（Arch Intern Med 1997, 157:2413-2446）1999年年WHO/ISH（J Hypertens 1999, 17:151-

3、183）英國(guó)，加拿大，新西蘭，澳大利亞高血壓指南英國(guó)，加拿大，新西蘭，澳大利亞高血壓指南2003 JNC，ECS指南指南對(duì)對(duì)阻滯劑用于降壓治療的質(zhì)疑阻滯劑用于降壓治療的質(zhì)疑 -阻滯劑在降壓方面的弱勢(shì)阻滯劑在降壓方面的弱勢(shì)某些某些 -阻滯劑（非選擇性、水溶性）長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)阻滯劑（非選擇性、水溶性）長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)血糖、血脂產(chǎn)生不利影響；血糖、血脂產(chǎn)生不利影響；某些某些 -阻滯劑（非選擇性、水溶性）長(zhǎng)期應(yīng)用造阻滯劑（非選擇性、水溶性）長(zhǎng)期應(yīng)用造成肢端循環(huán)減弱；成肢端循環(huán)減弱； -阻滯劑阻滯劑(阿替洛爾阿替洛爾)對(duì)中心動(dòng)脈壓降低作用較弱；對(duì)中心動(dòng)脈壓降低作用較弱； -阻滯劑在降低心血管事件以外（腦卒中）的證

4、阻滯劑在降低心血管事件以外（腦卒中）的證據(jù)不足。據(jù)不足。0246810121416發(fā)生首次事件的患者比例發(fā)生首次事件的患者比例 (%)心血管死亡、中風(fēng)、心肌梗塞的聯(lián)合終點(diǎn)氯沙坦氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾LIFE: 主要聯(lián)合終點(diǎn)主要聯(lián)合終點(diǎn)研究月份0612182430364248546066氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛爾 (n) 45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危險(xiǎn)性下降校正后危險(xiǎn)性下降 未校正危險(xiǎn)性下降未校正危險(xiǎn)性下降 Dahlf B et al

5、 Lancet 2002;359:995-1003.危險(xiǎn)病人數(shù)依治療意愿依治療意愿LIFE: 新診斷糖尿病新診斷糖尿病氯沙坦氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾阿替洛爾阿替洛爾 (N=3979)氯沙坦氯沙坦 (N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危險(xiǎn)性下降校正后危險(xiǎn)性下降 未校正危險(xiǎn)性下降未校正危險(xiǎn)性下降 B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.到達(dá)終點(diǎn)比率到達(dá)終點(diǎn)比率

6、LancetLancet報(bào)告了報(bào)告了Lindholm薈萃分析薈萃分析，心血管疾病的，心血管疾病的一級(jí)預(yù)防中，高血壓患者在采用一級(jí)預(yù)防中，高血壓患者在采用 受體阻滯劑受體阻滯劑長(zhǎng)期長(zhǎng)期治療期間，與其他降壓藥的比較中沒(méi)有獲得更大治療期間，與其他降壓藥的比較中沒(méi)有獲得更大利益，反而增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)利益，反而增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)16%16%；20062006年英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（年英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（BHSBHS）公布的）公布的NICENICE指南提指南提出，出， 受體阻滯劑不能長(zhǎng)期作為高血壓的一線初受體阻滯劑不能長(zhǎng)期作為高血壓的一線初始治療藥物；始治療藥物；英國(guó)成人高血壓管理指南（英國(guó)成人高血壓管理指南（200

7、62006）新確診）新確診高血壓患者選擇藥物流程圖高血壓患者選擇藥物流程圖年齡 阻滯劑阻滯劑/ /利尿劑利尿劑/ ACEI/ARB 腎臟保護(hù)腎臟保護(hù)ARB/ ACEI 阻滯劑阻滯劑/ /利尿劑利尿劑，CCB 心臟保護(hù)心臟保護(hù) ACEI利尿劑利尿劑/ / 阻滯劑阻滯劑 CCB - -受體受體阻滯劑治療高血壓的合理性阻滯劑治療高血壓的合理性l有符合發(fā)病機(jī)制的合理性l臨床試驗(yàn)和臨床使用證實(shí)其有效性和安全性l可單獨(dú)使用或與其他作用機(jī)制的抗高血壓藥物聯(lián)合使用l尤其適用于伴勞力性心絞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者l安全、有效、經(jīng)濟(jì) 冠心病冠心病 心絞痛心絞痛 ACS ACS 心肌梗死心肌梗

8、死 CADCAD二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防 糖尿病糖尿病 慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性室上性和室性心律失常（快速性） -阻滯劑降壓的最佳人群阻滯劑降壓的最佳人群 （1 ） 強(qiáng)適應(yīng)癥（強(qiáng)適應(yīng)癥（Class I） 高血壓伴心率增快者高血壓伴心率增快者 社會(huì)心理應(yīng)激者社會(huì)心理應(yīng)激者 焦慮等精神壓力增加者焦慮等精神壓力增加者 圍術(shù)期高血壓圍術(shù)期高血壓 青少年和妊娠婦女青少年和妊娠婦女 主動(dòng)脈夾層主動(dòng)脈夾層 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 二尖瓣脫垂二尖瓣脫垂 高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)（甲亢、高原）高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)（甲亢、高原） 原發(fā)性震顫原發(fā)性震顫 偏頭痛：緩解率高達(dá)偏頭痛：緩解

9、率高達(dá)60-80%60-80% -阻滯劑降壓的最佳人群阻滯劑降壓的最佳人群 （2）各種各種阻滯劑療效都一樣嗎？阻滯劑療效都一樣嗎？心臟和血管腎上腺素能受體分布及藥理作用心臟和血管腎上腺素能受體分布及藥理作用器器 官官優(yōu)勢(shì)受體優(yōu)勢(shì)受體生理作用生理作用心心 肌肌 1 2正性正性變力、變時(shí)、變傳導(dǎo)變力、變時(shí)、變傳導(dǎo)血管平滑肌血管平滑肌 1、 2血管收縮血管收縮 2血管舒張血管舒張冠狀血管冠狀血管 2血管舒張血管舒張 阻滯劑的發(fā)展阻滯劑的發(fā)展非選擇性如普萘洛爾選擇性如比索洛爾、美托洛爾、阿替洛爾非選擇性而又具有其它作用如卡維地洛、布新洛爾第一代第二代第三代Lindholm薈萃分析中的臨床試驗(yàn)薈萃分析中

10、的臨床試驗(yàn) Dutch-TIA Coope(HEP) MRC-old STOP-H TEST IPPPSH MRC-1Vs安慰劑或不治安慰劑或不治療比較療比較 ASCOT-BPLA MRC-old Berglund NORDIL CONVINCE STOP-2 ELSA UKPDS HAPPHY Yurenev INVEST ? MRC-1 LIFEvs. 其他降壓治療其他降壓治療Berglund n=106Yurenev n=304MRC-1 n=8700非阿替洛爾試非阿替洛爾試驗(yàn)驗(yàn)未包括未包括MAPHY MAPHY 試驗(yàn)試驗(yàn)( (美托洛爾美托洛爾)N=3600)N=360093%的患者使用

11、的患者使用阿替洛爾阿替洛爾Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?AtenololLindholm, Lancet 2005Stroke-blocker n/NOther drug n/NRR 95%CIMyocardial infarction-blocker n/NOther drug n/NAll Cause Mortality-blocker n/NOther drug n/NASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=11.58(p

12、=0.04)ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=5.80(p=0.33)ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=3.01(p=0.70)422/961814/1157201/11309309/458856/110217/3581019/28132327/96399/1177176/11267232/460545/108121/400810/28169444/961817/115

13、7441/11309188/458880/110246/3581216/28132390/963918/1177452/11267198/460548/108161/4001167/28169820/961817/1157893/11309431/4588167/110259/3582387/28132738/963913/1177873/11267383/4605134/108175/4002216/281690.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug RR 95%CI0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker F

14、avours Other drug 0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug 1.29(1.12-1.49)1.58(0.69-3.64)1.14(0.93-1.39)1.34(1.13-1.58)1.22(0.83-1.79)0.90(0.48-1.69)1.26(1.15-1.38)RR 95%CIRR 95%CIRR 95%CIRR 95%CI1.14(1.00-1.30)0.96(0.50-1.85)0.97(0.85-1.11)0.95(0.78-1.16)1.63(1.15-2.32)0.84(0.59-1.20)1.05

15、(0.91-1.21)1.11(1.01-1.22)1.33(0.65-2.73)1.02(0.93-1.11)1.13(0.99-1.29)1.22(0.99-1.51)0.88(0.64-1.20)1.08(1.02-1.14)Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?non-atenololLindholm, Lancet 2005Stroke-blocker n/NOther drug n/NYurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=6.09(p=0.01)YurenevMRCTota

16、l eventsTest for heterogeneity:x2=0.39(p=0.53)BerglundYurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=3.32(p=0.20)-blocker n/NOther drug n/N-blocker n/NOther drug n/NMortality of all causesMortality infarction5/531/150120/4403126/46064/537/154128/4297139/45047/150103/4403110/45536/154119/4297125/445

17、16/15042/440348/455311/15418/429729/4451RR 95%CIRR 95%CIRR 95%CIRR 95%CIRR 95%CIRR 95%CI0.56(0.21-1.48)2.28(1.31-3.95)1.20(0.30-4.71)1.20(0.41-3.48)0.84(0.65-1.10)0.86(0.67-1.11)1.25(0.36-4.40)0.15(0.02-1.18)0.91(0.72-1.17)0.89(0.70-1.12)0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug 0.5 0.7 1 1

18、.5 2Favours -blocker Favours Other drug 0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.2007AHA2007AHA高血壓冠心病降壓治療的建議高血壓冠心病降壓治療的建議 -不同不同阻滯劑阻滯劑差別很大差別很大一個(gè)好的一個(gè)好的 - -受體阻滯劑受體阻滯劑 1 1- -選擇性選擇性 + + 脂溶性脂溶性 內(nèi)在擬交感活性內(nèi)在擬交感活性 1 1- -選擇性選擇性 - -受體阻滯劑的優(yōu)勢(shì)受體阻滯劑的優(yōu)

19、勢(shì) 治療效益治療效益更確切更確切降壓降壓/ /抗心絞痛抗心絞痛/ /心肌梗死心肌梗死/ /心力衰竭主要靠心力衰竭主要靠阻滯阻滯 1-受體受體 不良反應(yīng)更少見(jiàn)不良反應(yīng)更少見(jiàn)不影響糖代謝：安全用于合并糖尿病的患者不影響糖代謝：安全用于合并糖尿病的患者不影響脂代謝不影響脂代謝不增加氣道阻力：合并慢支、肺氣腫的患者安全性更高不增加氣道阻力：合并慢支、肺氣腫的患者安全性更高對(duì)外周血管阻力影響小對(duì)外周血管阻力影響小 阻滯劑的阻滯劑的 1 1受體選擇性受體選擇性選擇比率（%）比索洛爾比索洛爾 倍他洛爾倍他洛爾美托洛爾美托洛爾 阿替洛爾阿替洛爾 卡維地洛卡維地洛Smith C and Tejtler M.Ca

20、rdiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126選擇性越高，選擇性越高，降壓幅度越大降壓幅度越大801001201401601800周2周4周比索洛爾(n=44)美托洛爾(n=43)SBPDBP*血壓(mmHg)選擇比率(%)比索洛爾比索洛爾美托洛爾Haasis R et al.Eur Heart J 1987;8(suppl M):103-113Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126一個(gè)好的一個(gè)好的 - -受體阻滯劑受體阻滯劑 1 1- -選擇性選擇性 + + 脂溶性脂溶性 內(nèi)在擬交感活性內(nèi)

21、在擬交感活性水脂雙溶的水脂雙溶的受體阻滯劑受體阻滯劑藥動(dòng)學(xué)特性最好藥動(dòng)學(xué)特性最好胃腸吸收胃腸吸收肝臟肝臟“首過(guò)效首過(guò)效應(yīng)應(yīng)”生物生物利用度利用度血漿血漿半衰期半衰期通過(guò)通過(guò)血腦屏障血腦屏障親脂性親脂性快，吸收率高快，吸收率高高高低低短短易易親水性親水性吸收率低吸收率低低低低低長(zhǎng)長(zhǎng)難難水脂雙溶水脂雙溶吸收率高吸收率高低低高高長(zhǎng)長(zhǎng)易易一個(gè)好的一個(gè)好的 - -受體阻滯劑受體阻滯劑 1 1- -選擇性選擇性 + + 脂溶性脂溶性 內(nèi)在擬交感活性內(nèi)在擬交感活性 無(wú)內(nèi)在無(wú)內(nèi)在ISAISA、高選擇性的、高選擇性的1 1阻滯劑阻滯劑治療治療MIMI療效更佳療效更佳無(wú)無(wú)ISA選擇性選擇性無(wú)無(wú)ISA的的阻滯劑阻滯

22、劑-30-20-10有有ISA的的阻滯劑阻滯劑0死亡率降低（%）無(wú)無(wú)ISA非選擇性非選擇性有有ISA選擇性選擇性有有ISA非選擇性非選擇性慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì) 中華心血管病雜志編輯委員會(huì)中華心血管病雜志編輯委員會(huì)具有內(nèi)在擬交感活性具有內(nèi)在擬交感活性 -阻滯劑心臟保護(hù)作用較差阻滯劑心臟保護(hù)作用較差更傾向于使用選擇性更傾向于使用選擇性 1-受體阻滯劑，如比索受體阻滯劑，如比索洛爾洛爾或美托洛爾或美托洛爾中國(guó)心絞痛指南中國(guó)心絞痛指南 - -阻滯劑的藥理學(xué)特性阻滯劑的藥理學(xué)特性 1 1 選擇選擇脂溶性脂溶性內(nèi)在擬交感內(nèi)

23、在擬交感醋丁洛爾醋丁洛爾+阿替洛爾阿替洛爾+倍他洛爾倍他洛爾+比索洛爾比索洛爾+布新洛爾布新洛爾+卡維地洛卡維地洛+美托洛爾美托洛爾+納多洛爾納多洛爾普萘洛爾普萘洛爾+噻嗎洛爾噻嗎洛爾+ 阻滯劑治療阻滯劑治療老年老年單純單純收縮期高血壓的爭(zhēng)議收縮期高血壓的爭(zhēng)議阻滯劑不能阻滯劑不能減少減少老年高血壓患者的心血管事件？老年高血壓患者的心血管事件？ 研究研究平均年齡平均年齡（年）（年）基線血壓基線血壓（mmHg）脈壓脈壓（mmHg）結(jié)論結(jié)論MRC Elderly70185/9194利尿劑在減少心血管事件方面優(yōu)利尿劑在減少心血管事件方面優(yōu)于阿替洛爾于阿替洛爾HEP69196/9997阿替洛爾明顯減少卒

24、中，但在心阿替洛爾明顯減少卒中，但在心血管事件方面無(wú)作用血管事件方面無(wú)作用LIFE67174/9876氯沙坦在減少心血管事件與卒中氯沙坦在減少心血管事件與卒中方面優(yōu)于阿替洛爾方面優(yōu)于阿替洛爾ASCOT63164/9470安氯地平安氯地平培哚普利在減少心血培哚普利在減少心血管事件方面優(yōu)于阿替洛爾管事件方面優(yōu)于阿替洛爾利尿利尿劑劑以上研究都使用阿替洛爾作為一線治療藥物Medical research council working party. Br Med J 1992;304:40512.Coope J, Warrender TS. Br Med J 1986;293:114551.Kjeld

25、sen SE, Dahlof B, Devereux RB, et al. JAMA;2002;288:14918.Dahlof B, Sever P, Poulter N, et al. Lancet 2005;366:895906.老年收縮期高血壓：老年收縮期高血壓： 大動(dòng)脈僵硬度與脈壓波形改大動(dòng)脈僵硬度與脈壓波形改變變大動(dòng)脈的增齡性改變主要表現(xiàn)為管壁僵硬度增大動(dòng)脈的增齡性改變主要表現(xiàn)為管壁僵硬度增加，順應(yīng)性減低；加，順應(yīng)性減低；脈波傳導(dǎo)速度加快，反射波射入點(diǎn)提前。脈波傳導(dǎo)速度加快，反射波射入點(diǎn)提前。Figure 1中心動(dòng)脈壓與脈搏反射波的形成中心動(dòng)脈壓與脈搏反射波的形成Figure 1D

26、 D LVLAPStrokeStrokeLVHLVHCoronary Coronary Events (MI.)Events (MI.)左室負(fù)荷增加左室負(fù)荷增加舒張期冠脈灌注壓降低舒張期冠脈灌注壓降低中心動(dòng)脈壓與靶器官損害中心動(dòng)脈壓與靶器官損害The CAFE investigators. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Ev

27、aluation (CAF) study. Circulation. 2006,113:1213-1225. . Decrease in the central Aortic BP was linked to significant reduction in CV eventsAmlodipine + AcertilAtenolol + thiazide阿替洛爾為什么阿替洛爾為什么不能改善不能改善老年高血壓患者的心血管事件？老年高血壓患者的心血管事件？ 阿替洛爾部分阻滯阿替洛爾部分阻滯2受體，受體，不能改善血管順應(yīng)性；不能改善血管順應(yīng)性； 降低中心動(dòng)脈壓的效果較差；降低中心動(dòng)脈壓的效果較差；

28、不能有效逆轉(zhuǎn)左心室肥厚；不能有效逆轉(zhuǎn)左心室肥厚； 谷峰比值為谷峰比值為30%，一日一次不能有效控制，一日一次不能有效控制24小時(shí)血壓小時(shí)血壓De Cesaris R, Ranieri G, Filitti V, Andriani A. Am J Hypertens 1992;5:6248.Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, ORourke MF. J Hypertens 2005;23:5516.Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E, et al. Circulation 2004;110:145662.Neutel JM, Smith

29、 DHG, Ram CV, et al. Am J Med 1993;94:1817.高選擇性高選擇性1 1受體阻滯劑受體阻滯劑有效有效改善順應(yīng)性改善順應(yīng)性比索洛爾顯著提高比索洛爾顯著提高血管順應(yīng)性血管順應(yīng)性Risk G. Asmar, MD,et.al. Am J Cardiol 1991;68:61-64安慰劑比索洛爾*P0.001 vs 安慰劑00100100200200外周動(dòng)脈順應(yīng)性變化（cm4, dyna-1,10-9）脈搏波傳導(dǎo)速率（m/s） 9.7* 長(zhǎng)效長(zhǎng)效受體阻滯劑與靶器官保護(hù)受體阻滯劑與靶器官保護(hù)清晨：發(fā)生的心血管事件清晨：發(fā)生的心血管事件“高峰高峰 ”心心肌肌缺缺血血心心

30、肌肌梗梗死死突突發(fā)心源性死亡發(fā)心源性死亡腦腦血血管管意外意外栓塞栓塞 出血出血Mulcahy D Blood Press Monit 1998;3:29-34血小板聚集血小板聚集纖維蛋白溶解纖維蛋白溶解血粘度血粘度心率心率血壓血壓收縮收縮兒茶酚胺兒茶酚胺血管緊張素II一過(guò)性缺血一過(guò)性缺血室性心律失常室性心律失常心源性猝死心源性猝死ACS(UAACS(UA、STEMISTEMI、NSTEMI)NSTEMI) 心律失常閾值心律失常閾值血管收縮血管收縮需氧量需氧量斑塊破裂斑塊破裂?腎素腎素- -血管緊張素血管緊張素系統(tǒng)激活系統(tǒng)激活 如何能減少晨峰心血管事件的危險(xiǎn)？如何能減少晨峰心血管事件的危險(xiǎn)？控制

31、血壓、交感神經(jīng)、控制血壓、交感神經(jīng)、RASRAS晨峰現(xiàn)象：晨峰現(xiàn)象：降低心血管危險(xiǎn)降低心血管危險(xiǎn) 血壓晨峰現(xiàn)象與心血管并血壓晨峰現(xiàn)象與心血管并發(fā)癥的高發(fā)時(shí)間一致（包發(fā)癥的高發(fā)時(shí)間一致（包括猝死、急性心肌梗死、括猝死、急性心肌梗死、缺血及出血性腦卒中等）；缺血及出血性腦卒中等）； 交感神經(jīng)晨峰現(xiàn)象易引起交感神經(jīng)晨峰現(xiàn)象易引起心血管事件發(fā)生；心血管事件發(fā)生； 清晨是清晨是RAASRAAS系統(tǒng)最活躍的系統(tǒng)最活躍的時(shí)刻；時(shí)刻； 控制晨峰是預(yù)防心血管事控制晨峰是預(yù)防心血管事件的治療目標(biāo)之一！件的治療目標(biāo)之一！6:000:0012:0018:00Muller et al. N Engl J Med 198

32、5;313:13151322Marler et al. Stroke 1989;20:473476Time of day受體阻滯劑在高血壓治療中地位解疑66 各種各種受體阻滯劑作用時(shí)間受體阻滯劑作用時(shí)間 血漿半衰期血漿半衰期 有效作用時(shí)間有效作用時(shí)間 服藥次數(shù)服藥次數(shù)比索洛爾比索洛爾 10-12小時(shí)小時(shí) 22-24小時(shí)小時(shí) 1次次/日日阿替洛爾阿替洛爾 6-9小時(shí)小時(shí) 10-14小時(shí)小時(shí) 2次次/日日美托洛爾美托洛爾 3-4小時(shí)小時(shí) 7-8小時(shí)小時(shí) 2-3次次/日日卡維地洛卡維地洛 7小時(shí)小時(shí) 14小時(shí)小時(shí) 2次次/日日比索洛爾一日一次給藥比索洛爾一日一次給藥能有效避免能有效避免高血壓高血壓晨

33、峰危險(xiǎn)晨峰危險(xiǎn)平均收縮壓變化平均收縮壓變化(mmHg)-5-10-15-200服藥服藥一天中的時(shí)間一天中的時(shí)間比索洛爾比索洛爾(n=107)阿替洛爾阿替洛爾(n=96)夜間比索洛爾比索洛爾阿替洛爾阿替洛爾谷峰比值（谷峰比值（%）Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med 1993;94:1817. 緩釋劑、控釋劑易受胃腸環(huán)境影響緩釋劑、控釋劑

34、易受胃腸環(huán)境影響年齡年齡pH值值胃腸動(dòng)力學(xué)胃腸動(dòng)力學(xué)食物影響吸收食物影響吸收血藥濃度血藥濃度理想藥物理想藥物緩，控釋劑型緩，控釋劑型 高血壓是異質(zhì)性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，存在高血壓是異質(zhì)性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，存在個(gè)體差異，且不同發(fā)病機(jī)制之間密切聯(lián)系，五個(gè)體差異，且不同發(fā)病機(jī)制之間密切聯(lián)系，五類主要的降壓藥物作用機(jī)制卻各不相同。類主要的降壓藥物作用機(jī)制卻各不相同。關(guān)于高血壓聯(lián)合治療關(guān)于高血壓聯(lián)合治療Osamu Iimura. Current Hypertension Reports, 2000;2:421-422 受體阻滯劑在高血壓治療中地位解疑70峰效應(yīng)時(shí)間峰效應(yīng)時(shí)間不同機(jī)制不同機(jī)制 副作用副作

35、用靶器官保護(hù)靶器官保護(hù)聯(lián)合治療聯(lián)合治療為什么需要聯(lián)合治療為什么需要聯(lián)合治療ALLHATANBPCOOPEEWPHELIFEHOT 90INSIGHTINVESTMAPHYMRC IMRC IINORDILSHEPSTOP-1STOP-2SYST-EURVAAverage62%100%41%55%66%45%52%51%34%48%82%54%60%90%35%93%33%41%眾多臨床實(shí)踐證實(shí)：眾多臨床實(shí)踐證實(shí)：大多數(shù)高血壓患者需聯(lián)合治療才能達(dá)標(biāo)大多數(shù)高血壓患者需聯(lián)合治療才能達(dá)標(biāo)0102030405060708090100%Updated from: Coca A. J Cardiovasc

36、Pharmacol 1999;34:2935聯(lián)合治療患者比例（%） CV risk=(BPPower+CVProtection)Compliance依從性依從性權(quán)威指南推薦：低劑量固定復(fù)方制劑權(quán)威指南推薦：低劑量固定復(fù)方制劑可以作為高血壓治療的初始用藥可以作為高血壓治療的初始用藥 可采用單藥或小劑量聯(lián)合進(jìn)行初始治療，必要時(shí)增加劑量 兩種藥物的固定復(fù)方可以簡(jiǎn)化治療方案，提高依從性2007年ESC/ESH高血壓防治指南2005年中國(guó)高血壓防治指南：Not at Goal Blood Pressure (140/90 mmHg) (160 or DBP 100 mmHg) 2-drug combin

37、ation for most (usually thiazide-type diuretic and ACEI, or ARB, or BB, or CCB)Stage 1 Hypertension(SBP 140159 or DBP 9099 mmHg) Thiazide-type diuretics for most. May consider ACEI, ARB, BB, CCB, or combination.Without Compelling IndicationsNot at Goal Blood PressureOptimize dosages or add additiona

38、l drugs until goal blood pressure is achieved.Consider consultation with hypertension specialist.JNC VII:JNC VII: 以利尿劑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合以利尿劑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合是高血壓治療的初始用藥方案是高血壓治療的初始用藥方案注：固定劑量聯(lián)合治療注：固定劑量聯(lián)合治療的初始劑量多為低劑量的初始劑量多為低劑量阻滯劑阻滯劑+ +利尿劑利尿劑指南推薦的高血壓初始治療聯(lián)合方案指南推薦的高血壓初始治療聯(lián)合方案中國(guó)高血壓防治指南，2005年修訂版The Seventh Report of the Joint

39、 National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure中國(guó)高血壓防治指南年年ESH-ESCESH-ESC歐洲高血壓指南歐洲高血壓指南阻滯劑與利尿劑依然是合理聯(lián)合阻滯劑與利尿劑依然是合理聯(lián)合 阻滯劑與利尿劑的聯(lián)阻滯劑與利尿劑的聯(lián)合療效在長(zhǎng)期成功的應(yīng)合療效在長(zhǎng)期成功的應(yīng)用中得到了證實(shí)用中得到了證實(shí) 只是伴代謝綜合征與糖只是伴代謝綜合征與糖尿病高危人群不適用尿病高危人群不適用阻滯劑與利尿劑的聯(lián)合阻滯劑與利尿劑的聯(lián)合Journal of Hypertension 2007, 25:11051187 諾釋諾釋TMTM：科學(xué)的組方：科學(xué)的組方高選擇性1受體阻滯劑比索洛爾2.5 mg (常用劑量的1/2或1/4)氫氯噻嗪6.25mg (常用劑量的1/2或1/4)+利尿劑治療高血壓的劑量特證利尿劑治療高血壓的劑量特證雙氫克